Инъецируемая ветеринарная композиция, свободная от токсичных побочных эффектов

 

Использование: ветеринария. Сущность изобретения: инъекцируемая ветеринарная композиция содержит, мас.%: 2,4-диамино-5-/3, 4·, 5·-триметоксибензил/-пиримидин 1,4 - 4,64; 3-/4-аминофенил -сульфонамидо/-5 -иетилизоксазол 7 - 23,2; этанол 7,0 - 23,2; полиэтиленгликол 43,63 - 48,22; а 3,5 - 26,3; поливинилпиролидон 3,5 - 8,8; добавки 0,48 - 1,54, гексаметилентетрамин 0,66 - 0,96; мочевина 2,61 - 8,76. В качестве добавок композиция содержит антиоксиданты, пиросульфит калия и глутатион восстановленный, а также моно-, ди- или трикарбоновые кислоты, имеющие 3 - 6 углеродных атомов, замещенных гидроксилом или аминогруппой. 1 з. п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к инъецируемой ветеринарной композиции, свободной от токсичных побочных эффектов, в которой активное вещество состоит из 2,4-диамино-5-/3',4', 5'-триметоксибензил/-пиримидина и 3-/4-аминофенилсульфонамидо/- 5-метилизоксазола.

Инъецируемую ветеринарную композицию по изобретению можно использовать в ветеринарной терапии для лечения различных инфекций бактериального происхождения.

Известно, что действие сульфонамидов усиливается под влиянием 2,4-диамино-5-/3', 4' 5'триметоксибензил/-пиримидана/триметоприма/ (Патент Вели- кобритании N 1176395). В качестве сульфонамида очень часто используют 3-/4-аминофенилсульфонамидо/-5-метилизоксазол/ сульфаметоксазол/, и фармацевтические композиции, содержание триметоприм и сульфаметоксазол, которые можно вводить орально, являются довольно распространенными.

В ветеринарии, особенно при лечении крупных животных, таких, как крупный рогатый скот, свиньи и овцы, требуются инъецируемые композиции, которые должны быть свободны от токсичных побочных эффектов, т.е. они не должны вызывать необратимых изменений в месте инъекции или в ее окрестности.

При получении стабильных растворов, содержащих триметоприм и сульфаметоксазол, в качестве активного вещества, серьезной проблемой является то, что слабую кислоту (т.е. сульфаметоксазол) нужно смешивать со слабым основанием (т. е. с триметопримом), обычно в отношении, которое отличается от стехиометрического. Согласно патенту Великобритании N 1176395 там пытались решить проблему путем добавления водного раствора соли сульфаметоксазола в раствору триметоприма в органической кислоте, например, в этаноле, поли/этиленгликоле или в диметилацетамиде. Однако величина рН полученного раствора составляла 8-11, из-за чего ткань повреждалась после введения этого известного инъецируемого раствора.

Когда величину рН раствора регулируют до более низкого значения вблизи нейтрального, нерастворимое комплексное соединение, состоящее из сульфаметоксазола и триметоприма, и может выделиться из раствора. С другой стороны, в случае стерилизации раствора с основным значением рН сульфонамид часто окисляется под действием тепла. Чтобы избежать указанных недостатков, согласно патенту Великобритании N 1469521 готовили раствор, имеющий величину рН от 4 до 6, предпочтительно от 4,5 до 5,5. Для этой цели активные вещества растворяют в смеси различных органических растворителей в присутствии органической кислоты. Однако полученная инъецируемая композиция также является токсичной для ткани.

Согласно опубликованной Европейской патентной заявке N 37501 водорастворимую соль сульфаметоксазола и триметоприм растворяют в воде вместе с альдегидом, таким как формальдегид. Комплекс образуется в растворе, имеющим величину рН до 8,6 до 9,6. Эта величина также слишком высока, поскольку физиологически допустимая величина рН эквивалента примерно 7,4, поэтому ткань животного также раздражается под действием этого известного инъецируемого раствора.

Согласно опубликованной патентной заявке Германии N 2538678 лиофилизованный триметоприм растворяют непосредственно перед применением в растворе сульфаметоксазола в органической кислоте, содержащей также поли/винилпирролидон/. Хотя получается раствор, имеющий величину рН от 7,2 до 7,6, он стабилен только в течение короткого времени, поэтому раствор нельзя хранить в течение более длительного времени, чем, как правило, 12 ч.

Согласно патентному описанию Великобритании N 2066068 активные вещества растворяют в N, N-диметилацетамиде, и к полученному раствору добавляют поли/этиленгликоль/ и этилолеат. Несмотря на то, что полученный инъекцируемый раствор имеет величину рН от 7,5 до 8 и обладает продленным действием благодаря наличию этилолеата, он обладает недостатком из-за того, что содержит N, N-диметилацетамид, который токсичен для ткани. Поэтому в районе введения инъецируемого раствора развивается кровавый воспалительный фокус, который подвергается некрозу или образуется абсцесс. Поражение сопровождается неотступной болью и приводит к уменьшению прироста и привеса животного Кроме того, поражение мышц имеет серьезные последствия с точки зрения гигиеничности мяса.

Цель изобретения заключается в том, чтобы получить инъецируемую ветеринарную композицию, содержащую сульфаметоксазол и триметоприм, которая практически свободна из вышеуказанных токсичных побочных эффектов.

Было найдено, что указанная цель достигается с помощью композиции по изобретению, содержащей мас. 2,4-диамино-5-/3, 4, 5-триметоксибензил/-пиримидин 0,8-6; 3-/4-аминофенилсульфонамидо/ -5-метилизоксазол, 30; один или более органический (их) растворитель (и), который смешивается с водой, 25-65; вода 1-40; один или более растворяющий реагент 3-12; мочевина 2-10; одна или более добавка 0,2-4.

В композиции по изобретению смешиваемым с водой растворителем предпочтительно является этанол и/или поли/этиленгликоль/. Предпочтительным растворяющим реагентом является поли/винилпирролидон/ и/или гексаметилентетрамин. Обычно добавка представляет собой противоокислитель, такой, как пиросульфит калия, глутатион в восстановленной форме [гамма-L-глутамил-L-цистеинилглицин] и т.д. и/или моно-, ди- или трикарбоновую кислоту, имеющую 3-6 углеродных атомов и замещенную гидроксильной или аминогруппой, например молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота, эпсилонаминокапроновая кислота и т.д. Композиция по изобретению может также содержать более одного противоокислителя и более одной органической кислоты вышеуказанной категории.

Предпочтительная композиция по изобретению содержит, мас. 2,4-диамино-5-3', 4', 5'-триметоксибензил/-пиримидин 1,5-5,5; 3-/4-аминофенилсульфонамидо/-5-метилизоксазол 8-27; этанол 8-10; поли/этиленгликоль 48-55; вода 1-40; поли/винилпирролидон 4-10; гексаметилентетрамин 0,7-1,1; мочевина 3-10; противоокислитель 0,08-0,3; моно-, ди- или трикарбоновая кислота, имеющая 3-6 углеродных атомов и замещенная гидроксильной или аминогруппой, 0,4-1,5.

Композицию по изобретению получают путем смешивания ее компонентов. Таким образом, смешивают 0,8-6 мас. 2,4-диамино-5-/3', 4', 5'-триметоксибензил/-пиримидина, 4-30 мас. 3-/4-аминофенил- сульфонамидо/ -5-метил-изоксазола, 25-65 мас. одного или более смешиваемых с водой органических растворителей, 1-4 мас. воды, 3-12 мас. одного или более стабилизаторов, 2-10 мас. мочевины и 0,2-4 мас. одного или более добавок, и полученную смесь превращают в инъецируемую ветеринарную композицию.

Предпочтительно растворить растворительный реагент или его часть, например, поли/винилпирролидон/, а также органическую кислоту в воде. Затем к полученному водному раствору добавляют смешиваемый с водой органический растворитель или его часть. В полученной смеси растворяют триметоприм, затем противоокислитель, мочевину, сульфаметоксазол и остальную часть растворительного реагента добавляют к раствору. Когда растворение оказывается полным, раствор фильтруют, прозрачный фильтрат заливают в бутылки или в ампулы, которые герметически закрывают и стерилизуют с помощью тепла.

Порядок добавления некоторых компонент можно изменять, однако предпочтительно сначала растворить триметоприм и добавить сульфаметоксазол к водному раствору, содержащему органический растворитель (и) и триметоприм.

Предпочтительную композицию по изобретению получают путем смешивания 1,5-5,5 мас. 2,4-диамино-5- /3', 4', 5'-триметоксибензил/пиримидина, 8-27 мас. 3-/4-аминофенилсульфонамидо/-5-метилизоксазола, 8-10 мас. этанола, 48-55 мас. поли/этиленгликоля, 1-40 мас. воды, 4-10 мас. поли/винилпирролидона/, 0,7-1,1 мас. гексаметилентетрамина, 3-10 мас. мочевины, 0,08-0,3 мас. противоокислителя и 0,4-1,5 мас. моно-, ди- или трикарбоновой кислоты, имеющей 3-6 углеродных атомов и замещенной гидроксилом или аминогруппой, и превращения полученной смеси в инъецируемую ветеринарную композицию.

Композиция по изобретению имеет величину рН до 6 до 7.

Инъецируемую ветеринарную композицию по изобретению исследовали с точки зрения повреждения ткани, и неожиданно было найдено, что наблюдаются очень слабые повреждения ткани в противоположность известным инъецируемым ветеринарным композициям, вызывающим даже некроз ткани.

Так, здоровых поросят английской породы с живым весом 24-34 кг обработали внутримышечно композицией примера 1 до изобретению. Опорным веществом была композиция примера 1 патентного описания Великобритании N 2066068, содержащая идентичные количества активных компонентов. Дозы 1 мл/16 кг живого веса ввели в самую длинную мышцу грудной клетки. Животных наблюдали в течение 14 дней после обработки, а затем забили путем кровопускания. Самые длинные мышцы грудной клетки вырезали в поперечном направлении, и зоны с выраженными изменениями исследовали гистологически.

В случае инъекции композиции по изобретению через 6 ч наблюдается небольшое изменение размером примерно с чечевицу. Изменение не увеличивается в последующие дни. Через 14 дней изменение становится полностью организованной живой сухожильной рубцовой тканью.

В случае инъекции известной композиции, используемой в качестве опорной, через 6 ч наблюдается некротический участок размером с бобовое зерно. На первый день участок некроза увеличился. За 14 дней развившийся мышечный некроз не организовался.

Таким образом, указанные опыты ясно показали, что инъецируемая ветеринарная композиция по изобретению практически не повреждает ткани в месте инъекции или в ее окрестности.

Инъецируемая ветеринарная композиция по изобретению отличается сравнительно длительным временем выведения, т.е. терапевтическая активность продолжается в течение более длительного времени, однако выведение из организма происходит за короткое время. Эти характеристики композиции по изобретению были испытаны на телятах молочниках. Композицию согласно примеру 1 вводили внутримышечно при дозе 1 мл/10 кг живого веса и брали пробы крови животных через заранее определенные интервалы времени, при этом сначала определяли уровень содержания сульфаметоксазола и триметоприма, а затем рассчитывали полупериод времени выведения активных компонентов и величину остатка на 6-й день после введения. Полученные данные приведены в таблице.

Из таблицы можно видеть, что внутримышечная инъекция ветеринарной композиции обеспечивает терапевтическое действие в течение сравнительно более длительного времени, поскольку половина введенных количеств активных компонентов сохранялась в организме в течение столь продолжительного времени, как 14 и 8 ч соответственно. В то же время, после окончания терапевтического действия активные компоненты быстро выводились, как это можно видеть по количеству остатка на 6 день, которое составляло только одну сотую часть от первоначально введенного количества.

Таким образом, инъекцируемая ветеринарная композиция свободна от каких-либо существенных острых или хронических побочных эффектов и не снижает ни прироста, ни привеса животных, и не наблюдаются нежелательные последствия с гигиенической точки зрения, когда режут обработанных животных. Композицию по изобретению можно приготовить простым образом без использования специальных носителей.

П р и м е р 1. К 20 г дистиллированной воды добавляют 5 г поли/винилпиppолидона/, 1,4 г молочной кислоты и 10 г 96%-ного этанола, и в полученной смеси растворяют 4 г триметоприма. К прозрачному раствору добавляют 49,8 г поли/этиленгликоля/, имеющего степень полимеризации 300, 0,15 г восстановленного глутатиона, 0,05 г пиросульфита калия и 3 г мочевины, и в полученной смеси растворяют 20 г сульфаметоксазола и 0,75 г гексаметилентетрамина. Полученный раствор фильтруют, заливают в бутылки или ампулы, которые закупоривают и стерилизуют при 120^оС в течение 20 мин. Ампулы, полученные таким путем, хранили при комнатной температуре в течение 2 лет. Не отмечалось никакой опалесценции, обесцвечивания или выделения вещества.

П р и м е р 2. 6 г поли/винилпирролидона/ и 0,42 г лимонной кислоты растворили в 30 г дистиллированной воды. Добавили 8 г 96%-ного этанола и 55 г поли/этиленгликоля/, имеющего степень полимеризации 200, и в полученной смеси растворили 1,6 г триметоприма. В полученном прозрачном растворе растворили 4 г мочевины, 0,08 г восстановленного глутатиона, 0,1 г пиросульфита калия, 8 г сульфаметоксазола и 0,9 г гексаметилентетрамина. Затем следовали по методике, описанной в примере 1.

П р и м е р 3. 1,4 г молочной кислоты растворили в 4 г дистиллированной воды, добавили 4 г поли/винилпирролидона/, 55 г поли/этиленгликоля/, имеющего степень полимеризации 300, и 10 г 96%-ного этанола, и в полученном растворе растворили 5,3 г триметоприма. К прозрачному раствору добавили 0,05 г пиросульфита калия, 6,5 мочевины, 0,25 г восстановленного глутатиона, 26,5 сульфаметоксазола и 1,1 г гексаметилентетрамина. Затем следователи по методике, описанной в примере 1.

П р и м е р 4. К 54 г поли/этиленгликоля/, имеющему степень полимеризации 300, добавили 1 г эпсилон-аминокапроновой кислоты, 6 мл дистиллированной воды, 8 г поли/винилпиppолидона/ и 10 г 96%-ного этанола, в полученной смеси растворили 4 г триметоприма, и к полученному раствору добавили 0,1 г восстановленного глутатиона, 10 г мочевины, 0,08 г пиросульфита калия, 20 г сульфаметоксазола и 0,9 г гексаметилентетрамина. Затем следователи по методике, приведенной в примере 1.

П р и м е р 5. 0,8 г глутаминовой кислоты и 10 г поли/винилпирролидона/ растворили в 12 г дистиллированной воды и добавили 53,1 г поли/этиленгликоля/, имеющего степень полимеризации 200, и 10 г 96%-ного этанола. В полученном растворе растворили 4 г триметоприма, затем 0,08 г пиросульфита калия, 0,15 г восстановленного глутатиона, 3 г мочевины 20 г сульфаметоксазола и добавили 1 г гексаметилентетрамина, а затем следовали по методике, приведенной в примере 1.

Формула изобретения

1. ИНЪЕЦИРУЕМАЯ ВЕТЕРИНАРНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СВОБОДНАЯ ОТ ТОКСИЧНЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ, содержащая 2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил)-пиримидин, 3-(4-аминофенилсульфонамидо)-5-метилизоксазол, этанол, полиэтиленгликоль, воду, поливинилпирролидон и добавки, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит гексаметилентетрамин и мочевину при следующем соотношении ингредиентов, мас.

2,4-Диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил)-пиримидин 1,4 4,64 3-(4-Аминофенилсульфонамидо)-5-метилизоксазол 7,0 23,2 Этанол 7,0 8,8 Полиэтиленгликоль 43,63 48,22 Вода 3,5 26,3 Поливинилпирролидон 3,5 8,8 Добавки 0,48 1,54 Гексаметилентетрамин 0,66 0,96 Мочевина 2,61 8,76
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве добавок она содержит антиоксиданты пиросульфит калия и восстановленный глутатион, а также моно-, ди- или трикарбоновые кислоты, имеющие 3 6 углеродных атомов, замещенных гидроксилом или аминогруппой, при следующем соотношении ингредиентов, мас.

Пиросульфит калия 0,04 0,09
Восстановленный глутатион 0,07 0,22
Моно-, ди- или трикарбоновые кислоты 0,37 1,23

РИСУНКИ

Рисунок 1