7-ацетокси-6-бром-3-формилхромон, обладающий антимикробным действием по отношению к стафилококкам и спорообразующей флоре, не влияющий на кишечную флору

 

Использование: в медицине в качестве антимикробного средства по отношению к стафилоккокам и спорообразующей флоре, не влияющий на кишечную флору. Сущность: 7-ацетокси-6-бром-3-формилхромон. Б. ф. C₁₂ H₇ Br O₅. Т. пл. 243^oС. Реагент 1: 2-гидрокси-4-ацетокси-ацетофенон. Реагент 2: комплекс Вильсмаера с последующей циклизацией. 2 табл.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно, к новым биологически активным веществам, на основе которых могут быть созданы препараты, обладающие антимикробной активностью.

Заявляемое соединение представляет собой новое производное хромона, а именно, 7-ацетокси-6-бром-3-формилхромон Приводимое в заявке соединение, его свойства и биологическая активность в литературе не описаны.

Ближайшими структурными аналогами к заявляемому соединению являются замещенные хромон-3-альдегиды, обладающие антиаллергической активностью [1] Аналогом по структуре и действию служит оксолиниевая кислота 1-этил-1,4-дигидро-6,7- метилендиокси-4-оксохинолин-3-карбоно- вая кислота, отвечающая формуле применяемая при инфекциях мочевых путей [2] и производное флавона формулы также проявляющее антимикробную активность [3] Целью изобретения является получение нового производного хромона, обладающего более выраженной антимикробной активностью.

Поставленная цель достигнута синтезом соединения формулы которое получают бисформилированием 2-гидрокси-4- ацетоксиацетофенона комплексом Вильсмайера с последующей циклизацией.

П р и м е р 1. 7-Ацетокси-6-бром-3-формилхромон.

В двугорлой колбе, снабженной капельной воронкой, термометром и хлоркальциевой трубкой, к 20 мл свежеперегнанного N,N- диметилформамида при охлаждении льдом по каплям прибавляют 11,4 мл (0,05 М) оксихлорида фосфора (U), после чего смесь оставляют стоять в течение 30 мин в защищенном от света месте. Затем колбу помещают на магнитную мешалку и к полученному реагенту Вильсмайера при охлаждении льдом и перемешивании по каплям добавляют раствор 1,94 г (0,01 М) 2-гидрокси-4- ацетоксиацетофенона в 20 мл ДМФА. Скорость прибавления регулируют таким образом, чтобы температура не поднималась выше 10-15^оС. Перемешивание продолжают еще 1 ч, после чего загустевшую реакционную смесь выливают в ледяную воду. Выпавший осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера, промывают водой до нейтральной реакции и тремя порциями холодного этанола (по 10 мл). Неочищенный препарат высушивают и кристаллизуют из смеси ацетона и ДМФА.

Общий выход 1,51 г (63%) Т.пл. 243^оС Найдено, С 45,9; Н 2,5; Br 25,8; О 25,8.

Вычислено, С 46,3; Н 2,26; Br 25,7; О 25,7.

ИК-спектр, вазелиновое масло: 1760 см^-1 (АсО) 1695 см^-1 (СНО)
1650 см^-1 (С=О)
1615 см^-1 (С=С)
Номер государственной регистрации 10513192.

Исследования антимикробной активности проводились на кафедре физиологии, патологии и микробиологии Пятигорского фармацевтического института по следующей методике:
В стерильную пробирку помещали навеску исследуемого соединения, равную 32 мг, и растворяли ее в 5 мл ДМСО, получая раствор, содержащий 6400 мкг/мл вещества. Из основного раствора готовили промежуточный раствор, содержащий 1600 мкг/мл. В ряд флаконов со стерильным питательным расплавленным агаром (по 20 мл в каждом флаконе) добавляли мерное количество основного или промежуточного раствора для получения концентрации вещества в питательной среде от 320 до 20 мкг/мл. После перемешивания содержимое каждого флакона выливали в стерильную чашку Петри и после подсушивания в течение 1 сут составляли ряды с убывающими концентрациями препарата в питательной среде и по секторам производили посев взвеси 12 тест-культур (перечисленных в таблице 2) в количестве одного ушка бактериальной петли.

Посевы инкубировали в термостате при 37^оС, после чего учитывали результаты опытов.

Контролем являлись посевы на питательный агар (ПА) без препаратов, питательный агар с добавлением растворителя, питательный агар с добавлением норсульфазола и аналога по структуре и действию 7-гидрокси-6-бром-4'-метоксифлавона. Результаты исследований антимикробной активности приведены в табл. 1 и 2.

Определение острой токсичности и расчеты LD₅₀ осуществляли по методу Кербера [4] Белым мышам массой 20 г внутрибрюшинно вводили по 0,5 мл водной суспензии исследуемого соединения. Суспензию готовили на Твине-80, на каждую дозу в опыте брали по 6 мышей.

Результаты проведенных исследований показывают, что заявляемое соединение обладает выраженным антимикробным действием, превышающим активность норсульфазола (аналога по действию) и 7- гидрокси-6-бром-4'-метоксифлавона (аналога по структуре и действию).

Заявляемое соединение не влияет на рост микроорганизмов кишечно-тифозного семейства.

Это свидетельствует о целесообразности дальнейших исследований данного соединения с целью создания эффективного лекарственного препарата.

Формула изобретения

7-Ацетокси-6-бром-3-формилхромон формулы

обладающий антимикробным действием по отношению к стафилококкам и спорообразующей флоре, не влияющий на кишечную флору.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2