Способ регенерирования 6-фторхроман-4-она из (r)-6-фтор-4- уреидохроман-4-карбоновой кислоты или из смеси (r)-и (rs)-6- фтор-4-уреидохроман-4-карбоновых кислот

 

Изобретение касается кислородсодержащих гетероциклов, в частности регенерирования 6-фторхроман-4-. она - исходного продукта для синтеза сорбинила, используемого для лечения хронических осложнений от диабета . Для улучшения процесса окисления его проводят в других условиях . Для регенерации(R)-6-фтор-4- уреидохроман-4-карбоновую кислоту или смесь (R)- и (RS)-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновых кислот подвергают окислению перманганатом щелочного металла в водной среде при 22- 50°С и рН 4,5-5,0. Оптимально используют 0,7-2 эквивалента (лучше 1-1,2) КМп04. Способ позволяет повысить выход целевого продукта иупростить процесс за счет уменьшения числа стадий с трех до одной. 4 3.п.ф-лы (5 о (У) со 4: о сд 00 05 СМ

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09) (11) (Ю4С 07 0 311 22

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

r1O ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ ИОТНРЫТИЙ (21) 3952444/23-04 (22) 25.09.85 (31) 655006 (32) 26.09.84 (33) US (46) 23.09.87.Бюл. № 35 (71) Пфайэер Инк. (US) (72) Бернард Шилдс Myp (US) (53) 547.814. 07 (088 ° 8) (56) Патент США № 443182, кл.549-401, опублик. 14.02.84. (54) СПОСОБ РЕГЕНЕРИРОВАНИЯ 6-ФТОРХРОМАН-4-ОНА И3 (К)-6-ФТОР-4-УРЕИДОХРОМАН-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИЗ

СМЕСИ (R) — И (RS)-6-ФТОР-4-УРЕИДОХРОМАН-4-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (57) Изобретение касается кислородсодержащих гетероциклов, в частности регенерирования 6-фторхроман-4она — исходного продукта для синтеза сорбинила, используемого для лечения хронических осложнений от диабета. Для улучшения процесса окисления его проводят в других. условиях. Для регенерации (R) -6-фтор-4уреидохроман-4-карбоновую кислоту или смесь (R) - и (RS) -6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновых кислот подвергают окислению перманганатом щелочного металла в водной среде при 2250 С и рН 4,5-5,0. Оптимально используют 0,7-2 эквивалента (лучше

1-1,2) KMn0» . Способ позволяет повысить выход целевого продукта и. упростить процесс за счет уменьшения числа стадий с трех до одной.

4 з.п.ф-лы

134

Изобретение относится к усовершенствованному способу регенерирования 6-фторхроман-4 †о из (R)-6фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты или из смеси (R) и (RS) 6-. фтор-4-уреидохроман-4-карбоновых кис лот, который является исходным продуктом в синтезе сорбинила, используемого для лечения хронических осложнений от диабета.

Цель изобретения — упрощение процесса за счет окисления (R)-6-фтор4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты или смеси (Р) - и (RS)-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислот перманганатом щелочного металла.

6-фторхроман-4-он является исходным соединением синтеза сорбинила, который в несколько стадий превращают в рацемическую (RS)-6-фторуреидохроман-4-карбоновую кислоту, из которой выделяют изомер (S)-6-фтор-4уреидохроман-4-карбоновую кислоту, которую циклизуют в сорбинил. При разделении рацемической уреидокислоты в качестве побочного продукта получают (Р)-6-фтор-4-уреидохроман-4карбоновую кислоту, которая обычно загрязнена различными количествами (RS)-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты. Способ позволяет регенерироваTb из полученной уреидокислоты или ее смеси исходный б-фторхроман-4-он.

Пример 1. 6-Фторхроман-4-он, Смесь 17,3 г (0,11 моль) перманганата калия, 7,2 r (0,12 моль) ледяной уксусной кислоты и 1 л воды перемешивают в атмосфере азота до получения раствора (10 мин). К полученному раствору затем добавляют порциями при перемешивании в течение примерно 2 мин 25,4 г (0,1 моль ) смеси (R) — и (RS) -6-фтор-4-уреидо— хроман-4-карбоновых кислот(70 ч R, 30 ч RS), рН 4,5-5,0. Полученную о взвесь перемешивают 10 мин при 22 С, после чего медленно нагревают до о

40 С, затем источник нагрева убирают. Перемешивание продолжают

30 мин, и в течение этого времени температура медленно повышается до о

47 С, после чего начинает понижаться.

Реакционную смесь вновь нагревают и о перемешивают 30 мин при 50 С.

Реакционную смесь охлаждают до

23 С, порциями в течение 30 мин добавляют 41,6 r (0,4 моль) бисульфи0586 2 та натрия при перемешивании. Перемео шивание продолжают 30 мин при 22 С, затем фильтрованием отделяют осадок, промывают водой и высушивают. В ре ) зультате получают 30,3 r твердого о вещества с т.пл.111-113 С. Полученное твердое вещество суспендируют в 100 мл воды, куда добавляют 15 мл

12 н. соляной кислоты с получением устойчивого рН 1,5. Подкисленную смесь экстрагируют дихлорметаном, объединенные экстракты промывают водой, высушивают над MgS0 и концент.15 рируют в вакууме до объема примерно

30 мл взвеси. Полученную взвесь раз-, бавляют 100 мл гексана, после чего испарением объем уменьшают до примерно 50 мл. Полученную взвесь от20 фильтровывают, полученное твердое вещество промывают гексаном и высушивают. Получают 11 г (выход бб ) б-фторхроман-4-она, т.пл.112-114 С.

Спектр ядерного магнитного резонанса (60 МГц ) продукта в CDClz показал поглощение при 7,9 — 7 (мультиплет, ЗН), 4,65 (триплет,2Н), 2,8 (триплет,2Н) ppm в нижней области внутреннего стандарта тетраметилси30 лана, П р и м.е р 2, б-Фторхроман-4-он.

Целевой продукт получают оксилением (R) -6-фтор-4-уреидохроман-4карбоновой кислоты перманганатом

35 Ka s ao методикe примера

Пример 3. 6-Фторхроман-4-он.

Целевой продукт получают аналогично примеру 1, но при замене перманганата калия эквимолярным количеством перманганата лития, перманганата натрия, перманганата кальция или перманганата магния.

Пример 4. 6-Фторхроман-4-он, Раствор 29,47 кг перманганата

45 калия в 246 л предварительно нагретой до 50 С воды добавляют при перемешивании к 4.3,27 кг смеси (R)- и (RS)-б-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновых кислот (70 ч. R 30 ч RS) в

946 л воды, также предварительно о нагретой до 50 С. Добавление продолжается 1,5 ч, и после добавления примерно половины раствора перманганата добавляют ледяную уксус5 ную кислоту в количестве, достаточном для установления рН 4,5-5. Перемешивание продолжают еще 30 мин при

50 С и рН 4,5-5, после чего рН понижают до 1,5 добавлением 31,7 л

40586 а

3 13 концентрированной соляной кислоты.

К полученной смеси добавляют поро циями при 50 С 28,85 кг кристаллического бисульфита натрия, поддерживая рН 1,5 добавлением концентрированной соляной кислоты (примерно

51,5 л). Перемешивание продолжают

30 мин при 50 С, после чего смесь фильтруют. Осадок промывают водой о о при 50 С и высушивают при 50 С с получением первой порции целевого продукта. Маточный раствор перемешивают 3 дня при 15-20 С и затем фильтруют с получением второй порции целевого продукта. Общий выход составляет 25,2 кг (87%).

Препарат 1. (RS)-4-Амино-6-фторхроман-4-карбоновая кислота.

Перемешиваемую взвесь 78 r (0,33 моль) (RS) -6 — фторспиро-(хроI I I ман-4-4 -имидазолидин -2,5 -диона и 208,3 r (0,,66 моль) октагидрата гидроокиси бария в 585 мл воды медленно в течение 3 ч нагревают до кипения и кипятят 16 ч. Полученную взвесь охлаждают до 80 С и в тео чение 5 мин добавляют порциями 78 r порошкообразного (МН ) СО . Отмечается умеренное пенообразование.

После перемешивания в течение 1,5 ч о о при 80 С смесь охлаждают до 60 С и фильтруют через диатомову землю, используя для промывания горячую воду (2x100 мл). Объединенные фильтрат и промывные воды упаривают до 200 мл и оставляют на ночь. Затем добавляют пропан-2-ол (600 мл), смесь нагревао ют до 70 С для растворения выпавшего осадка. Горячий раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют над диатомовой землей и промывают горячей смесью воды с пропан-2олом (1:1) . Объединенные фильтрат и промывные воды испаряют до 200 мл, воду вытесняют 3 х 300 мл свежего пропан-2-ола. Полученную густую взвесь разбавляют дополнительно еще

200 мл пропан-2-ола, охлаждают до

5 С, фильтруют, гранулируют 0,5 ч и высушивают на воздухе с получением

63,5 г (91,2 ) целевого продукта, т.пл.252-253 С (разл.).

Препарат 2. (RS)-6-Фтор-4-уреидохроман-4-карбоновая кислота.

Способ А.

К перемешиваемой взвеси 21,1 г (0,1 моль) (RS)-4-амина-6-фторхроман4-карбоновой кислоты в 250 мл воды

35 добавляют в течение 2,5 мин порциями

16,2 г (0,2.моль) цианата калия. После почти полного растворения раствор о перемешивают 22 ч при 23 С, в течение этого времени рН увеличивается с

6,8 до 9,1 с образованием истинного раствора. Затем спустя 1 ч добавляют

19 мл концентрированной соляной кислоты, поддерживая температуру 2529 С. Полученную взвесь гранулируют

1 ч при рН 3,2-3,5, фильтруют, промывают 150 мл воды, частично высушивают на воздухе и затем 18 ч при 5055 С в вакууме с получением 20 г (79% ) целевого продукта.

Способ Б.

Смесь 47,2 r (0,2 моль) (RS) -6фторспиро(хроман-4,4 -имидазолин)—

2,5 -диона, 28 г (0,7 моль) таблетированной гидроокиси натрия и 600 мл воды нагревают до кипения 40 ч. Реако ционную смесь охлаждают до 24 С, рН снижают с 11,8 до 5 добавлением

6 н.соляной кислоты. При рН ниже 8 отмечено газообразование. После перемешивания взвеси 20 мин при рН 5 добавляют в течение 2 мин 32,5 г (0,4 моль) цианата калия. Смесь перемешивают 20 ч, небольшое количество осадка отфильтровывают и промывают

50 мл воды. В объединенных фильтрате и промывных водах доводят рН с 8,5 до 4 добавлением 6 н.соляной кислоты. Выпавший осадок выделяют фильтрованием, промывают теплой водой и высушивают на воздухе с получением 39,7 r (выход 78 ) целевого про.дукта, т.пл.198-199 С (разл.).

Препарат 3. (Р) — (+) — (1 -фенилэтил) аминовая соль 6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты.

Взвесь 10 г 39,4 ммоль (RS)-6фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты в 40 мл метанола перемешивают при 45-50 С. К полученной густой взвеси в течение 4 мин добавляют

4,87 г (40,1 ммоль) (R) †(+) †(1-фенилэтил)амина с образованием раствора. Нагревающую баню убирают, смесь медленно охлаждают до комнатной тем.— пературы, гранулируют 16 ч и фильтруют. Получают 6,4 г (выход 86,6 ) (R) - (1-фенилэтил) аминовой соли (S)6-фтор-4-уреидохроман-4-карб онов ой о Г с кислоты, т. пл. 206 — 21 О С. (I) „

+ 54,3 (с = 0,3, метанол).

Маточный раствор от фильтрования испаряют в вакууме с получением

8, 3 r смеси (R) - (1 -фен илэ тил) аминовых солей (R) -6-фтор-4-уреидохроман4-карбоновой кислоты и (RS) -б-фтор-.4уреидохроман-4-карбоновой кислоты, т.пл.198-200 С, (о 1 = — 35,4 (с = 0,5, метанол).

Указанную смесь солей распределяют между этилацетатом и водой первоначально устанавливают рН 10. Слой этилацетата отделяют и оптически активный амин вьделяют испарением.

Добавлением соляной кислоты доводят рН до 1-2 в водной фазе, которую затем экстрагируют свежим количеством этилацетата. Органическую фазу дополнительно промывают небольшим количество воды, сушат над HgS0 и испаряют с получением смеси (R)— и (RS)-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновых кислот.

Препарат 4. (1R,2S)-(-)-Эфедриновые соли 6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты.

Способ А.

Взвесь 35,6 г (0,14 моль) 6-фтор4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты в 1,07 л ацетона нагревают 30 мин до кипения (59 С), после чего охлажа дают до 54 С. К полученной взвеси добавляют одной порцией 24,4 r (0,148 моль)(1R,2S)-эфедрина. Взвесь становится менее густой и образует ся почти истинный раствор. Спустя

О менее чем 2 мин при 55 С начинается быстрая кристаллизация. Взвесь о кипятят 2 ч, охлаждают до 40 С и фильтрованием вьделяют кристаллическое вещество. Получают 26,1 r (1R,2S) -эфедриновой соли (S)-6-фтор4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты, т.пл.204 С (разл.), (

Маточный раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтрованием вьделяют дополнительное количество твердого вещества 1,3 r т.пл.180185 C (разл.), (<) = 0 (с метанол). Фильтрат испаряют в вакууме с получением 32,9 г смеси (1R, 2S) -эфедриновых солей (R) -6 фтор-4уреидохроман-4-карбоновой кислоты и (RS)-6-фтор-4 — уреидохроман-4-каро боновой кислоты, т.пл. 72-90 С, (aJ = -55,7 (с = 1, метанол).

Полученную смесь солей распределяют между 150 мл дихлорметана и

40586 6

150 мл воды и рН доводят до 11,5. Органический слой удаляют и испаряют в вакууме с выделением рециклизованного (1R,2S) -эфедрина. В водном слое снижают рН до 3-4„ выпавший осадок вьделяют фильтрованием с получением смеси (R)-6-фтор-4-уреидохроман-4карбоновой кислоты и (RS)-6-фтор-410 уреидохроман-4-карбоновой кислоты.

Взвесь 25 г (1К,2S)-эфедриновой соли (S)-6-фтор-4 — уреидохроман-4карбоновой кислоты в 250 мл перемешивают и нагревают до кипения, пос. 16 ле чего смесь охлаждают до 40 С.

Фильтрованием осадка получают 24 г очищенной (1R,2S)-эфедриновой соли (S) -6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты, т.пл.205 С, (<) д

20 = + 38,2 (с = l, метанол).

Способ Б.

Смесь 100 г (RS)-6-фтор — 4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты нагревают 30 мин до кипения (65 С), пос26 ле чего охлаждают до 59 С. К охлажденной смеси добавляют 7,42 мл воды и затем 68 г (1Р,2S) -эфедрина, что приводит к образованию обильного осадка. Полученную смесь кипятят о

30 45 мин, после чего охлаждают до 27 С.

Выпавший осадок выделяют фильтровани ем с получением 70,4 r (1R,2S) -эфедриновой соли (S) -6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты, (aj

z)

З6 = + 44,36 (с = 1,,04, метанол), Фильтрат испаряют в вакууме с получением 116,3 г смеси (1R,2S)эфедриновых солей (R) -6 "фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты и

40 (RS) -6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты. Эта смесь солей может быть превращена в смесь (R)6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты и (RS)-6-фтор-4-уреидохро46 ман-4-карбоновой кислоты, используя способ А.

Препарат 5. (5) †(+) -6-Фторспиро(хроман-4,4 -имидазолидин)-2,5 дион(Сорбинил).

Смесь 9,6 r (1R,2S)-эфедриновой соли (S)-6-фтор-4-уреидохроман-4карбоновой кислоты и 68 мл ледяной уксусной кислоты нагревают 1 ч при о

95 С, после чего испаряют в вакууме о при 60 С с получением 20 г маслянистого остатка, который разбавляют

50 мл воды при 60 С и 50 мл воды о о при 10 С. В полученной взвеси доводят рН до 4,5 добавлением 4 н.гид15

В качестве перманганата щелочного металла предпочтительно используют перманганат калия в количестве

0,7-2 молярных эквивалента, преимущественно 1-),2 молярных эквивалента.

В качестве исходного реагента предпочтительно используют смесь (R) - и (RS) -6-фтор-4-уреидохроман4-карбоновых кислот °

Составитель И.Дьяченко

Редактор В.Петраш Техред Л.Сердюкова Корректор В. Бутяга

Заказ 4355/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул. Проектная, 4

7 1340 роокиси натрия, выпавший осадок выделяют фильтрованием с получением 4,7 г сырого заглавного продукта, т.пл.

234-240 С, Се"Зî = + 50,5 (с = 1, метанол). 4 г сырого продукта растворяют в 60 мл кипящего абсолютного этанола, этанольный раствор фильтруют и охлаждают до 24 С. После выделения фильтрованием осадка получают

2 г (S) -(+) -б-фторспиро(хроман-4, ) I

4 -имидазолидин)-2,5 -диона, т.пл.

240,5-243 С, (о 1 + 55 4 (с = 1, метанол).

Предлагаемый способ позволяет упростить процесс sa счет уменьшения числа стадий (вместо

30 . трех процесс проводят в одну стадию) .

586 8

Формула изобретения

Способ регенерирования 6-фторхроман-4-она из (R)-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновой кислоты или из смеси (R)- и (RS)-6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновых кислот в водной среде при рН 4,5 " 5,0, о т л ич а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, (В)-6-фтор-4уреидохроман-4-карбоновую кислоту или смесь (R) - и (RS) -6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновых кислот подвергают окислению перманганатом щелочного металла при 22-50 С.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве перманганата щелочного металла используют перманганат калия.

3. Способ по п.2, о т л и ч а юшийся тем, что перманганат калия используют в количестве 0,72 молярных эквивалента.

4. Способ по п.3, о т л и ч а юшийся тем, что ерманганат калия используют в количестве 11,2 молярных эквивалента.

5. Способ по п.3, о т л и ч а юшийся тем, что 6-фторхроман-4он регенерируют из смеси (R)- и (RS)6-фтор-4-уреидохроман-4-карбоновых кислот.