Способ получения сарколизина для внутривенных инъекций

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения сарколизина для внутривенных инъекций. Изобретение обеспечивает стерильность, стабильность, механическую чистоту фармацевтического препарата, и его безопасность. Сущность изобретения заключается в том, что для получения сарколизина для внутривенных инъекций растворяют субстанцию сарколизина гидрохлорида в растворителе при определенном соотношении, при этом растворитель готовят из аскорбиновой, глютаминовой (или аспарагиновой кислоты), хлористоводородной кислоты, этилового спирта, поливинилпирролидона, D-маннита или сорбита, воды для инъекций. Полученный раствор очищают от механических включений, подвергают стерильной фильтрации, дозированию, замораживанию при температуре от -40 до -45^oС и сублимационной сушке. 1 ил., 2 табл.

Изобретение относится к фармацевтической технологии и касается получения стерильной лиофилизированной лекарственной формы для внутривенного введения противоопухолевого препарата сарколизина, производного бис-β-хлорэтиламинов, относящегося к классу алкилирующих соединений.

Сарколизин D,L, α-аминоβ-[п-биc-(β -хлорэтил)аминофенил]-пропионовой кислоты гидрохлорид NCCOOH (C₁₃H₁₈Cl₂N₂O₂˙HCl), мол. м. 341,67 один из наиболее активных противоопухолевых препаратов высокой избирательности и широкого спектра противоопухолевого действия.

Применяется при семиноме яичка и ее метастазах, ретикулосаркоме, злокачественной ангиоэндотелиоме, опухоле Юинга и миеломной болезни. Широко используется в комбинации с другими протовоопухолевыми препаратами.

В качестве прототипа выбран способ получения сарколизина для внутривенного введения, согласно которому сухой порошок субстанции сарколизина дозируют весовым методом до 0,02-0,04 г во флаконы вместимостью 10-20 мл, укупоривают резиновыми пробками и обвальцовывают алюминиевыми колпачками. Перед употреблением во флакон с препаратом вводят 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида и подогревают на водяной бане до 60-70^оС, охлаждают и вводят внутривенно больному.

Недостатками способа являются следующие: отсутствие гарантии стерильности препарата; невозможность обеспечения достаточной степени механической чистоты раствора, предназначенного для внутривенного введения; отсутствие в отечественной практике фильтров-насадок разового пользования для обеспечения механической чистоты растворов и их стерильности в клинических условиях.

Сарколизин для внутривенного введения в виде сухого порошка-субстанции плохо растворим в воде при комнатной температуре и для его растворения в изотоническом растворе натрия хлорида требуется подогревание до 60-70^оС, что кроме неудобства пользования, приводит к гидролизу и другим необратимым физико-химическим превращениям противоопухолевого препарата, которые могут стать причиной ослабления и ухудшения его фармакотерапевтического действия. По этой причине английская фирма "Wellcome" исключила необходимость процесса нагревания путем использования специальных растворителей и разбавителей.

Кроме того, невозможно обеспечить полноту растворения сарколизина и возможно проявление спонтанного процесса гелеобразования в клинических условиях у препарата, предназначенного для внутривенного введения, что может привести к трагическим последствиям.

Крайне трудно соблюсти все меры предосторожности от токсического воздействия образующейся пыли легкоэлектризуемого препарата при промышленном производстве сарколизина для внутривенного введения в виде сухой рассыпки, из-за чего заводы неохотно берутся за производство таких препаратов.

Аналогично получают и известный зарубежный препарат "Алкеран" из сухого порошка субстанции-аналога сарколизина мелфалана дозированием во флаконы вместимостью 25 мл по 0,1 г (фирма "Wellcome", Англия).

Для растворения мелфалана в клинических условиях фирма "Wellcome" предлагает использовать специально разработанный растворитель из кислотно-спиртового раствора и разбавитель из водного раствора дигидрофосфата калия с пропиленгликолем, прилагаемых к препарату в двух ампулах.

Для обеспечения стерильности и освобождения от механических включений эта фирма предлагает раствор препарата перед введением больному фильтровать через специальную шприц-насадку разового пользования.

Перечисленные выше недостатки сарколизина, получаемого по способу-прототипу, отрицательно сказались на более широком использовании этого высокоактивного противоопухолевого препарата в отечественной медицинской практике, что вызвало необходимость закупки дорогого его аналога "Алкерана" за рубежом (стоимость одной единицы упаковки предлагаемого препарата составила бы по ценам 1992 г. 4,4 руб.). Производство его резко сократилось и практически остановилось, в то время как онкологические клиники и диспансеры при ограниченном арсенале средств, особенно на периферии, очень нуждаются в высокоактивных и сравнительно недорогих отечественных противоопухолевых препаратах.

Предложенный способ получения сарколизина для внутренних инъекций путем растворения субстанции сарколизина в растворителе состоит в том, что субстанцию сарколизина гидрохлорида растворяют в соотношении 1:50 в растворителе, приготовленном из 0,48-0,52 г кислоты аскорбиновой, 0,48-0,50 г кислоты глютаминовой (или 0,44-0,46 г кислоты аспарагиновой), 0,806-0,810 г кислоты хлористоводородной (ρ 1,1837), 2,036-2,056 г этилового спирта 95%-ного, 9,9-10,1 г поливинилпирролидона, мол.м. 12500 ±300 (или иол.м. 25000-35000), 2,27-3,33 г D-маннита (или сорбита) и 90-92 г воды для инъекций, раствор подвергают очистке от механических включений, стерильной фильтрации, дозированию во флаконы вместимостью 10 мл, замораживанию при (-40)-(-45)^оС и сублимационной сушке.

Перед употреблением в клинических условиях во флакон с препаратом добавляют 10 мл воды инъекций. Препарат практически моментально растворяется (без нагревания).

Сарколизин и вспомогательные вещества кислота аскорбиновая, кислота глютаминовая, этиловый спирт, поливинилпирролидон должны соответствовать требованиям Государственной фармакопеи Х изд. фармакопейным статьям и соответствующим ГОСТам; Кислота аспарагиновная, D-маннит или сорбит квалификации ХЧ; кислота хлористоводородная квалификации ОСЧ, регламентируемых для веществ медицинского назначения соответствующими ГОСТами или ОСТами.

П р и м е р 1. 2,0 г сарколизина гидрохлорида-субстанции растворяют в растворителе, приготовленного из следующих компонентов, г: кислота аскорбиновая 0,48-0,52, кислоты аспарагиновая 0,44-0,46, кислота хлористоводородная (ρ= 1,1837) 0,806-0,810, этиловый спирта 95%-ный 2,036-2,056, поливинилпирролидитон мол.м. 12500 ±300) 9,9-10,1, D-маннит 2,27-3,33, вода для инъекций 90-92, подвергают очистке от механических включений, стерильной фильтрации, дозированию во флаконы вместимостью 10 мл, замораживанию при (-40)-(-45)^оС и сублимационной сушке.

П р и м е р 2.д 2,0 г сарколизина гидрохлорида-субстанции растворяют в растворителе, приготовленном из следующих компонентов, г: кислота аскорбиновая 0,48-0,52, кислота глютаминовая 0,48-0,50, кислота хлористоводородная (ρ= 1,1837) 0,806-0,810, этиловый спирт 95%-ный 2,036-2,056, поливинилпирролидон (мол.м. 25000-35000) 9,9-10,1, D-маннит 2,27-3,33, вода для инъекций 90-92, подвергают очистке от механических включений, стерильной фильтрации, дозированию во флаконы вместимостью 10 мл, замораживанию при (-40)-(-45)^оС и сублимационной сушке.

П р и м е р 3. 2,0 г сарколизина гидрохлорида-субстанции растворяют в растворителе, приготовленном из следующих компонентов, г: кислота аскорбиновая 0,48-0,52, кислота глютаминовая 0,48-0,50, кислота хлористоводородная (ρ= 1,1837) 0,806-0,810, этиловый спирт 95%-ный 2,036-2,056, поливинилпирролидон (мол. м. 12500± 300) 9,9-10,1, сорбит 2,27-3,33, вода для инъекций 90-92, подвергают очистке от механических включений, стерильной фильтрации, дозированию во флаконы вместимостью 10 мл, замораживанию при (-40)-(-45)^оС и сублимационной сушке.

П р и м е р 4. 2,0 г сарколизина гидрохлорида-субстанции растворяют в растворителе, приготовленном из следующих компонентов, г: кислота аскорбиновая 0,48-0,52, кислота аспарагиновая 0,44-0,46, кислота хлористоводородная (ρ= 1,1837) 0,809-0,810, этиловый спирт 95%-ный 2,036-2,056, поливинилпирролидон (мол. м. 12500 ±300) 9,9-10,1, сорбита 2,27-3,33, вода для инъекций 90-92, подвергают очистке от механических включений, стерильной фильтрации, дозированию во флаконы вместимостью 10 мл, замораживанию при (-40)-(-45)^оС и сублимационной сушке.

Предложенный способ получения сарколизина для внутренних инъекций решает множество задач, сказавшихся отрицательно на использовании этого препарата, получаемого по способу-прототипу, и не позволившего до настоящего момента наладить производство этого эффективного противоопухолевого средства.

Способ получения сарколизина легко воспроизводим, технологичен и доступен; обеспечивает необходимую степень стерильности и механической чистоты фармацевтического препарата; не требует использования специальных фильтрующих насадок для экстемпоральной фильтрации раствора препарата перед введением его больному; обеспечивает как в процессе получения, так и в процессе употребления препарата легкую растворимость сарколизина без нагревания (в 60 раз большую, чем в обычной воде), гарантируя высокую надежность полноты растворения; повышает стабильность малоустойчивого вещества сарколизина в водном растворе в среднем в 5,9 раза по сравнению с прототипом.

Весь процесс получения легкоэлектризуемого и распыляющегося высокотоксичного препарата сарколизина для внутривенных инъекций и, в частности его наиболее опасная стадия дозирования, осуществляется с препаратом, находящимся в растворенном состоянии (или в виде замороженного раствора), что позволяет обеспечить соблюдение всех мер безопасности, необходимых при работе с высокотоксичными противоопухолевыми препаратами.

Биологические исследования, проведенные с сарколизином для внутривенных инъекций, полученным предложенным способом, подтвердили ее равноэффективность с исходной субстанцией сарколизина.

Данные, подтверждающие положительный эффект изобретения, представлены в табл. 1.

В результате проведенных физико-химических исследований с применением метода высокоэффективной жидкостной хроматографии по стабильности сарколизина, полученного по предложенному способу, установлено, что в течение 5 ч экспозиции растворов при температуре 5, 10, 23, 25 и 40^оС происходит снижение содержания сарколизина в раствора в 1,17; 1,02; 1,08; 1,1 и 1,39 раза соответственно; за этот период времени содержание сарколизина в растворе, полученном по способу- прототипу (без требуемого нагревания до 60-70^оС) при температуре 25^оС уменьшилась в 1,56 раза по сравнению с первоначальной концентрацией.

Скорость гидролиза в растворе-прототипе в среднем в 5,9 раза превышает таковую в растворе, приготовленном предложенным способом.

Данные физико-химических исследований приведены в табл. 2.

Кинетические кривые гидролиза 2%-ного раствора сарколизина, приготовленного по предложенному способу, и раствора-прототипа при разных температурах показаны на чертеже, где кривая 1 сарколизин в растворе-прототипе, серия 170392 (температура 25^оС); кривые 2-6 сарколизин, приготовленный по предложенному способу, (2 серия 180592, температура 40^оС; 3 серия 180592, температура 25^оС; 4 серия 180592, температура 5^оС; 5 серия 170392, температура 23^оС; 6 серия 170392, температура 10^оС).

Формула изобретения

Способ получения сарколизина для внутривенных инъекций путем растворения субстанции сарколизина в растворителе, отличающийся тем, что субстанцию сарколизина гидрохлорида растворяют в соотношении 1 50 в растворителе, приготовленном из 0,48 0,52 г кислоты аскорбиновой, 0,48 0,50 г кислоты глютаминовой или 0,44 0,46 г кислоты аспарагиновой, 0,806 0,810 г кислоты хлористоводородной, p 1,1837, 2,036 2,056 г этилового спирта 95% 9,9 - 10,1 г поливинилпирролидона Мм 12200 12800 или Мм 25000 35000, 2,27 3,33 г Д-маннита или сорбита и 90 92 г воды для инъекции, полученный раствор подвергают очистке от механических включений, стерильной фильтрации, дозированию, замораживанию при температуре -40 ^oC -45^oС и сублимационной сушке.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4