Азотсодержащие гетероциклические соединения в виде рацемата или отдельных энантиомеров, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена

 

Объектом изобретения являются азотсодержащие гетероциклические соединения общей формулы 1 где X - кислород или сера, Y- углерод или азот, Z - углерод или азот, причем Y и Z одновременно не означают азот, R₁ и R₂ независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, галоид, трифторметил, нитрил, алкокси с 1-6 атомами углерода, группу - CO₂R₇, где R₇ означает водород или алкил с 1-6 атомами углерода, группу -C(O)NR₈R₉, где R₈ и R₉ не зависимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 -3 атомами углерода, метокси или вместе с азотом образуют морфолин, пирролидин или пиперидино- группу -NR₁₀R₁₁, где R₁₀ и R₁₁ означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, группу -C(O)R₁₂, где R₁₂ означает алкил с 1-6 атомами углерода, группы -SO₂R₁₂, где R₁₂ имеет указанное значение, - NHC(O)R₁₂, где R₁₂ имеет указанное значение, - NHSO₂R₁₂, где R₁₂ имеет указанное значение, и -SO₂NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ независимы друг от друга и означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода, R₃ - метил, циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, трифторметил, алкил с 1-4 атомами углерода и алкоксил с 1-4 атомами углерода, группы SO₂R₁₂, где R₁₂ имеет указанное значение,-NHC(O)R₁₂, где R₁₂ имеет указанное значение, - NHSO₂R₁₂ , где R₁₂ имеет указанное значение, -SO₂NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ имеют указанное значение, нитрогруппу, 1- пиперидинил, 2-, 3- или 4 - пиридин, морфолин, тиоморфолин, пирролидин, имидазол, незамещенный или замещенный у азота алкилом с 1-4 атомами углерода, 2-тиазол, 2-метил-4-тиазол, диалкиламин с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной группе или алкиловый эфир с 1-4 атомами углерода, R₄ - сложный эфир формулы - CO₂R₁₆, где R₁₆ означает алкил с 1-4 атомами углерода, амид формулы - C(O)NR₁₇R₁₈, где R₁₇ и R₁₈ независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1-2 атомами углерода, метокси или вместе с азотом образуют морфолин, пиперидин или пирролидин, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, алкил с 1-4 атомами углерода и алкокси с 1-4 атомами углерода, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 4-пиразолил, 2-имидазол, незамещенный или замещенный у азота метильной группой, 2-имидазол, незамещенный или замещенный в положении 4 метилом, кетон формулы C(O)R₁₉, где R₁₉ означает алкил с 1-3 атомами углерода, фенил или 1-метилимидазол-2-ил, простой эфир формулы -CH₂OR₂₀, где R₂₀ означает алкил с 1-3 атомами углерода, тиоэфир формулы -CH₂SR₂₀, где R₂₀ имеет указанное значение, группу CH₂SO₂CH₃, амин формулы -CH₂N(R₂₀))₂, где R₂₀ имеет указанное значение, остаток формулы -CH₂NHC(O)R₂₁, где R₂₁ означает метил, амино- или метиламиногруппу -CH₂NHSO₂Me₂, где Me означает метил, карбамат формулы CH₂OC(O)NHCH₃, R₅ и R₆ независимы друг от друга и означают водород или метил, n-0,1 или 2, при условии, что указанные заместители одновременно не имеют следующие значения; Y и Z - углерод, R₁ или R₂ - водород, галоид, алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, циано, нитро, трифторметил, R₃ - незамещенный фенил и R₄-группа- C(O)OR₁₆,, где R₁₆, означает водород, алкил, алкенил или алкинил, группа -C(O)N(R_18')(R_19', где R₁₈ и R_19' означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, алкокси или вместе с азотом образуют пирролидин, пиперидин или морфолин, циано или C(S)NH_2' или же Y и Z - углерод, R₂ - группа C(O)OCH_3', R₁ и R₂ - водород и R₃-4-оксифенил, незамещенный фенил и 4-имидазол, в виде рацемата или индивидуальные энантиомеры и их соли, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена. 18 табл.

Изобретение относится к новым химическим веществам, имеющим ценные фармакологические свойства, более конкретно к азотсодержащим гетероциклическим соединениям общей формулы I где X кислород или сера; Y углерод или азот; Z углерод или азот, причем Y и Z одновременно не означают азот; R₁ и R₂ независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 6 атомами углерода, галоид, трифторметил, нитрил, алкокси с 1 6 атомами углерода, группу CO₂R₇, где R₇ означает водород или алкил с 1 6 атомами углерода, группу -C(O)NR₈R₉, где R₈ и R₉ не зависимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 3 атомами углерода, метокси- или вместе с азотом образуют морфолин-, пирролидин-или пиперидиногруппу -NR₁₀R₁₁, где R₁₀ и R₁₁ означают водород или алкил с 1 6 атомами углерода, группу -C(O)R₁₂, где R₁₂ означает алкил с 1 6 атомами углерода, группы -SO₂R₁₂, где R₁₂ имеет указанное значение, -NHC(O)R₁₂, где R₁₂ имеет указанное значение, -NHSO₂R₁₂, где R₁₂ имеет указанное значение, и -SO₂NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ независимы друг от друга и означают водород или алкил с 1 6 атомами углерода; R₃ метил, циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, трифторметил, алкил с 1 4 атомами углерода и алкоксил с 1 4 атомами углерода, группы SO₂R₁₂, где R₁₂ имеет указанное значение, -NHC(O)R₁₂, где R₁₂ имеет указанное значение, -NHSO₂R₁₂, где R₁₂ имеет указанное значение, -SO₂NR₁₃R₁₄, где R₁₃ и R₁₄ имеют указанное значение, нитрогруппу, 1-пиперидинил, 2-, 3- или 4-пиридин, морфолин, тиоморфолин, пирролидин, имидазол, незамещенный или замещенный у азота алкилом с 1 4 атомами углерода, 2-тиазол, 2-метил-4-тиазол, диаклкиламин с 1 4 атомами углерода в каждой алкильной группе или алкиловый эфир с 1 4 атомами углерода; R₄ сложный эфир формулы -CO₂R₁₆, где R₁₆ означает алкил с 1 4 атомами углерода, амид формулы C(O)NR₁₇R₁₈, где R₁₇ и R₁₈ независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1 2 атомами углерода, метокси или вместе с азотом образуют морфолин, пиперидин или пирролидин, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, алкил с 1 4 атомами углерода и алкокси с 1 4 атомами углерода, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 4-пиразолил, 2-имидазол, незамещенный или замещенный у азота метильной группой, 2-имидазол, незамещенный или замещенный в положении 4 метилом, кетон формулы C(O)R_19', где R₁₉ означает алкил с 1 -3 атомами углерода, фенил или 1-метилимидазол-2-ил, простой эфир формулы -CH₂OR₂₀, где R₂₀ означает алкил с 1 3 атомами углерода, тиоэфир формулы -CH₂SR₂₀, где R₂₀ имеет указанное значение, группу CH₂SO₂CH₃, амин формулы -CH₂N(R₂₀)₂, где R₂₀ имеет указанное значение, остаток формулы -CH₂NHC(O)R₂₁, где R₂₁ означает метил, амино- или метиламино- группу -CH₂NHSO₂Me₂, где Me означает метил, карбамат формулы CH₂OC(O)NHCH₃;
R₅ и R₆ независимы друг от друга и означают водород или метил;
n 0,1 или 2,
При условии, что указанные заместители одновременно не имеют следующие значения: Y и Z углерод, R₁ или R₂ водород, галоид, алкил с 1 4 атомами углерода, алкокси с 1 4 атомами углерода, циано, нитро, трифторметил, R₃ незамещенный фенил и R₄ группа -C(O)OR_16', где R_16' означает водород, алкил, алкенил или алкинил, группа -C(O)N(R_18')(R_19'), где R_18' и R_19' означают водород, алкил с 1 6 атомами углерода, фенил, алкокси или вместе с азотом образуют пирролидин, пиперидин или морфолин, циано или -C(S)NH₂, или же Y и Z углерод, R₂ группа С(O)OCH₃, R₁ и R₂ водород и R₃ 4-оксифенил, незамещенный фенил и 4-имидазол,
в виде рацемата или индивидуальным энантиомерам и их солям, являющимся ингибиторами биосинтеза лейкотриена.

Новые соединения можно получать известными в литературе методами. Так, например, соединения можно получать путем взаимодействия замещенного 2-хлорбензоксазола, 2-хлорбензотиазола, 2-хлороксазолопиридина или 2-хлортиазолопиридина с амином, аминокислотой или сложным эфиром аминокислоты. Такой синтез иллюстрируется следующей схемой А

Реакция согласно схеме А может осуществляться в среде инертного растворителя такого, как, например хлористый метилен, толуол или диметилсульфоксид, в присутствии основного катализатора такого, как, например триэтиламин или гидидроокись натрия. Оптимальный выбор растворителя и катализатора зависит от вида реагентов.

Кроме того, для получения соединения общей формулы (I) можно также применять модификацию известного в литературе способа получения 2-аминобензотиазолов. Такой синтез иллюстрируется следующей схемой Б.

Согласно схеме Б осуществляют взаимодействие замещенного изотиоцианата с амином или сложным эфиром аминокислоты в среде подходящего инертного растворителя такого, как, например простой диэтиловый эфир, с последующей циклизацией получаемой промежуточной тиомочевины сульфурилхлоридом или бромом в среде другого инертного растворителя такого, как, например простой диэтиловый эфир или же хлорбензол.

Синтез согласно схеме В можно применять для получения таких соединений общей формулы I, у которых X означает серу, а Z азот. При этом галоидаминопиридин превращают до изотиоцианата, например путем взаимодействия с тиофосгеном в присутствии основания такого, как, например карбонат натрия, в среде инертного растворителя. В результате взаимодействия изотиоцианата с амином в среде инертного растворителя получают тиазолопиридин. В случае применения 2-хлор-3-аминопиридина с определенными дополнительными заместителями получают промежуточную тиомочевину после завершения реакции с изотиацианатом. В этом случае циклизацию до тиазолопиридина можно осуществлять путем нагрева в среде инертного растворителя в присутствии кислотного или основного катализатора, например в присутствии этанольной хлористоводородной кислоты или же карбоната калия, в среде диметилформамида.

Изомерные тиазолопиридины можно получать путем циклизации пиридина, замещенного в положении 3 галоидом и в положении 2 тиомочевины. Другой синтез протекает по следующей схеме Г.

Согласно схеме Г исходный замещенный пиридин в среде инертного растворителя в присутствии основного катализатора, например в среде диметилформамида в присутствии карбоната калия. Промежуточный 2-амино-3-галоидпиридин можно получать, например путем бромирования незамещенного или замещенного 2-аминопиридина. Изотиоцинат можно получать согласно вышеприведенной схеме В.

Соединение общей формулы I, у которой R₄ означает кислотный остаток или сложный эфир, можно переводить в соединение общей формулы I, у которой R₄ означает амид, метилоксадиазол, кетон, простой эфир или тиоэфир. Возможности такого перевода иллюстрируются схемой Д.

Используемые в схеме Д условные сокращения обозначают: CDI карбонилдиимид, DMF диметилформамид, THF тетрагидрофуран, Et этил.

Реакции, включенные в схему Д, широко известны специалисту.

Что касается стереохимии получаемых вышеописанными методами соединений формулы I, то указывается следующее. Если исходные амины, используемые согласно схемам А и Б, представляют собой чистые энантиомеры, то получают целевой продукт в виде единственного энантиомера. При этом целевой продукт имеет либо конфигурацию R, либо конфигурацию S у асимметричного углерода. Если же исходный амин представляет собой рацемат, то есть смесь изомеров R и S, то целевой продукт получают в виде рацемата. Рацемические исследования можно разделять на индивидуальные энантиомеры известными в литературе способами, например путем растворения диастеромерной соли, хроматографии на хиральной колонке и т.д.

В данном описании для обозначения энантиомеров аминокислот используют буквы D и L, а рацематы обозначают DL.

Получение новых соединений общей формулы (I) иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3,82 г (32,1 ммоль) тионилхлорида каплями добавляют к 3,2 г(10,7 ммоль) гидрохлорида DL-N-(бензотиазол-2-ил) фенилаланина, суспендированного в 200 мл этанола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего сушат, остаток растворяют в 75 мл этилацетата, два раза экстрагирают 50 мл насыщенного раствора карбоната натрия и еще раз 50 мл насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Продукт перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,25 г (6,9 ммоль) продукта с т.пл. 137 139^oC. (Выход: 64%).

Пример 2. Сложный этиловый эфир DL-N-(6-изопропилбензотиазол-2-ил)-4-хлорфенилаланина.

5 г (18,9 ммоль) гидрохлорида сложного этилового эфира DL-4-хлорфенилаланина переводят в свободное основание с применением триэтиламина. Раствор свободного основания в 75 мл простого диэтилового эфира добавляют к раствору 4-изопропилфенилизотиоцианата в 150 мл простого диэтилового эфира и реакционную смесь охлаждают на солевой ледяной бане. Температуру держат примерно при 0^oC во время процесса добавления. Реакционную смесь перемешивают в течение 4,5 ч при температуре 12^oC, после чего фильтруют, фильтрат сгущают и получаемый пенистый остаток размешивают с пейтролейным эфиром при охлаждении льдом. Получают 6,1 г (15,1 ммоль, 80%) N-(4-изопропилфенил)-N'-[2-(4-хлорфенил)-1-(этоксикарбонил)этил] тиомочевины с т.пл. 73 75^oC.

6 г (14,8 ммоль) промежуточного продукта растворяют в 25 мл хлорбензола и охлаждают до температуры 0^oC на ледяной бане. Каплями добавляют 2,76 г (20,4 ммоль) сульфурилхлорида в 5 мл хлорбензола. Через 5,5 ч реакционную смесь сгущают, остаток растворяют в 150 мл этилацетата, промывают сначала насыщенным раствором карбоната натрия и затем насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Продукт кристаллизуют из этанола. Получают 4,07 г (10,1 ммоль), 68%) продукта с т.пл. 105 107^oC.

Аналогично получают соединения, сведенные в таблицах 1 5.

Пример 3. N'-метиламид L-N-(5- метилбензоксазол-2-ил)циклогексилаланина.

Раствор 1,08 г (3,6 ммоль) L-N-(5- метилбензоксазол-2-ил)циклогексилаланина в 15 мл метиленхлорида охлаждают на ледяной бане. Порциями добавляют 0,88 г (5,4 ммоль) карбонилдиимидазола. Через час в реакционную смесь подают газообразный метиламин в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают водой, насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получаемый продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси метилехлорида и метанола в соотношении 99 1. В результате перекристаллизации из изопропанола получают 0,2 г целевого продукта с т. пл. 202 204^oC.

Аналогично получают соединения, сведенные в таблице 6.

Пример 4. 2-(2-циклогексил-1- фенил)этиламинобензоксазол.

Смесь 1,12 г (7,3 ммоль) 2-хлорбензоксазола, 1,48 г (7,3 ммоль) 2-циклогексил-1-фенилэтиламина и 0,88 г (8,8 ммоль) триэтиламина в 305 мл хлористого метилена нагревают с обратным холодильником в течение 31 ч. Реакционную смесь разбавляют 50 мл хлористого метилена, последовательно экстрагируют 50 мл воды, 50 мл 1N хлористоводородной кислоты, 50 мл насыщенного хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,4 г (4,4 ммоль, 60%) целевого продукта с т. пл. 129 131^oC.

Аналогично получают соединения, сведенные в таблице 7.

Пример 5. L-2-[2-циклогексил-1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]амино-5-метилбензоксазол.

Дисперсию 0,47 г 60% -ного гидрида натрия в минеральном масле (0,28 г 11,8 ммоль гидрида натрия) смешивают с 0,39 г (5,3 ммоль) ацетамидоксима, 1,48 г (4,7 ммоль) сложного метилового эфира N-(5-бензоксазол-2- ил)циклогексилаланина и несколькими молекулярными ситами в среде 20 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение двух часов в атмосфере азота. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получаемый продукт очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена и метанола в соотношении 99 1. После размешивания с петролейным эфиром получают 70 мг целевого продукта в качестве белого твердого вещества с т. пл. 118 119^oC.

Пример 6. 3-[(6-изопропилбензотиазол-2-ил) амино]-4-фенилбутан-2-он.

Раствор 2 г (5,9 ммоль) N-(6- изопропилбензотиазол-2-ил) фенилаланина в 60 мл тетрагидрофурана охлаждают до температуры -5^oC на солевой ледяной бане в атмосфере азота. Затем добавляют раствор 26 мл (36,4 ммоль) метиллития в диэтиловом эфире. Через два часа быстро добавляют 10 мл (78 ммоль) хлортриметилсилана и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь обрабатывают 1N хлористоводородной кислотой и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат над сульфатом натрия и сгущают. В результате очистки хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента хлористого метилена и перекристаллизации из этанола получают 0,75 г (2,2 ммоль, 38%) целевого продукта с т. пл. 107 110^oC.

Аналогично получают соединения, сведенные в таблицах 8 13.

Пример 7. 2-[(2-циклогексил-1-фенилэтил)амино]тиазоло[5,4-b]пиридин.

Смесь 1,28 г (10 ммоль) 3-амино-2-хлорпиридина, 2,1 г (20 ммоль) карбоната натрия и 1,38 г (12 ммоль) тиофосгена в 50 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получаемое масло очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента петролейного эфира. Получают 1,6 (9,4 ммоль, 94%) тиозоцианата.

0,516 г (3,02 ммоль) тиозоцианата добавляют к смеси 0,66 г (2,75 ммоль) гидрохлорида 2-циклогексил-1-фенилэтиламина и 0,278 г (2,75 ммоль) триэтиламина в 25 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение двух часов, вливают воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и сгущают. В результате перекристаллизации остатка из смеси хлористого метилена и петролейного эфира получают 0,625 г (1,84 ммоль, 67%) продукта с т.пл. 146-148^oC.

Пример 8. 2-[(2-циклогексил-1-(2-пиридил)этил]амино]-6-метилтиазоло-[4,5-b] пиридин.

3,19 г брома каплями добавляют к раствору 2-амино-5-пиколина в 75 мл хлористого метилена при температуре 0^oC. Примерно через два часа при комнатной температуре реакционную смесь последовательно экстрагируют насыщенным раствором карбоната натрия и раствором тиосульфата натрия. Объединенные водные экстракты промывают хлористым метиленом и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получают 3,59 г сырого продукта, который очищают хроматографией на силикагеле с применением в качестве элюента петролейного эфира, к которому добавляют повышающиеся количества хлористого метилена (0-40%). Получают 3,05 г амино-3-бром-5-пиколина с т.пл. 68-70^oC.

К 2,84 г (15 ммоль) вышеуказанного продукта в 50 мл хлористого метилена с добавкой 3,18 г (30 ммоль) карбоната натрия добавляют 2,07 г (18 ммоль) тиофосгена. Реакционную смесь размешивают при комнатной температуре в течение ночи, после чего ее экстрагируют водой, водную фазу экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические экстракты промывают раствором поваренной соли, сушат над сульфатом магния и сгущают. Получают изотиоцианат, который кристаллизует при стоянии. Получают 3,9 г продукта (ИК 2050 см^-1).

К раствору 1,0 г (4,3 ммоль) изотиоцианата и 1,04 г (4,3 ммоль) 2-циклогексил-1-фенилэтиламина в 50 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 438 мг (4,3 ммоль) триэтиламина. Получаемую реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение двух часов. Гидрохлорид триэтиламина фильтруют и фильтрат сгущают. Получают 1,6 г тиомочевины, которая кристаллизует при стоянии.

Смесь 540 мг (1,15 ммоль) тиомочевины и 317 мг (2,3 ммоль) карбоната калия в 10 мл диметилформамида нагревают с обратным холодильником в течение ночи, после чего ее вливают в воду и экстрагируют три раза диэтиловым эфиром и один раз хлористым метиленом. Органические экстракты промывают раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Получают 450 мг продукта, который перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена, диэтилового эфира и петролейного эфира. Получают 210 мг продукта с т.пл. 213-214^oC.

Аналогично получают соединения, сведенные в таблице 14.

Фармакология.

Торможение биосинтеза лейкотриена в полиморфо-ядерных лейкоцитах человека.

Торможение биосинтеза лейкотриена определяют за счет того, что измеряют способность исследуемых соедине- ний к торможению производства лейкотриена из эндогенной арахидоновой кислоты в лейкоцитах из периферической крови человека.

В чашки с 48 ячейками подают раствор исследуемого соединения с последующим до- бавлением полиморфоядерных лейкоцитов человека в количестве 1,5x10⁶ клеток/ячеек из периферической крови. Чашки предвари- тельно инкубируют при температуре 28^oC в течение 15 минут при взбалтывании. Клетки стимулируют кальциевым йонофором А23187 при ко- нечной концентрации 2,5 мкмоль в течение 10 мин. Реакцию прекращают путем добавления раствора этиленгликольтетрауксусной кислоты (конечная концентрация 10 ммоль) с последующим центрифугированием со скоростью 1500 об/мин при температуре 10^oC. Надосадочные жидкости хранят при температуре -70^oC. Концентрацию лейкотриена определяют известными методами. Значение КТ₅₀ (= концентрация торможения, т. е. кон-центрация исследуемого соединения, при которой биосинтез лейкотриена тормозится на 50%) рассчитывают с помощью нелинейного регрессионного анализа.

Результаты опыта сведены в таблицах 15 и 16.

Вызываемое антигеном сужение бронхов в морских свинках
Данный опыт позволяет выявить способность соединения к торможению лейкотриенового компонента при вызываемом антигеном сужении бронхов. Самцы морских свинок активно сенсибилизировались в отношении яичного альбумина, после чего им дали мепирамин и индометацин (для блокады гистамина и компонентов метаболита циклооксигеназы), а также исследуемое соединение (в виде содержащего фреон и этанол аэрозоля). Морские свинки заряжались антигеном (путем ингаляции яичного альбумина). Функция легких измерялась при помощи осциллографии. Результаты опыта выражались в качестве процентного торможения сужения бронхов морских свинок, которым дали исследуемое соединение, по сравнению с контрольными животными, которым дали плацебо.

Результаты опыта сведены в таблице 17.

Вызываемое антигеном высвобождение медиатора в приматах.

Данный опыт позволяет определять способность соединения к торможению образования лейкотриена C₄ в легких страдающих аллергией обезьян после заряжения антигеном. После анестезии животных проводилась интубация, после чего животным давался экстракт Ascaris suum в виде аэрозоля. Через 20 мин осуществлялась бронхоальвеолярная промывка и количество лейкотриена C₄ определялось радиоиммунным анализом. Исследуемые соединения довались в виде аэрозоля за 10 мин до заряжения антигеном. Их действие определялось как процентное торможение образования лейкотриена C₄ по сравнению с контрольными животными, которым дали плацебо. Результаты опыта сведены в таблице 18.1

Формула изобретения

Азотсодержащие гетероциклические соединения общей формулы

где Х кислород или сера;
Y углерод или азот;
Z углерод или азот, причем Y и Z одновременно не означают азот;
R₁ и R₂ независимы друг от друга, водород, C₁ - C₆-алкил, галоид, трифторметил, циано, нитро, C₁ - C₆-алкокси, группа -CO₂R₇, где R₇ водород или C₁ C₆-алкил, группа -C(O)NR₈R₉, где R₈ и R₉ независимы друг от друга, водород, C₁ C₃ или вместе с азотом образуют морфолин, группы -NHC(O)R₁₀, где R₁₀ C₁ C₆- алкил, -NHSO₂R₁₀, где R₁₀ имеет указанное значение, или -SO₂NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ независимы друг от друга, водород или C₁ - C₆-алкил;
R₃ циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, C₁ C₄-алкоксил, группа -NHSO₂R₁₀, где R₁₀ имеет указанное значение; нитрогруппа, 1-пиперидинил, 2-, 3- или 4-пиридин, морфолин, тиоморфолин, имидазол, замещенный у азота C₁ C₄-алкилом, 2-тиазол, 2-метил-4-тиазол, диалкиламин с 1 4 атомами углерода в каждой алкильной группе или C₁
C₄-алкиловый эфир;
R₄ сложный эфир формулы -CO₂R₁₃, где R₁₃ - C₁ C₄-алкил, амид формулы -C(O)NR₁₄R₁₅, где R₁₄ и R₁₅ независимы друг от друга, водород, C₁ - C₃-алкил, метокси или вместе с азотом образуют пиперидин; фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид и C₁ C₄-алкокси, 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 4-пиразолил, 2-тиазол, незамещенный или замещенный в положении 4 метилом, кетон формулы C(O)R₁₆, где R₁₆ C₁ - C₃-алкил, фенил или 1-метилимидазол-2-ил; простой эфир формулы -CH₂OR₁₇, где R₁₇ C₁ C₃-алкил; тиоэфир формулы CH₂SR₁₇, где R₁₇ имеет указанное значение; группа -CH₂SO₂CH₃; амин формулы -CH₂N(R₁₇)₂, где R₁₇ имеет указанное значение; остаток формулы -CH₂NHC(O)R₁₈, где R₁₈ метил или амино; группа -CH₂NHSO₂Me₂, где Me метил; карбамат формулы -CH₂OC(O)NHCH₃;
R₅ и R₆ независимы друг от друга, водород или метил;
n 0, 1 или 2,
при условии, что указанные заместители одновременно не имеют следующие значения: Y и Z углерод, R₁ или R₂ водород, галоид, C₁ C₄-алкила, C₁ C₄-алкокси, циано, нитро, трифторметил, R₃ незамещенный фенил и R₄ группа -CO₂R₁₃, где R₁₃ C₁ C₄-алкил; группа -C(O)N(R₁₄)(R₁₅), где R₁₄ и R₁₅ водород, C₁ C₃-алкил, фенил, метокси или вместе с азотом образуют пиперидин, или же Y и Z углерод, R₄-C(O)OCH₃, R₁ и R₂ водород и R₃ незамещенный фенил,
в виде рацемата или отдельных энантиомеров, являющиеся ингибиторами биосинтеза лейкотриена.

Приоритет по признакам:
24.09.91 при Х кислород или сера, Y углерод или азот, Z углерод, или азот, R₁ и R₂ независимы друг от друга, водород, C₁ C₆-алкил, галоид, трифторметил, циано, нитро, C₁ - C₆-алкокси, группа -CO₂R₇, где R₇ водород или C₁ C₆-алкил; группа -C(O)NR₈R₉, где R₈ и R₉ независимы друг от друга, водород, C₁ C₃-алкил, или вместе с азотом образуют морфолин; группы -NHC(O)R₁₀, где R₁₀ C₁ C₆-алкил, -NHSO₂R₁₀, R₁₀ имеет указанное значение, или -SO₂NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ независимы друг от друга, водород или C₁ - C₆-алкил, R₃ циклогексил, фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид, C₁ C₄-алкоксил, группа -NHSO₂R₁₀, где R₁₀ имеет указанное значение; нитрогруппа, 1-пиперидинил, 2-, 3- или 4-пиридин, морфолин, имидазол, замещенный у азота C₁ C₄-алкилом, R₄ сложный эфир формулы CO₂R₁₃, где R₁₃ C₁ C₄-алкил; амид формулы -С(O)NR₁₄R₁₅, где R₁₄ и R₁₅ независимы друг от друга, водород, C₁ C₃-алкил, метокси или вместе с азотом образуют пиперидин; фенил, незамещенный или замещенный остатками из группы, включающей галоид и C₁ C₄-алкокси с 1-4; 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 2- или 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, кетон формулы C(O)R₁₆, где R₁₆ C₁ C₃-алкил, фенил или 1-метилимидазол-2-ил, R₅ и R₆ независимы друг от друга, водород или метил, n 0, 1 или 2, в виде рацемата или отдельных энантиомеров;
04.09.92. при Х кислород или сера, Y углерод или азот, Z углерод или азот, R₁ и R₂ независимы друг от друга, водород, C₁ C₆-алкил, галоид, трифторметил, циано, нитро, C₁ - C₆-алкокси, группа -CO₂R₇, где R₇ водород или C₁ C₆-алкил; группа -C(O)NR₈R₉, где R₈ и R₉ независимы друг от друга, водород, C₁ C₃-алкил или вместе с азотом образуют морфолин; группы -NHC(O)R₁₀, где R₁₀ - C₁ C₆-алкил; -NHSO₂R₁₀, где R₁₀ имеет указанное значение; или -S₂NR₁₁R₁₂, где R₁₁ и R₁₂ независимы друг от друга, водород или C₁ C₆-алкил, R₃ тиоморфолин, 2-тиазол, 2-метил-4-тиазол, диалкиламин с 1 4 атомами углерода в каждой алкильной группе или C₁ - C₄-алкиловый эфир, R₄ 2-тиазол, незамещенный или замещенный в положении 4 метилом, простой эфир формулы -CH₂OR₁₇, где R₁₇ C₁ C₃-алкил; тиоэфир формулы -CH₂SR₁₇, где R₁₇ имеет указанное значение; группа -CH₂SO₂CH₃, амин формулы -CH₂N(R₁₇)₂, остаток формулы -CH₂NHC(O)R₁₈, где R₁₈- метил; группа -CH₂NHSO₂Me₂, где Me - метил; карбамат формулы -CH₂OC(O)NHCH₃, R₅ и R₆ - независимы друг от друга, водород или метил, n 0, 1 или 2, в виде рацемата или отдельных энантиомеров;
23.09.92 при R₄ 4-пиразол или группа -CH₂NHC(O)R₁₈, где R₁₈ амино.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16