Способ получения производных пиримидо[5,4- @ ] [1,4] оксазина или их кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиримидо [5,4-B][1,4] оксазина ф-лы 1 N=C(R<SB POS="POST">1</SB>)-N=C(R<SB POS="POST">2</SB>)-C=C-N(R<SB POS="POST">4</SB>)-C(O)-C(R<SB POS="POST">3</SB>)-O, где R<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">2</SB> - атом галогена или группа - NR<SB POS="POST">5</SB>R<SB POS="POST">6</SB>, а R<SB POS="POST">5</SB> - H и R<SB POS="POST">6</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, замещенный гидроксилом, 4- хлорфенилом или морфолинилом, или R<SB POS="POST">5</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил или бензил и R<SB POS="POST">6</SB> - C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-гидроксиалкил или группа- NR<SB POS="POST">5</SB>R<SB POS="POST">6</SB> означает морфолинил, или пиперазинил, замещенный (C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил)оксикарбонилом, R<SB POS="POST">3</SB> - Н или C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил

R<SB POS="POST">4</SB>-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, монозамещенный оксогруппой, цианогруппой аминокарбонилом, (C<SB POS="POST">1</SB> - C<SB POS="POST">4</SB>) алкилоксикарбонилом или морфолинилкарбонилом, или их кислотноаддитивных солей, которые оказывают действие на сердечнососудистую систему и могут найти применение в медицине. Цель разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут реакцией соединения ф-лы 1, где R<SB POS="POST">1</SB>, R<SB POS="POST">2</SB>, R<SB POS="POST">3</SB> - указано выше, R<SB POS="POST">4</SB> - Н с соединением ф-лы R<SB POS="POST">4</SB>X, где R<SB POS="POST">4</SB> - указано выше (кроме Н) и X- атом галогена, и выделяют целевой продукт в виде свободного основания или его переводят в кислотно-аддитивную соль. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (1% (ll) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

N=C (R,) — N=C (R )—

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHAM

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4355907/23-04 (62) 4028913/23-04 (22) 14.06.88 (23) 30 ° 12.86 (31) 5042/85 (32) 30.12.85 (33) HU (46) 23.05.90. Бюл. Р 19 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра Р 1 (НЦ) (72) Эндре Кастрайнер, Дьердь Раблоцки, Нандор Макк, )(ьердь Чех, Мария

Кухар, Эстер Дишлер, Ласло Яслитш, Ласло Шебештьен, Я»»ош Веллманн, Анико Тегдеш, 1ддит 11арошь»и, Петер

Матиаш, Андраш Варро, Ласло Сам и Шарлота Вегвари (1Ш) (53) 547.856 867.5.07(088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

М 418036, кл. С 07 D 498/04, 1971. (54) СПОСОБ ИОЛУЧЕ!ПЬЧ 1(РОИЭВОДШ IX

ПИРИМИДО (5, 4-bJ P1, 4) ОКСАЭИНА Ш1И ИХ

КИСЛОТНО-АЩ(итИВйЫХ СОЛКИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиримидо (5,4-Ь) (1,4) оксазина A-лы I

Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидо (5,4-Ь) (1,4)n».cазина или их кислотноаддитивных солей, которые оказывают действие на сердечно-сосудистую систему и могут найти применение в медицине для по»п ш1ения деятельности сер-. (51)5 С 07 0 498/04//А 61 1; 31/535 где R» — С -С -алкил; К вЂ” атом гало» Руппа- iRgR»,.» R Кз-Н и

С,-04-алкил, замещенный гидроксилом, 4-хлорфенилом или морфолинилом, или

R< — С,-с -алкил или бенэил и k»,—

С,-С -гидроксиалкил или группа-ИК К6 означает морфолинил, или пиперазинил, замещенный (С -С4-алкил)оксикарбониломр R Н иil1» L» 04 алкил

С,-С4-алкил, моноэамегпенньп» оксогруппой, цианогруппой аминокарбонилом, (С»-С4)алкилоксикарбонилом или морг»олинилкарбонилом, или их кислотно-аддитивных солей, которые оказывают действие на сердечно-сосудистую систему и могут найти применение в медицине. 1(ель - разработка способа получения соединений, обладаюг»их указанным действием. Получение ведут реакцией соединения общей A-лы, где R»,К,R >— указано вьппе, К4-И с соединением A-лы

R4X, где R — указано выше (кроме и) и Х - атом галогена, и выделяют целевой продукт в виде свободного основа-, ния или его переводят в кислотно-аддитивную соль. 2 табл. дечных мьппц и для улучшения коронарного кровообращения.

Целью изобретения является получение новых пиримидооксазинов, обладающих новым видом биологической активности в этом ряду соединений.

1567123

Пример 1 . 4-(2-Оксиэтил) -амин о-2-ме т ил-8- (2-ок с опропил) -6, 7-дигидро-8Н-пиримидо 15, 4-bj $1, 4) оксазин7-»н.

Раствор 0,37 г хлорацетона в 5 мл бутанона прибавляют по каплям к сусиензии, приготовленной из 0,68 г 4(2-оксиэтил)-амино-2-метил-б 7-дигидро-HH-пирииидо (5,4-Ь) (1,4)nxca- IP зин-7-она, 0,5 r безводного углекислого калия и 15 мл бутанона, затем смесь при перемешивании нагревают в течение 8 ч при температуре ее кипения, после чего смесь фильтруют еще 15 в нагретом состоянии. фильтрат уиаривают до 12 мл и выдерживают остаток о в течение ночи ири температуре 0-4 С.

Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают диэтиловым эфи- 20 ром и сушат. В результате получают

0,70 r (831) продукта, температура плавления которого составляет 150152 С. Гидрохлорид имеет температуру плавления 185-187 С. о

Пример 2. 8-Цианометил-2-метил-4- (2-(4-морфолинил)-этил)-амино6,7-дигидро-8Н-пиримидо (5,4-Ь) (1,4) оксазин-7-он.

Раствор 0,25 r хлорацетонитрила в 50 мл бутанола прибавляют в течение l5 мин по каплям ири перемешивании и температуре кипения смеси к суспензии, приготовленной из 0,88 r

2-метил-4- (2-(4-морфолинил)-этил 1амино-б,/-дигидро-8Н-пиримидо (5,4-Ь)

11,4)оксазин-7-она в виде основания, 0,5 г безводного углекислого калия и 15 мл бутаноля. Затем смесь в течение 8 ч нагревают при перемешива- 40 нии и ири температуре кипения, непосредственно после этого осадок отделяют фильтрованием еще в горячем состоянии и промывают бутанолом. Затем фильтрат упаривают, а остаток основа- 45 тельно иеремешивают.с диизоиропилоВым эфиром и сушат °

В результате получают 0,91 г (913) продукта с температурой плавления

126-128 С.

Пример 3. 8-Аминокарбонилметил-4-(4-этоксикарбонил-1-пиперазинил)-?-метил-б, /-дигидро-ЯН-пиримидо

15,4-Ь) (1,4)оксазин-7-он.

Сусиензии, ириг»товленную из

0,96 г 4-(4-этоксикарбоиил-1-пиперазинил)-2-метил-б, /-дигидр»-8ll15,4-b j

1, 4) оксазин-7-она. О, 5 r бе зв одно го углекислого калия, О, 31 г хлорацетамида и 25 мл бутан»на ири иеремешивании нагревают в течение 8 ч ири температуре кипения смеси, еще в гпрячем состоянии реакционную смесь фильтруют, осадок промывают буTdHo ном, а полученный здесь фильтрат отставляют. Осадок промывают сначала водой, а затем itèýòèëîBûì эфиром и сушат ° В результате получают 0,65 г продукта, температура плавления которого составляет 225-227 С. о, Отставленный фильтрат упаривают до

l0 мл и остаток выдерживают в течение ночи при температуре 0-4 С. Кристала, лический продукт отфильтровывают, промывают и сушат. В результате дополнительно получают 0,20 г продукта, температура плавления которого сос. о, тавляет 225-22 / 0. Общий выход составлял 75Ы.

Пример 4. 4-Хлор-8-этоксикарбонилметил-2-метил-6,7-дигидро-8Нпиримидо-55,4-Ь) (1,4)-оксазин-7-он.

Раствор 0,41 г этилхлорац -THTB в

5 мл бутанона при перемешивании прибавляют в течение 15 мин ио каплям при температуре кипения реакционной смеси к суспензии, приготовленной из

0,6 г 4-хлор-2-метил-5,/-дигидро-ЯНииримидо- (5,4-bJ (1,4)-оксазин-7-она, 0,5 r безводного углекислого калия и 15 мл бутаиона, затем реакционную смесь в течение 8 ч нагревают при перемешивании и температуре ее кипения, фильтруют еще в горячем состоянии, после чего осадок промывают бутаноном.

Фильтрат упаривают до 10 мл, остаток охлаждают, после чего отфильтровывают выделившееся в осадок неизменное исходное вещество. 11аточный раствор упаривают, остаток растирают с н-гексаном, продукт отфильтровывают, промывают н-гексаном и сушат. В результате получают 0,59 г (бЯЫ) продукта, температура плавления которого составляет 69-70 С.

Приведенные в табл. 1 соединения получают аналогично описанным примерам.

Биологические свойства важнейших представителей сердечных веществ, отличающихся оТ сердечных гликозидов, указывают на то, что существует II» стоянная потребность в нахождений новых, пригодных для применения продолжительное время и не n"-««äàþöèõ побочным действием би»л»гич» .ки «к15

В качестве эталона использовали амрион. 55

Амрион: (3-амино-5-(4-пиридил)2(1H)-пиридинон), значительно повышает минутный объем сердца больных, страдающих хронической недостаточ5 15671 тинных веществ, которые н сравнении с известными веществами могут быть применены с большей безопасностью.

Новые производные ииримидо (5,4-bJ (1,4)оксязиня, получаемые ио предпа5 гаемому способу, в значительной степени соответствуют упомянутым фармакологическим требованиям.

Повышающий сокрятительную силу сердца эффект (Муосагйда1 Contractili

Force далее сокращенно: МС1 ) определяли в проведенных на живых организмах опытах по приводимым ниже методикам, Испытание на подвергнутых наркозу кошках.

Животных наркотизировали внутривенным (i.v.) введением 30 мг/кг натриеной соли пентобарбитяла, после че- 20 го ири искусственном дыхании раскру" вали их грудные клетки. После раскрытия перикарда прикрепляли прибор для измерения давления к эпикардиапьной поверхности пеного желудочка сердца ° 25

Кровяное давление измеряли посредством того, что катетер, соединенный с передатчиком давления и электроманометром, вводили н бедренную артерию. Биологически активное вещество вводили либо внутривенно через введенную н бедренную вену канюлю, либо интрадуоденапьно (i.d.) через i.

KdHIoJIIo В начале опыта вводили

0,2 мкг/кг изопротереноля (сокращенно: IS) в качестве внутреннего стандарта для того, чтобы проконтролировать миокардияльную реактивность, а именно: наибольший MC1 -ответ мог изменяться при всех положительных ино40 тропных средствах н соответствии с личностью животного. Таким образом, изопротеренол применяли не н качестве эталона, а в качестве внутреннего стандарта.

MCY-ответ выражали в процентном

45 изменении начального значения. действие 5 мг/кг исследуемого вещества, нведенного внутривенно, сравнивали с действием 0,2 мкг/кг изопротерено-.

50 ла, введенного внутривенно, и выражали отношением. Полученные результаты представлены в табл. 2.

23 6 ностью сердца, после оряпьного введения н даже уменьыает сопротивление периферических кровеносных сосудов, но возможности его применения для терапевтических целей значительно ограничиваются действием, определяющимся плохой картиной крови.

По сравнению с предлагаемым изопротеренолом соединения проявляют аналогичное или более сильное дейстние, ироявлянм1ееся в повышении сокрятительной силы сердца. В качестве более сильного /3 -адреноцептор-агониста изопротереноп вызывает измеримое МСЕ-повышение уже ири вводимой внутривенно дозе 0,2 мкг/кг, но этот эффект краткосрочен, полностью обратим и не оказывает влияния на лараметры кровообращения. При действии соединений, указанных в табл. 1, частота пульса повышается незначительно или совершенно не повышается.

Действие некоторых соединений также исследовали после интрадеуденального введения. Соединение примера 4 обладает сильным положительным изотропным действием в дозе 20 мг/кг или даже после 5 мг/кг.

Испытания соединения примеря 6 на подвергнутых наркозу собаках.

Соединение вводили находящимся под наркозом собакам со вскрытой грудной клеткой внутривенно в количестве 0,5 и 1,0 мг/кг или иитрадуоденяльно в количестве 5 мг/кг. При внутриненном введении в количестве 0,5 мг/кг величина MCF возрастала на 56/, коронарная циркуляция — на 34%. При этом пульс возрастал ня 6-7Х, а систематическое артериальное кровяное давление уменьшалось на 10-15i!

При внутривенном введении в количестве 1,0 мг/кг максимальное возрастание МСЕ составляло 46Х и установившаяся величина оставалась неизменной в течение 10 мин. Пульс повышался примерно на 131 (в течение 5 мин), а коронарная циркуляция н течение 10 мин увеличивалась на 201. Систематическое артериальное кровяное давление уменьшалось на 201 °

При интрадуоденальном введении в количестве 5,0 мг/кг величина MCF возрастала примерно на 30I и оставалась неизменной и течение 60 мин.

В соответствии с результатами фармакологических испытаний предлагаемые соединения могут быть применены для

1567123 где К

R

2 где Rg— к ил; лечения заболеваний, связанных с нарушением кровообрацения, прежде всего для повышения деятельности недостаточно действующих сердечных ц. т е 5 для лечения хронической недостаточности сердца и для улучшения коронарного кровообращения. Установлено, что соединения отличаются также низкой токсичностью. Все эти свойства говорят о том, что соединения имеют весьма ценный спектр действия и безопасны при применении для терапевтических целей °

Для терапевтических целей получае-;

l5 мые по предлагаемому способу новые пиримидо(5,4-Ъ) (1,4)оксазины, принимая во внимание условия резорбции, в большинстве случаев применяют в суточных дозах между 0,2 мг/кг веса те- 20 ла и 250 мг/кг, предпочтительно между 0,2 мг/кг и 50 мг/кг, причем в некоторых случаях суточную дозу разделяют на несколько частей.

Для терапевтического применения 25 новые соединения наиболее целесообразно перерабатывать в фармацевтические препараты, причем препараты получают посредством того, что биологически активное вещество смешивают с применяемыми для получения лекарственных препаратов, пригодными для энтерального или парентерального введения нетоксичными инертными твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными веществами. Подходящими веществами-носителями являются, например вода, желатин лактоза, крахмал пектин, стеарат магния, стеариновая кислота, тальк и растительные 40 масла. В качестве вспомогательных веществ применение могут находить, например, консервирующее средство и смачиватель (поверхностно-активное вещество), а также эмулъгаторы буфер 45 ные вещества и вещества, придающие аромат.

С помощью указанных вецеств-носителей и вспомогательных веществ пред- 50 лагаемые биологически активные вещества могут быть превращены в обычные фармацевтические препараты, среди которых могут быть указаны твердые лекарственные формы, например таблетки, капсулы, пилюли, суппозитории и т.п., или жидкие формы, например растворы в воде или масле, суспензии, эмульсии или сиропы, а также пригодные для инъекций растворы, суспензии и эмульсии.

11 р и м е р 19. Получение таблеток.

Состав (в расчете на 1000 таблеток), r:

Фумарат основания по примеру h 10

Лактоза 185

Иикрокристаллическая целлюлоза 25

Тальк 5

Кукурузный крахмал 73

Стеарат магния 2

Компоненты смешивали друг с другом, смесь гомогенизировали, после чего из смеси отпрессовывали таблетки, которые содержали по 10 мг биологически активного вещества.

Пример 20. По.<(учение раствора для инъекций.

Состав (в расчете на 2 л раствора):

Фумарат основания по примеру 6, г 2

Хлористый натрий, г 20

Вода для инъекционных целей g„S мл До 2()0(1

Из указанных компонентов приготавливали раствор, который помещали в ампулы и стерилизовали. Одна ампула содержала 2 мл раствора °

Форм улан зобретения

СпоСоб получения пр<1изводных пиримидо (5,4-Ъ) (1,ч)оксазина общей

С (-С4-алкил, гало гeH HJIH I p ппа П(51(6 q

ВО)(ород 1(g 0 < (4 алкил замещенный гHJI()oKcHJIoMq

4-хлорфенилом или морфолини1 — (. (-(4 IJIKHJI или бензил, R - — 01-С4-гидроксиалкил, или группа

NR Rg означает MopAoflHHHJI или пииеразинил, замещенный ((2- (.4 RJIKHJI) ОкснкарбонилоГ1 атом вод<1р<1д и.1и (; -С -а<1 1 4

«О

1567123

Та блиц а 1

Структура и характеристики пиримидо (5,4-Ь) (1,4)оксазина формулы 2 ература о ления, С

Пример

130-140

186-187*

222-224

4

Н Цианометил

Н СНгСОгСг«»у

Н СН СОИ«{

99

78

134-137*

253«255

117-119

3

Н С«{.,СО С,Н

Н СНОСОМ«{2

Н СН,СО,Сг «{

63

66

9

Н СНгСО С 1{

1 76-1 ЗО*

12

194-196

Н Циа н оме тил

105-106

100-103

С«{г СО " г«» 5

Н Цианометил

СН9 1-Этоксикарбонил-1-этил

15

80-82

N-(2-оксиэтил) амино

Н 4-Иорфолинилкарбонил

162-165

N-(2-оксиэтил) амино

Н н-Бутоксикарбонилметил

142-145*

62 (4-Хлорбензил) амино

С«{ Этоксикарбонилме тил

101-104

*Соединения получают и идентифицируют в виде гидрохлорила.

R4 — С -С -алкил, монозамеценньп оксогруппой, цианогруппой, аминокарбонилом, С -С -алкилоксикарбонилом или морфо 5 линилкарбонилом, или их кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю ц и и с я тем, что соединение обцей формулы

2-Оксиэтиламино

2-0Ке.è÷òèëàìHHî

2-Оксиэтиламино

N-метил-N-(2оксиэтил)

Хлор

N-морфолинил

2-(4-Морфолинил)-этил-амино

4-Этоксикарбонил-1-пиперазинил

4-Этоксикарбонил-1-пиперазинил

N-бензил-N-(2оксиэтил)амино

N-морфолинил.6де R < — «(имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соедин — нием формулы

«{ х, где К,« имеет указанные значения;

Х вЂ” галоген, и выделяют целевой продукт в виде свободного основания или его переводят в кислотно-аддитивную соль.

1567123

Таблица 2

Соединение и примеру

Составитель З.Латыпова

Техред Л.Сердюкова - Корректор Э.Лончакова

Редактор Jl. Гратилло

3акаэ 1231 Тираж 336 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Ю

Проиэводственно-иэдательскии комбинат Патент, г. Ужгород, ул. агар

11 11

Г га ина 101

3

5

7

9

11

12

13

14

16

17

18

Амрион

40,0

25,0

41,6

35,0

55,0

114,0

41,6

21,7 30,4

29,4

33,3

29,4

9,6

17,0

58,3

37,0

17,0

0,9

0,7

1,08

0,98

1,2

1,82

0,94

0,48

0,58

1,32

1,04

1,32

0,87

1,0

0,82

1,8

2,3

i 5