Лекарственный препарат для инъекций

 

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным средствам антикоагулирующего действия. С целью создания лекарственной формы гепарина для инъекций, предназначенной для педиатрии, содержащей 100-500 ЕД/мл, свободной от токсических консервантов, стабильной при хранении, предлагается состав, включающий: гепарин 0,075-0,56, двузамещенный фосфат натрия 4,24-4,28, лимонную кислоту 0,24-026, апирогенную воду - остальное, pH раствора 6,8-7,5. Стерильность раствора обеспечивается стерилизующей фильтрацией в сочетании с паровой стерилизацией (110^oC, 15 мин). В процессе разработки лекарственной формы гепарина обнаружен синергетический эффект, выразившийся в том, что значения активности препаратов после приготовления оказываются выше по сравнению с заложенным значением исходной активности субстанции. Наблюдения показали, что препарат сохраняет биологическую активность в течение 2-х лет. Препарат успешно прошел клинические испытания. По решению Государственного Фармакологического комитета Минздравмедпрома РФ разрешено медицинское применение у детей в качестве антикоагулянта и промышленный выпуск новой лекарственной формы гепарина - ампулы по 1 и 2 мл, содержащие 100 и 500 ЕД в 1 мл. 1 табл.

Изобретение относится к медицине и, конкретно к лекарственным средствам, используемым в детской терапии, как эффективный антикоагулянт крови. Основой данного лекарственного препарата является гепарин, получаемый в промышленных масштабах извлечением из сырья животного происхождения (легких, слизистой оболочки тонкого кишечника убойных животных) в виде натриевой соли.

Гепарин широко используется в клинике при лечении венозных тромбофлебитов, а также при остром инфаркте, при тромбах и эмболиях магистральных вен и артерий, при операциях на сердце, при прямом переливании крови, а также для предотвращения свертывания крови при лабораторных исследованиях. Гепарин представляет собой линейную неразветвленную цепь полисахарида следующей структурной формулы: Препарат описан в фармакопеях "Англии, Франции, Венгрии, Международной фармакопее, США и др. [1-5] Растворы гепарина для инъекций выпускаются во флаконах и ампулах, с консервантами (метакрезол, бензиловый спирт) и активностью 5000- 25000 ЕД/мл.

Недостатками коммерческих препаратов является присутствие токсических консервантов, таких как бензиловый спирт, фенол, метакрезол.

В то же время в детской практике, особенно в микропедиатрии, нередко возникает необходимость в применении гепарина в малых концентрациях.

В этих случаях приходится разбавлять коммерческий препарат гепарина (гепарин для инъекций 5000 ЕД/мл) физиологическим раствором до получения необходимых концентраций.

Состав коммерческого (отечественного) препарата гепарина для инъекций: Гепарин (активность субстанции из мукозы 140 ЕД/мг) 5000 ЕД/мл Бензиловый спирт 0,9 Натрия хлорид 0,34 Остальное вода для инъекций до 100 мл pH 5,0-7,5 во флаконах по 5 мл, он является прототипом настоящего изобретения [6] Недостатком данного препарата для педиатрической практики является необходимость очень сильного разбавления, что усложняет работу медицинского персонала и может привести к передозировке препарата, нарушению стерильности раствора препарата.

Недостатком вышеуказанной лекарственной формы является также присутствие в нем консерванта бензилового спирта.

В связи с этим возникла необходимость в создании специальной лекарственной формы гепарина для инъекций для детской терапии, исключающей консервант, содержащей 100-500 ЕД/мл.

При создании лекарственной формы гепарина перед авторами были поставлены следующие задачи:
1. Обеспечении стабильности растворов гепарина в низких концентрациях.

2. Исключение из лекарственной формы консервантов, применение которых нежелательно в микропедиатрии.

3. Подбор условий, обеспечивающих стерильность препарата, не содержащего консервант.

4. Выбор формы выпуска препарата (ампульная или флаконы).

Известно, что гепарин в водных растворах не стабилен. В наших исследованиях водные растворы гепарина для инъекций с активностью 100- 500 ЕД/мл при отсутствии консерванта теряли активность и особенно после паровой стерилизации. В момент наработки препарата его активность понижалась на 10-15% а при естественном хранении (8 12) в течение 6 мес на 20-30
В то же время в наших экспериментах образцы растворов гепарина в фосфатно-цитратном буфере во всех случаях имеют несколько большую антикоагулянтную активность, чем исходная заложенная активность субстанции гепарина, используемая для их приготовления.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что компоненты буферной системы, являясь синергистами, увеличивают специфическую активность предлагаемых лекарственных форм гепарина.

Введение фосфатно-цитратного буферного раствора в концентрации компонентов, создающих изотоничность раствора препарата, позволило решить задачу стабилизации лекарственной формы гепарина в малых концентрациях.

В таблице приведены параметры, характеризующие как стабильность предлагаемой лекарственной формы гепарина в отношении сохранения pH, так и, что особенно показательно, синергетический эффект, выражающийся в усилении активности этой лекарственной формы после ее приготовления в сравнении с водным раствором гепарина.

Так, из сопоставления активности препаратов гепарина на момент наработки (графы, 6 и 8 таблицы) следует, что активность водных растворов по сравнению с заложенной активностью снижается с 100 ЕД/мл до 82-88 ЕД/мл и с 500 ЕД/мл до 415-428 ЕД/мл, в случае же препарата гепарина в фосфатно-цитратном буферном растворе его активность повышается соответственно до 111-114 ЕД/мл и 509-532 ЕД/мл.

Та же закономерность сохраняется и через 3 мес хранения препарата.

Следует отметить, что очень важной задачей являлось обеспечение стерильности препарата, не содержащего консерванта. Трудность заключалась в том, что при длительном воздействии высоких температур гепарин инактивируется. Поэтому в процессе исследования подбирались оптимальные условия паровой стерилизации.

Стерильность обеспечивалась мембранной стерилизующей фильтрацией и дополнительной паровой стерилизаций при разных температурных режимах (100, 110, 122^oC) в интервале от 8 до 60 мин. Исследования показали, что относительно низкие температуры не приводят к полной стерилизации, а высокие приводят к деструктивным процессам.

Оптимальным режимом стерилизации явилось следующее условие температура 110^oC в течение 15 мин. Была также решена проблема выбора формы выпуска препарата (ампульная).

В практической педиатрии, как правило, используются малые объемы препарата гепарина (по 1-2 мл). Розлив препарата во флаконы по 5 мл неудобен. В то же время ампульная продукция обеспечивает стерильность в течение более длительного времени, чем продукция во флаконах. В связи с изложенным выпуск препарата предусмотрен в ампулах по 1-2 мл.

В результате с целью создания лекарственной формы гепарина для инъекций с активностями 100-500 ЕД/мл, предназначенной для педиатрии, свободной от токсических консервантов и стабильной при хранении, разработан состав препарата (мас.) следующий:
Гепарин (активность субстанции из мукозы 140-178 ЕД/мг) 0,075-0,56
Двузамещенный фосфат натрия 12-водный 4,24-4,28
Моногидрат лимонной кислоты 0,24-0,26
Апирогенная вода Остальное
pH раствора 6,8-7.5
Преимуществом перед прототипом нашей разработанной лекарственной формы гепарина, представленной в заявке, является:
удобство для использования в педиатрии,
гарантия стерильности;
уменьшение возможности побочных осложнений;
отсутствие консерванта;
отсутствие опасности передозировки препарата.

Двузамещенный фосфат натрия и лимонная кислота, используемые в лекарственной форме гепарина, разрешены для инъекционных целей Государственной фармакопеей [7]
Качественный состав и количественное соотношение указанных компонентов позволило не только решить задачу стабилизации лекарственной формы гепарина в малых концентрациях без использования токсических консервантов, но и получить изотонический раствор без дополнительного введения натрия хлорида.

Способ приготовления лекарственной формы предусматривает стерилизующую фильтрацию раствора с последующей паровой стерилизацией после розлива в ампулы и их запаивание. Розлив в ампулы проводят по 1 или 2 мл.

Получение новой лекарственной формы препарата гепарина иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Растворяют 52,4 г додекагидрата двузамещенного фосфата натрия и 2,4 г моногидрата лимонной кислоты при перемешивании в 0,5 л воды для инъекций, после полного растворения добавляют 0,72 г субстанции гепарина (субстанция из мукозы с активностью 152 ЕД/мг, серия 66.10.90), перемешивают до полного растворения при комнатной температуре и доводят водой для инъекций до объема 1000 мл и измеряют pH (pH 7,2-7,35).

Затем следуют стадия стерилизующей фильтрации раствора лекарственного препарата гепарина, розлива в ампулы по 1 или 2 мл, запаивания ампул и стадия паровой стерилизации при 110^oC в течение 15 мин.

Готовый препарат отдается на физико-химические и биологические анализы.

Активность гепарина в растворе составляет 100 ЕД/мл.

Пример 2. Растворяют при перемешивании в 500 мл дистиллированной воды для инъекций 42,4 г додекагидрата двузамещенного фосфата натрия и 2,4 г моногидрата лимонной кислоты, после полного растворения добавляют 3,6 г субстанции гепарина (субстанция из мукозы, активность 152 ЕД/мг, серия 33.01.92), перемешивают до полного растворения при комнатной температуре, доводят водой для инъекций до объема 1000 мл. Затем проводят стерилизующую фильтрацию, стерильно разливают раствор препарата гепарина по 1 или 2 мл в ампулы, запаивают их и проводят паровую стерилизацию при 110^oC в течение 15 мин.

Готовый препарат отдают на физико-химические и биологические анализы.

Активность гепарина в растворе препарата составляет 500 ЕД/мл.

Пример 3. Растворяют при перемешивании в 500 мл дистиллированной воды для инъекций 42,4 г додекагидрата фосфата натрия и 2,4 г моногидрата лимонной кислоты, добавляют 1,8 г субстанции гепарина (субстанция из мукозы, активность субстанции 152 ЕД/мг, серия 33.01.92), перемешивают до полного растворения при комнатной температуре, доводят раствор водой для инъекций до объема 1000 мл.

Затем проводят стерилизующую фильтрацию, стерильно разливают по 1 или 2 мл в ампулы, запаивают их и проводят паровую стерилизацию при 110^oC в течение 15 мин.

Готовый препарат в ампулах отдают на физико-химические и биологические анализы.

Активность препарата составляет 250 ЕД/мл.

Наблюдения показали, что антикоагулянтная активность препарата при естественном хранении в течение 2-х лет не меняется.

В острых опытах на мышах и кроликах и в субхроническом опыте на молодых кроликах не выявлена токсичность детской лекарственной формы гепарина.

Препарат успешно прошел клинические испытания, получено три отчета о результатах клинических испытаний препарата гепарина в специальной лекарственной форме 100 и 500 ЕД/мл: НИИ Педиатрии РАМН; Кафедры детских болезней N 2 с курсом неонатологии факультета усовершенствования врачей (отделение патологии новорожденных ДКБ N 13 им. Филатова); Кафедры детской хирургии с курсом интенсивной терапии и анестезиологии Российского Государственного университета в 1993 г.

По решению Государственного Фармакологического комитета Минздравмедпрома РФ (выписка из протокола от 09.09.93) разрешено применение у детей в качестве антикоагулянта и промышленный выпуск новой лекарственной формы гепарина ампулы по 1 или 2 мл, содержащие 100 или 500 ЕД в 1 мл.

Литература
1. Британская фармакопея. 1988
2. Французская фармакопея, 1976.

3. Венгерская фармакопея, 1970.

4. Компендиум медикаменторум, 1979.

5. Фармакопея США изд. 21, 1985.

6. Фармакопейная статья "Раствор гепарина для инъекций 5000 ЕД в 1 мл" ФС 42-1331-87.

7. Государственная фармакопея СССР XI издания вып. 2 "Инъекционные лекарственные формы" 1990, стр. 140ы

Формула изобретения

Лекарственный препарат для инъекций, включающий гепарин и воду, отличающийся тем, что дополнительно содержит двузамещенный фосфат натрия 12-водный и моногидрат лимонной кислоты при соотношении компонентов, мас.

Гепарин (активность субстанции 140 178 ЕД/мг) 0,075 0,56
Двузамещенный фосфат натрия 12-водный 4,24 4,28
Моногидрат лимонной кислоты 0,24 0,26
Апирогенная вода Остальноер

РИСУНКИ

Рисунок 1