Способ получения индолил-3-алканкарбоновыхкислот

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОЬРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

2I8770

Союз Советских

Социалистических

Республик

1 В йй

Зависимый от ¹

Заяьлено 10.V3.1966 (№ 1082131/23-4) Кл. 12р, 2

МПК С 07d

П рпкори1ет 30.XI.1965, 07.XI I.1965, 08.XII.1965, 29.XI 1.1965, 20.1.1966; 31.1.1966; 07.11.1966;

¹¹ 73856/65, 73857/65, 75792/65, 75793/65, 81794/65, 81795/65, 81796/65, 3186/66, 5754/66, 7276/бб и 7277/66. Я пания

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Опубликовано 17.V.1968. Бюллетень № 17

Дата опубликования описания 14.Х.1968 Д К 547.757.07(088.8) Авторы изобретения

Иностранцы

Хисао Ямамото и Масару Накао (Япония) Заявитель

Иностранная фирма «Сумитомо Кемикал Ко, Лтд» (Япония) СПОСОБ ПОЛ УЧ ЕНИЯ И НДОЛ ИЛ-3-АЛ КАНКАРБОНОВЫХ

КИСЛОТ и ) — (н.!„— - (в" ) -сотт, сн - снр

У СГ

Я

B (я в е

Y — СΠ— Rl

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получения индолил-3алканкарбоновых кислот формулы I (R> — ароматический радикал, который может быть замещен низшим алкилом, алкокси— или алкилтиогруппой или галоидом, или пятиили шестичленный гетероциклический радикал, содержащий атом азота, кислорода или серы, который может быть замещен галоидом или алкилом;

R-, Р— водород или низший алкил;

R4 — водород, карбокси- или алкоксипарбонильная группа;

R — алкоксигруппа, содержащая до 4 атомов углерода, бензилокси-, амино-, или оксигруппа;

Кп — низший алкпл, алкокси-, алкилтио-, или нитрогруппа, или галоид в положении 4,5 или 6; тир = Оили1;

5 и=0,1 — 3; заключается в том, что проводят реакцию фенилгидразона формулы 11

15 (R и К« — водород, или алкил, которыи может быть замещен одним или несколькими атомами галоида, окси-, алкокси-, алкоксикарбонильной группой или фенилом) с соедине20 нием формулы (Y — галоид или остаток сложного эфира) в присутствии третичного амина, например пи25 ридина, димстиланилина, и полученное производное N -ацилфенилгидразона растворяют в растворителе, например в спирте, серном эфире, бензоле. Через полученный раствор пропускают газообразный хлористый водород с

ЗО последующим нагреванием полученного хлор218770

15 гидрата N-ацилфенилгидразина с производным алифатической кислоты формулы:

R3 R, !

СН,. — (CH,)„— CH p — COR, в присутствии растворителя или без него и копдепсирующего агента, например, неорганических кислот, галогенидов металлов, или без пего.

Пример 1. 12,0 г N - (n-метоксифенил)гидразона ацетальдегида растворяют в 30 мл пиридина, в полученный раствор при охлаждении льдом приливают по каплям 15 г хлористого п-хлорбензоила. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре и затем выливают в холодную воду. Б результате получают 19 г неочищенных кристаллов N - (метоксифенил) - N - (n-хлорбепзоил)гидразона ацетальдегида.

Перекристаллизовывают из водного раствора» получают чистый продукт, т. пл.

107 †1 Ñ.

Вычислено, %: С 63,47; Н 4,96; N 9,26;

С1 11,74.

Найдено, %: С 63,06; Н 4,83; М 9,21; С1 11,69.

При применении гидразина бензальдегида или хлораля вместо гидразина ацетальдсгида получают соответствующий

N — (п-метоксифенил) — iV - (n-хлорбензоил)гидр азон.

Аналогичным образом получают следующие гидразоны:

N - (и-метилфенил) -N - (n-хлорбензоил) -гидразон ацетальдегида, т. пл. 124 — 125 С.

N - (никотиноил) -N - (n-метоксифенил) -гидразон ацетальдегида, т. пл. 100 — 105 С.

N - (изоникотиноил) - N — (n-метоксифенил)гидразон ацетальдегида, т. пл. 134 — 136 С. iV - (теноил-2) -N -(n-толил) -гидразон ацстальдегида, т. пл. 114 — 116 С.

N - (фуроил-2) — N - (n-толил) -гидразон àöñтальдегида, т. пл. 80 — 85 С.

Пример 2. 3,4 г и-метоксифенилгидразона метилового эфира левулиновой кислоты растворяют в 15 мл пиридина. В образовавшийся раствор приливают по каплям 2,8 г хлористого n-хлорбензоила при помешивании и охлаждении льдом. Реакционную смесь оставля от на ночь, после чего выливают в холодную воду. В результате образуется маслянистая жидкость. Продукг, с целью очистки, обрабатывают метанолом. Получают 2,5 г кристаллов N - (и-метоксифенил) -Х - (n-хлорбензоил)гидр азин а.

Т, пл. 131 — 132 С.

При применении ангидрида и-хлорбензойной кислоты вместо хлористого и-хлорбензоила также получают N -(n-метоксифенил)-М (п-хлорбензоил) -гидразин, íî B небольшом количестве.

Способом, описанным в примере 2, получа1от следующие N -ацилированные гидразины:

4

N - (теноил-2) -Х -(толил) - гидразин, т. пл.

164 †1 С.

N -(п-метилфенил)-Х -(n-хлорбснзоил)-гидразип, т. пл. 124 †1 С.

Пример 3. 9,5 г Х - (никотиноил) -N - (n-метоксифенил) -гидразона ацетальдегида растворяют в 80 мл абсолютного этанола. В полученный раствор пропускают при охлаждении льдом сухой газообразный хлористый водород.

Реакционную смесь, почти насыщенную газом, оставляют при комнатной температуре на несколько часов. Раствор упаривают под вакуумом (концентрируют), так что выпадают кристаллы. Их отфильтровывают, промывают серным эфиром и сушат. Получают хлоргидрат

N -(никотиноил) - N (и-метоксифенил)-гидразина. Продукт перекристаллизовывают из раствора метанола с эфиром и получают 10,0 г продукта, т. пл. 200 †2 Ñ (с разложением).

Кроме того, получают хлоргидраты N -(никотиноил)-Х -(п-метоксифенил)-гидразина.

Пример 4. 11 г N - (теноил-2) -Х -(и-метоксифенил) -гидразона растворяют в 80 мл абс. этанола. В полученный раствор пропускают, при охлаждении льдом, сухой газообразный хлористый водород. Раствор, почти насыщенный газом, оставляют при комнатной температуре. Затем через него пропускают азот до выпадения кристаллов. Их отфильтровывают, промывают серным эфиром и сушат. Получают 6,0 г хлоргидрата N -(теноил-2)-N -(n-метоксифенил)-гидразина, т. пл. 165 †1 С (при разложении), При выделении из них соляной кислоты с помощью водного раствора карбоната натрия получают кристаллы N -(теноил-2) -N - (n-метоксифенил) -гидразина, т. пл.

158 †1 С. При перекристаллизации из спирта т. пл. повышается до 160 — 161 С.

Способом, изложенным в примере 3, получают хлоргидрат N -(фуроил-2) -N -(и-толил)гидразина, т. пл. 180 — 181 С (c разложением); хлоргидрат N (изоникотиноил) -N (и-метоксифенил)-гидразина, т. пл. 148 С (с разложением). При перекристаллизации из раствора спирта с эфиром получают чистый продукт с т. пл. 149,5 С (с разложением).

Пример 5. 20 г N - (n-метилфенил) -N - (пхлорбензоил) -гидразона растворяют в 170 мл абсолютного этанола. В полученный раствор пропускают сухой газообразный хлористый водород. После этого добавляют 150 мл эфира. Выпадают кристаллы, их отфильтровывают и сушат. Получают 10,9 г хлоргидрата

N - (n-метилфенил) - N - (и-хлорбензоил)-гидразина, т. пл. 192 †1"C (при разложении).

Таким же способом получают хлоргидрат

N -(n-фторфенил) — N -(n-хлорбензоил)-гидразина,(т. пл. 209 — 211 С (при разложении); хлоргидрат N - (м-метилфенил) -N - (n-хлорбензоил)-гидразина, т. пл. 162 — 163,5 С (при разложении) .

Пример 6. 4,9 г хлоргидрата N -(никотиноил)-N -(n-метоксифенил)-гидразина и 17,6 г левулиновой кислоты нагревают 3 час при

75 С. Реакционную смесь охлаждают до ком218770

55 б0 б5 натной температуры и выливают в 50 мл лодной воды. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 5,8 г N-(никотипоил) -2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты, т. пл. 171 †1 С. Перекристаллизацией из водного раствора ацетона получают чистый продукт с т. пл. 187 †1 С.

Вычислено, %: С 66,66; Н 4,97; N 8,64.

Найдено, %: С 67,02; Н 5,22; N 8,69.

ИК-спектр поглощения .„„, (в нейоле в см z): 1710, 1670.

Этим же способом нагревают хлоргидрат соответствующего фенилгидразина и соответствующее производное алифатической кислоты при 72 — 75 С в течение 2,5 — 3,5 час. В результате получают следующие производные индолил-3-алканкарбоновой кислоты с хорошими выходами.

N- (туноил-2 ) - 2 - метил-5-метоксииндолил-3уксусная кислота, т. пл. 65 — 67 С.

N- (фуроил-2 ) — 2,5 - диметилиндолил-3-уксусная кислота, т. пл. 160 — 163 С.

Гамма (N-(теноил-2 ) -2-метил-5-метоксииндолил-3} -масляная кислота, т. пл. 118 — 120 С.

П р и мер 7. К 9 г хлоргидрата N -(изоникотиноил) -N (n-метоксифенил) -гидразина и

4 г левулиновой кислоты приливают 25 мл уксусной кислоты. Смесь нагревают при 75 С и перемешивании в течение 3 час. Дают остыть до комнатной температуры и приливают

100 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 4,3 г неочищенных кристаллов N- (изоникотиноил) -2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты, т. пл. 146—

149 С. Перекристаллизовывают из ацетона и получают чистый продукт с т. пл. 163 — 164,5 С.

Вычислено, /n. С 66,66; Н 4,97; N 8,64, Найдено, %: С 66,92; Н 4,83; N 8,52.

ИК-спектр поглощения, Х„„„(в нейоле в см ): 1710, 1670.

При применении вместо уксусной кислоты в качестве растворителя, циклогексана. муравьиной кислоты, гексана, диоксана и масляной

- кислоты получают при тех же условиях реа«ции и с хорошими выходами производные индолил-3-алканкарбоновой кислоты. Таким же способом нагревают хлоргидрат соответствующего производного фенилгидразина с соответствующим производным алифатической кислоты при 70 — 80 С в течение 2,5 — 4 час в уксусной кислоте в качестве растворителя. Получают с хорошими выходами следующие производные индолил-3-ялканкарбоновых кислот. !

3- (N-(фуроил-2 ) - 2,5 - диметилиндолил-3 } пропионовая кислота, т. пл. 95 — 98 С. у- (N- (теноил-2 ) -2-метил-5-метоксииндолил-3}-масляная кислота, т. пл. 119 — 120 С.

Смесь N-(и-хлорбензоил) -2,4-диметил- и

- ?,6-диметилиндолил-3-уксусных кислот, т. пл.

182 †1 С.

Пример 8. К 9 г хлоргидрата N -(изоникотиноил) -N - (n-метоксифенил) -гидразина и

4,3 г метилового эфира левулиновой кислоты чриливают 40 мл метанола. Смесь кипятят

45 при псремешиванпп B течение 5 час. По окончании реакции метацольный раствор концентриру or (упаривают) под вакуумом до выпадения осадка. Осадок отфильтровывают. Полу.яют неочищенные кристаллы метилового эфира X- (изоникотиноил) -2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты. Перекристяллпзацней из метанола получают очищенный продукт с т. пл. 113 — 115 С; метиловый эфир N- (5 -хлортеноил-2 ) -2-метил-5-метилтиоиндолил-3-уксусной кислоты— маслянистая жидкость: дпметиловый эфир У,- (фуроил-2) -5-хлориндолпл-3-малоновой кислоты — маслянистая жидкость; метпловый эфир N- (ннкотиноил) -2-метил-5метоксииндолил-3-уксусной кислоты, т. пл.

132 †1 C.

Пример 9. 3 г хлоргидрата N -(и-хлорбензоил)-фенилгидразина и 9,3 г левулиновой кислоты нагревают при 80 С в течение 4,5 час.

Дают смеси остыть до комнатной температуры и вливают в нее 50 мл воды. Выпавший Осадок отфильтровывают и сушат. Получают 3,6 г нс очигценных кристаллов N-(и-хлорбензоил)2-метплнндолил-3-уксусной кислоты. После перекристаллизацип из водного раствора этанола получают очищенный прод кт, с т. пл.

124 †1 C.

Вычислено, / ; С 65,96; Н 4,30; N 4,27;

С! 10,82.

Найдено, С! 10,78, Кроме того, получают натриевую соль указанного соединения обработкой водным раствопом едкого натра при охлаждении.

Пример 10. 5 г хлоргидрата N -(и-хлорбснзоил) -N -(n-метоксифенил) -гидразина вместе с 10 г ацетовалериановой кислоты нагревают при 80 С в течение 3 час и затем дают остыть до комнатной температуры. Смесь выливают в 50 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат н перекристаллизовывяют из водного раствора ацетона. Получают

4,3 г у-} N-(n-хлорбензоил)-2-метил-5-метоксинндолил-3-масляной кислоты, т. пл. 106—

109 С. о/, С 65 66 Н 4,21; N 4 38

Вычислено, o/p. С 65,37; Н 5,22; N 3,62:

С1 9,19.

Найдено, %: С 64,94; Н 5,21; И 3,48; Cl 9,00.

Способами, аналогичными описанным в прпмеоах 34 и 33, нагревают производное И -ярoил-М -фенилгидразина вместе с производным ялифатичсской кетокислоты, без растворителя. с обпазованием следующих соединений с хоро;ними выходами:

N - (и-хлорбензоил-2-метил-5-хлориндолил-3уксусной кислоты, т. пл. 185 †1 С.

N-(n-хлорбензоил)-2,5-диметилиндолпл-3-уксусной кислоты, т. пл. 207 †2 С.

Х - (n-хлорбензоил)-2-метил-5-фтопиндолил3-х ксусной кислоты, т. пл. 149 †1 С.

N †(бензоил)-2,5-диметилиндолил-3-уксусной кислоты, т. пл. 165 — 167 С.

218770

N- (и-метилбензоил) -2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты, т. пл. 155 — 156 С.

N - (и-метоксибензоил) -2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты, т. пл. 158 — 160 С. а-(N- (n-хлорбензоил) -2-метил-5-метоксииндолил-3} -пропионовой кислоты, т. пл. 87—

88 С.

N- (бензоил) -2-метил-5-хлориндолил-3-уксусной кислоты, т. пл. 170 — 171 С.

N- (бензоил) -2-метилиндолил-3-уксусной кислоты, т. пл. 167 — 168 С.

N - (и-трифторметилбензоил) - 2 - метилиндолил-3-уксусной кислоты, т. пл. 169 — 171 С.

П р им е р 11. 2 г хлоргидрата N -(и-метоксифенил)-N -(и-хлорбензоил)-гидразина вместе с 8,5 г левулиновой кислоты нагревают при 70 С и перемешивании в течение 3 час.

Оставляют на ночь при комнатной температуре, после чего смесь промывают 60 мл холодной воды. Получают светло-коричневые кристаллы N-(и-хлорбензоил)-2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты, т. пл. 144—

148 С, Перекристаллизацией из этилового эфира получают белый чистый продукт с т. пл, 157 †1 С.

Вычислено, о/o С 63,78; Н 4,48; N 3,92;

Сl 9,93.

Найдено, %: С 63,95; Н 4,46; N 3,88;

Сl 10,11.

Молекулярный вес; вычислено 357,5.

Найдено 358

ИК-спектр поглощения Х„,„, (в нейоле в см 1): 1685, 1472, 1310, 1218, 1145.

П р им е р 12. В 25 мл метанола загружают

3 г хлоргидрата N - (и-метоксифенил) -N - (пхлорбензоил)-фенилгидразина и 1,3 г метилового эфира левулиновой кислоты. Смесь кипятят в течение 8 час. Оставляют на ночь, метанол отгоняют под вакуумом и остаток хорошо промывают водой. В результате получают светло-коричневые кристаллы метилового эфира N-(n-хлорбензоил) -2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты. Перекристаллизацией из водного раствора метанола получают почти белый чистый продукт с т. пл. 89 — 90 С.

Вычислено, %: С 64,60; Н 4,87; N 3,77;

Cl 9,54.

Найдено, /o. С 64,37; Н 5,00; N 3,74; Cl 9,60.

Молекулярный вес: вычислено 371,5. Найдено 372.

ИК-спектр поглощения Х„„„, (в нейоле в см 1): 1732, 1670, 1322, 1188, 1168.

УФ-спектр поглощения Х„,„, (в EtOH в ммк): 319.

Пример 13. В колбу с 10 мл уксусной кислоты загружают 7,5 г хлоргидрата N -(иметоксифенил) -N - (n-хлорбензоил) - гидразина и 5 г амида левулиновой кислоты, затем хлористый цинк. Смесь нагревают при перемешивании. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного раствора спирта. Получают N- (n-хлорбензоил) -2-метил-5-метоксииндолил-3-ацетамид, т. пл. 216-—

218 С.

З0

З5

8

Пример 14. Смесь 1 г хлоргидрата N -(пметоксифенил) -N - (n - хлорбензоил) - гидразина и 1 г ацетонилмалоновой кислоты нагревают до 145 С в течение 5 мин и медленно охлаждают. Смесь после охлаждения растворяют 2 мл уксусной кислоты. Вливают 5 мл воды и выпавшие кристаллы отфильтровывают и сушат. Получают 1,2 г порошкообразного продукта. Перекристаллизовывают из эфира (петролейного эфира), а затем из водного раствора этанола. Получают 0,6 г белых кристаллов N-(n-хлорбензоил)-2-метил-5- метоксииндолил-3-уксусной кислоты, т. пл.

150 †1 С.

B этой же реакции при нагревании смеси до

80 С в уксусной кислоте получают с почти таким же выходом N-(n-хлорбензоил)-2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусную кислоту.

Таким >ке способом получаются следующие производные N-ароилиндолил-3-алканкарбоновых кислот.

П р и м 0 р 15. Смесь 606 г хлоргидрата

N -(n-метоксифенил)-N -(и-хлорбензоил) - гидразина, 2,9 г левулиновой кислоты и 40 мл абсолютного метанола кипятят в течение

16 час. Смесь оставляют на ночь, метанол отгоняют, а остаток промывают водой. Получают 4,8 г светло-коричневых неочищенных кристаллов метилового эфира N-(n-хлорбензоил)2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты.

После перекристаллизации из водного раствора и метанола получают белые кристаллы с т. пл. 88 — 91 С.

Пример 16. К 50 л левулиновой кислоты добавляют 9,1 г N - (и-хлорбензоил) -N - (n- метоксифенил) -гидразина ацетальдегида. В смесь при охлаждении льдом пропускают

1,46 г сухого газообразного хлористого водорода. Затем температуру медленно поднимают и нагревают при 76 С в течение 1,5 час. Смесь оставляют на ночь, после чего в нее вливают большое количество воды. Образуется смолистое вещество. Его растворяют в спирте или хлороформе. Раствор очищают активированным углем или пропусканием через силикагелевую колонку и перекристаллизовывают из водного раствора ацетона. Получаются игольчатые кристаллы, т. пл. 142 — 144 С. Повторной перекристаллизацией получают очищенный продукт с т. пл. 150 — 151 С.

П р и и е р 17. 4,6 г N -(n-метоксифенил)-N (n-хлорбензоил) -гидразина ацетальдегида и

4,8 г ацетилмалоновой кислоты вносят в колбу с 10 мл уксусной кислоты, содержащей

0,8 г безводной соляной кислоты.

Смесь нагревают при 80 — 100 С и помешивании в течение 1,5 час. Приливают холодную воду и тщательно перемешивают. Получается смолистое вещество.

Его очищают на хроматографической колонке и перекристаллизовывают из водного раствора ацетона. Получают N-(n-хлорбензоил)2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусную кислоту, т. пл. 150 — 152 С.

218770

Предмет изобретения

N N=C>

R„

H. CH т! — i — 1,О

Составитель И. Бочарова

Редактор H. Гайиутдииова Текред Л. А. Камышмикова Корректоры: H. И. Быстрова

И. Л. Кириллова

Заказ 28-гр/2! Тираж 530 Подписное

ЦИИИПИ Комитета ио делам изобретеиий и огкрытиг I:ðè Совете Министров СССР

Москва, Цеитр, пр. Серова, д. 4

Типография, ир. Сапунова, 2

Способ получения индолил-3-алканкарбоновых кислот общей формулы где Яг — ароматический радикал, незамещенный или замещенный низшим алкилом, алкокси-, или алкилтиогруп пой, или галоидом, или пяти-шестичленный гетероциклический радикал, содержащий атом азота, кислорода или серы, незамещенный или замещенный галоидом или алкильной группой, R2 и

Рв — водород или низшие алкильные группы, Рг — водород, карбокси- или алкоксикарбонильная группа, R..- — алкоксигруппа, содержащая до 4 атомов углерода, бензилокси-, амино-, или оксигруппа, R< — низший алкил, алкокси-, алкилтио- или нитрогруппа, или галоид в положении 4, 5 или 6, т и р=О или 1, n=0 или 1 — 3, отличаюгггийся тем, что фенилгидразон общей формулы где R-, и R< — водород, или незамещенные алкильные группы, или алкильные группы, содержащие один или более атомов галоидов, lo или оксн-, алкокси-, алкоксикарбонильные или фенильные группы, вводят в реакцию с соединением формулы

Y — СΠ— R1 где г — галоид или остаток сложного эфира, в присутствии третичного атгина, например пиридина, диметиланилина, и образовавшееся при этом производное N -ацилфеннлгидразона растворяют в растворителе, например в спирте, серном эфире, бензоле, и через полученный при этом раствор пропускают газообразный хлористый водород с последующим нагреванием полученного хлоргидрата N-ацилфенилгидразина с производным алифатической кислоты формулы:

R;COCH — (СНЯВ) „,— (СНв) „— (CHR4) р — COR

2. Способ по п. 1, от.гичающийгся тем, что хлоргидрат Х-ацилфенилгидразина нагревают с производным алифатической кислоты в при. сутствии растворителя и конденсирующего агента, например, неорганических кислот, галогенидов металлов.