Способ получения производных 1-ацил-з-индолилалифатических кислот

 

320999

О П И С А Н И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социаттистическнх

Республик

Зависимый от патента №

МПК С 07d 27/56

Заявлено 13. т/11.1967 (№ 1173109/23-4)

Приоритет 13Л П.1966, № 46141/66, Япония

Опубликовано 04.Х1.1971. Бюллетень № 34

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547,757.07(088.8) Дата опубликования описания 15.II.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Хисао Ямамото, Ясуши Накамура, Тосио Ацуми, Мазару Накао, Цуеси Кобаяси, Чихару Саито и Хироси Авата (Япония) Иностранная фирма

«Сумитомо Кемикал Ко., Лтд.» (Япония) Завитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1-АЦИЛ-3-И НДОЛИЛАЛИФАТИЧЕСКИХ КИСЛОТ

R2 И R)—

Rg—

R6—

15 р= п=

R3 К,т

СН вЂ” (CHZ)п — 08 Р— С(Жо

R2 заключается в том, что производные фенилгидразонов общей формулы

1 Я вЂ” Я=В !

1 о

СО

25 где R< — незамешенная или замещенная га- где лоидом, àJiêèëом или фенилом или

Изобретение относится к получению новых соединений индольного ряда, которые обладают высокой биологической активностью и могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных

1-ацил-3-индолилалифатических кислот путем ацилирования фенилгидразона с последующим гидролизом ацилированного фенилгидразона до ацилированного фенилгидразина и обработкой последнего производными левулиновой кислоты.

Предлагаемый способ получения производных 1-ацил-3-индолилалифатических кислот общей формулы сконденсированная с бензолом насыщенная или ненасыщенная моно- или полиалициклическая группа или алкильная группа, замещенная указанной алициклическо" группой; водород пли низший алкил; водород или алкокснкарбонильная группа; оксн-, алкокси, бензилокси-, тетрагидропнранилоксн- илн аминогруппа; алкнл, алкоксн, алкплтиогруппа, галоид, водород;

Оили1;

О или целое число от 1 до 3,  — кетонный или альдегидный остаток;

320999

R5 — имеет вышеуказанные значения, ацилируют соединением общей формулы

Y — СΠ— RI, в которой

Y — галанд или сложноэфирныи оста1ок, затем гидролизуют В присутствии кислОты полученное при этом производное Х-ацилированного фенилгидразона до производного л-ацилированного фенилгидразина и обрабатываюг последнее производным алифатической кислоты общей формулы

Rs Я

К СО СН г-Н ((Н2) СН р СOR, где R2, Я5, Я4, Я5, р и п имеют вышеуказанные значения. Целевой продукт выделяют известным способом. биологическая активность патеигуемых веществ, обусловленная наличием указанных заместителей R,— Я5, отличается от активности известных соединений, содержащих незамещенные низшие алкил, алкокси, алкилтиогруипы или галоидзамещенное ароматическое кольцо.

11р и м е р 1. К раствору. 25 мг и-метоксифенилгидразона ацетальдегида в 250 мл сухого эфира приливают 13,2 г сухого пиридина, затем при 0 — 3 С по каплям дооавляют

24,5 г хлорангидрида циклогексаикарбоновой кислоты и перемешивают 3 чав. Вьшавший осадок о деляюг, растворяют в воде и экстрагируют эфиром. Эфирный слой об.ьединяют с фильтратом, промывают водой и сушат над оезводным сульфатом натрия. После отделения сульфата натрия фильтрат экстрагируют эфиром, к эфирному слою приливают етролейный эфир и выпавший осадок отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и сушат. Получают 12 г желтых кристаллов

N -(циклогексанкарбонил) - N -и - метоксифенилгидразона ацетальдегида, т. пл. 108—

111"С.

Пр и м е р 2. К, раствору 35 г и-метоксифенилгидразона ацетальдегида в 350 л4л сухого эфира приливают 17,8 г сухого пиридина, затем при температуре 0 — 3 С в течение 1 час прикапывают 30 г хлорангидрида циклопентанкарбоновой кислоты. После выдерживания в течение 3 час при той же температуре отфильтровывают выпавшие желтые кристаллы, промывают водой, затем эфиром и получают

25 г бесцветных кристаллов N - (циклопентанкарбонил)-N - (n - метоксифенил) - гидразона ацетальдегида, т. пл. 101,5 — 102,5 С.

Пример 2а. В суспензию 6 г N - (циклогексанкарбонил) - N - (n - метоксифенил) гидразона ацетальдегида в 15 мл сухого этанола, охлаждаемую солью со льдом, медленно вводят газообразный хлористыи водород.

Кристаллы р астворяются, раствор окр ашивается в синий (голубой) цвет. После насыщения избыток газа удаляют в вакууме и в смесь вливают большое количество эфира.

4

Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают 4,2 г бесцветных игольчатых кристаллов хлоргидр ата

N -(циклогексанкарбонил) - N -(n - метоксифенил) - гидразина. T. пл. 173 С (разлож.), Аналогично получают желтые кристаллы хлоргидрата N - (2 - гидринденкарбонил)

Х -фенилгидразина, т. пл. 161 С (разлож.) ..

Пример 3. Смесь 3 г хлоргидрата N -(2 гидринденкарбонил) - N - (n-метоксифенил)гидразина, б г левулиновой кислоты, 5 мл ледяной уксусной кислоты нагревают 2 час ири 85 С и перемешивании. После охлаждения реакционную смесь выливают в холодную воду, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. Перекристаллизовывают из смеси ацетона с водой и получают 1,5 г 1-(2 гидринденкарбонил) — 2 - метил - 5 - метокси3 — индолилуксусной кислоты, т. пл. 168,5—

169 С.

Вычислено, %: С 72,71; Н 5,83; N 3,85.

C22H2IO4N.

Найдено, %: С 73,02; Н 5,77; N 3,77.

Пр имер 4. Смесь 3 г хлоргидрата N -(2 гидринденкарбонил) -N - (и - метоксифенил)-гидразина, 1,4 г дельта-ацето-н-пентановой кислоты и 5 л4л ледяной уксусной кислоты нагревают при 85 С в течение 3,5 час при перемешивании. После охлаждения смесь выливают в холодную воду, оседающее темное маслянистое вещество отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают дважды из смеси метанола с водой. Получают 1,5 г бесцветных кристаллов 1-(2 - гидринденкарбонил) - 2 - метил - 5 - метокси - 3индолилмасляной кислоты, т. пл. 132,5—

133,5 С.

Вычислено, %: С 73 64; Н 644; N 3,58.

С24Н2504Х.

Найдено, %: С 73,87; Н 6,31; N 3,72.

Пример 5. Смесь 2 г хлоргидрата (циклогексанкарбонил) - N - (n - метоксифенил) - гидразина, 4 г левулиновой кислоты и 2 мл ледяной уксусной кислоты нагревают при 75 — 80 С в течение 2 час при перемешивании. Охлаждают, выливают в холодную воду, осадок отфильтровывают, промывают водой. Перекристаллизовывают из смеси ацетона с водой и получают 1 г бесцветных игольчатых кристаллов 1 - циклогексанкарбонил - 2 - метил - 5 - метокси - 3индолилуксусной кислоты, т. пл. 141 — 142 С.

Вычислено, %: С 69,28; Н 7,04; N 4,25.

С г9Н2304М.

Найдено, %: С 69,39; Н 7,11; N 4,14.

Пр имер 6. Смесь 4 г N - (2 -гидринденкарбонил) - N - (n - метоксифенил) - гидразона бензальдегида и 15 мл левулиновой кислоты, содержащей газообразный хлористый водород, нагревают 3 час при 85 С и перемешивании. По окончании реакции реакционную смесь выливают в холодную воду, кристаллы отфильтровывают, промывают водой, дваигды перекристаллизовывают яз смеси ацетона с водой и получают 1-(2 -гидринденкар320999

Г g — 5=B — l

Зв

Предмет изобретения

R„. Rq

-!

СН - (ОНА)п- СН p — OOR5 (o

Составитель И. Бочарова

Техред Е. Броисова

Редактор Т. Шарганова

Корректор И. Шматова

Заказ 649/18 Изд. № 1577 Тираж 478 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4 5

Типография, пр. Сапунова, 2 бонил) - 2 - метил - 5 - метокси - 3 - индолилуксусную кислоту желтого цвета, т. и. 167—

169 С.

Вычислено, о7о: С 72,21; Н 5,83; N 3,85.

С Н 04И.

Найдено, о7о: С 72,56; Н 6,23; N 3,44.

Пример 7. Кристаллическую 1-(2 -гидринденкарбонил) - 2 - метил - 5 - метокси - 3индолилуксусную кислоту, т. пл. 167 — 168,5 С, получают из N - (2 - гидринденоил) - N - (пметоксифенил) — гидр азона ацетальдегида методом, описанным в пример 6. ИК-спектр этого соединения такой же, как у полученных в примере 6 кристаллов 1 - (2 - гидринденкарбонил) - 2 - метил - 5 - метокси — 3 - индолилуксусной кислоты.

Способ получения производных 1-ацил - 3индолилалифатических кислот общей формулы

Rj где R — незамещенная или замещенная галоидом, алкилом или фенилом или сконденсированная с бензолом насыщенная или ненасыщенная моно- или полиалициклическая группа или алкильная группа, замещенная указанной алициклической группой;

R и R3 — водород или низший алкил;

5 R4 — водород или алкоксикарбонильная группа;

R„— окси-, алкокси, бензилокси-, тетрагидропиранилокси- или аминогруппа;

Яа — алкил, алкокси, алкилтиогруппа, галоид, водород; р=О или 1; п = 0 или целое число от 1 до 3, отличающийся тем, что производные фенил15 гидр азонов общей формулы где  — кетонный или альдегидный остаток;

Кб — имеет вышеуказанные значения, обрабатывают соединением общей формулы

25 У вЂ” CO — R>, в которой Y — галоид или сложноэфирный остаток, с последующим разложением кислотой полученного при этом производного N-ацилированного фенилгидразона до производного N-ацили рован ного фенилгидра30 зина, обработкой последнего производнцм алифатической кислоты общей формулы

1 з R, 1 I

Я, — СΠ— СН,— СН вЂ” (СН,)в — CH СОЯ„ где R, Ra, R4, R5, и и р имеют вышеуказанные значения, и выделением целевого продукта известным способом.