Способ получения третичных аминокислот или их солей

 

(ii) 437299

О П

ИЗО

Союз Советских

Социалистимеских

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (22) Заявлено 25.03.69 (21) 1314908/

/1494325/23-4 (32) Приоритет 27.03,68 (31) 716347 (ЗЗ) США

Опубликовано 25.07.74. Бюллетень ¹ 27

Дата опубликования описания 26.12.74 (51) М. Кл. С 07d 87/28 .С 07d 27/04

С 074 27/14

С 074 29/12

С 07d 41/02

Гасударственный камите

Саввтв Министров СССР па делам изааретвний и аткрытий (53) УДК 547.583.5.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рихард Виллиам Джеймс Карней и Джордж де Стивенс (США) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕТИЧНЫХ АМИНОКИСЛОТ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Ri г с

А К. Ит — C-OH

1 кг

К1 у 1 ,А N— - Ph-(— - СО.ОН кг

Предлагается способ получения физиологически активных соединений, которые могут найти применение в фармацевтической практике.

Использование известной в органической химии реакции взаимодействия алкенов или их гидратированных производных с окисью углерода в присутствии катализатора — карбонила кобальта или никеля — при повышенных температуре и давлении применительно к производным фенилэтилена или их гидратированным производным дало возможность получить, новые соединения — третичные аминокислоты, а также их соли, обладающие биологической активностью.

Предлагаемый способ получения третичных аминокислот общей формулы где R< — водород, алкил;

Кг — низший алкил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил;

Ph — замещенная или незамещенная фениленгруппа;

А — незамещенный или замещенный оксигруппой, этерифицированной в сложный эфир оксигруппой или оксогруппой алкилен или алкенилен, азаалкилен, оксаалкилен или тиаалкилен, причем два имеющихся тетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода; или их солей, заключается в том, что соединение общей формулы где Ri, R2, Ph и А имеют указанные значе15 ния, или его дегидратированное производное подвергают взаимодействию с окисью углерода и водой при повышенной температуре, предпочтительно 300 С, и давлении, предпочтительно 54 ат, в присутствии кислоты, напри20 мер соляной, и карбонила никеля с последующим выделением целевого .продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.

Пример 1. Смесь 77 г а-циклопропил-425 пиперидинобензилового спирта, 15 r воды,17 r карбонила никеля, 5 г гексагидрата хлорида никеля и 5 мл концентрированной соляной кислоты обрабатывают окисью углерода в автоклаве под давлением 54 ат. А втокла в на30 гревают в течение 16 час при встряхивании и

437299 ..

65 внешней температуре 300 С, потом охлаждают, остаток поглощается водой. рН доводят до 5,2 аммиаком, смесь экстрагируют эфиром, органический экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из метанола и получают а-циклопропил-а- (4-пиперидинофенил) уксусную кислоту, т. пл, 149 — 151 С.

Применяя соответствующие исходные материалы, можно аналогичным способом полуIamb СЛЕДУЮЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ: а- (4-пирролидинофенил) пропионовую кислоту, которая плавится после кристаллизации из эфира/петролейного эфира при 142 С; а- (3-хлор-4-пиперидинофенил) — а-циклопропилуксусную кислоту, т. пл. 129 †1 С после перекристаллизации из смеси н-гексана и циклогексана; а-(4-морфолинофенил)пропионовую кислоту, т. пл. 144 †1 С после перекристаллизации из смеси эфира и петролейного эфира; а-(4-N - гексаметиленаминофенил) пропионовую кислоту, гидрохлорид которой после перекристаллизации из этанола плавится при

196 †1 С; а- (3-нитро - 4 - пиперидинофенил) пропионовую кислоту, т. пл. 95 — 97 С после перекристаллизации из гексана; натриевая соль плавится при 206 — 210 С после перекристаллизации из эфира; а- (4-морфолинофенил) пропионовую кислоту, т. пл. 144 — 146 С после перекристаллизации из смеси эфира и петролейного эфира; а- (3 - нитро-4 - пипериднофенил) пропионовую кислоту, гидрохлорид которой плавится после перекристаллизации из смеси этанола и эфира при 206 — 208 С; а- (3 - нитро - 4 - пиперидинофенил) пропионовую кислоту, т. лл. 148 — 151 С после перекристаллизации;из этилацетата; а- (4 - пирролндинофенил) пропионовую кислоту, т. пл. 141 — 143 С; а-4- (4 - оксипипери дино) фенилпрапионовую кислоту, натриевая соль которой плавится при

270 †2 С; а-4-(3-пирролин-1 - ил)фенил-P - циклопропилпропионовую кислоту, т. пл. 135 †1 С после перекристаллизации из диэтилового эфира.

Пример 2. Смесь 60 г а-метил-4-пиперидинобензилового спирта, 15 г воды, 17 r карбонила никеля, 5 г гексагидрата хлорида никеля и 5 мл концентрированной соляной кислоты обрабатывают в BBòîêëà Bå окисью углерода .при давлении до 54 ат и внешней температуре около 300 С в течение 16 час при встряхивании. Раствор охлаждают, затем рН его доводят водным раствором гидроокиси натрия до 5,5 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют, упаривают и остаток расгворяют в этаноле. Раствор подкисляют этанольным хлористым водородом, упаривают и остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола и диэтилового эфира. Получают

15 го

25 зо

4 гидрохлорид р- (4-пиперидинофенил) пропионовой кислоты, т. пл. 211 †2 С; свободная кислота плавится после перекристаллизации из смеси эфира/петролейного эфира при

91/94 С.

Исходное вещество можно получать следующим образом. Смесь 15,1 r 2-(4-аминофенил)пропанола, 11,5 r 1,5-дибром пентана, 30 г карбоната натрия и 200 мл диметилформамида нагревают при перемешивании 4 час приблизительно при 100 С. После охлаждения смесь профильтровывают,,фильтрат концентрируют при пониженном давлении, концентрат разбавляют водой и экстра гируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают и упаривают, получая а-метил-4-пиперидинобензиловый спирт, Пример 3. Насыщенные растворы 2 г

1- а - (3-хлор-4-пиперидинофенил) пропионовой кислоты и 1,18 г 1-,а- (1-;нафтил) этиламина в этаноле соединяют, полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают несколько раз из этанола. Полученная таким сбразом соль плавится при 140 †1 С. 0,27 r этой соли растворяют в 15 мл 6 н. водного раствора гидроокиси натрия. Раствор промывают эфиром, подкисляют 6 н. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Таким образом получают l-а- (3-хлор-4 - пиперидинофенил)прапионовую кислоту, (n) — 38 (в этаноле).

Насыщенные растворы 3,67 г d, 1-а-(3-хлор4-пвперидинофенил) пропионовой кислоты и

2,3 г d-а-(1-нафтил) этиламина в этаноле соединяют.

Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекри сталлизовывают:несколько раз из этанола. Полученная таким образом соль плавится при 141 — 142 С; 0,34 г последней растворяют в 20 мл 6 н. водного раствора гидроокиси натрия, Раствор промывают эфиром, подкисляют 6 н. соляной кислотой до рН 5,5 и экстрагируют эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают, фильгруют и упаривают. В результате получают

d-cr.-(3- хлор-4 - пиперидинофенил) пропионовую кислоту, (nlP) +39,8 (в эта ноле).

П р и м ер 4. Если концентрированный раствор 2,33 r а- (4-пиперидинофенил) пропионовой кислоты в эфире обрабатывают 0,45 г этиламина, то получают соответствующую аммониевую IcOJIb, которая плавится после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира при 267 — 270 С.

Аналогично можно получать также аммониевые соли а- (4-пиперидинофенил) пропионовой кислоты с этаноламином (0,61 г), т, пл.

109 — 112 С после перекристаллизации из смеси этанола/эфира; с 2-диметилами ноэтанолом (0,89 r), т. пл. 73 — 75 С после перекристаллизации из смеси этанола/эфира; с и-гексиламином (1,01 г); т, пл. 136 — 138 С после лерекристаллизации из этилацетата; с пирролидином

437299

Предмет,изобретения

1, Способ получения третичных аминокислот общей формулы 10

8! !

А — Г1! — С вЂ” и1! !

11 г где Кь Кз, Ph и А имеют указанные значения, или его дегидратированное производное подвергают взаимодействию с окисью углеро15 да и водой при повышенных температуре и давлении в присутствии кислоты, например соляной, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известным способом.

20 2. Способ по п. 1, отличающийся тем. что процесс ведут при температуре 300 С и давлении 54 ат в присутствии карбонила никеля.

Составитель С. Дашкевич

Редактор О. Кузнецова Техред А. Дроздова Корректор H. Аук

Заказ 3426 13 Изд. М 119 Тираня 506 Подписное

LIHI4NIIH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений п открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4,5

Типография, пр. Сапунова. 2 (0,71 г), т. пл. 127 †1 С после перекристаллизации из этилацетата; с пиперидином (0,85 г), т. пл. 143 — 145 С после перекристаллизации из этилацетата и с морфолином (0,87 r), т. пл. 117 — 120 С после перекристаллизации из этилацетата. где R< — водород, алкил;

Кз — низший алкил, циклоалкил, циклоалкил-низший алкил;

Ph — замещенная или незамещенная фениленгруппа;

А — незамещенный или замещенный оксигруппой, этерифицированной в сложный эфир оксигруппой или оксогруппой алкилен или алкенилен, азаалкилен, оксаалкилен или тиаалкилен, причем два имеющихся гетероатома отделены друг от друга по меньшей мере одним атомом углерода; или их солей, отличающийся тем, что соединение общей фор:мулы