Хлорметилдиарилоксираны

 

Предлагаются хлорметилдиарилоксираны I, где R¹ и R² независимо друг от друга обозначают водород, галоген n и m обозначают 1, 2 или 3, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов для синтеза азолиметилоксиранов, обладающих фунгицидной активностью. Соединение формулы I получают эпоксидированием соответствующих диарилаллилхлоридов III. Соединения формулы I позволяют получать конечные продукты с более высоким выходом и меньшим числом стадий.

3 табл.

Настоящее изобретение относится к новым хлорметилдиарилоксиранам общей формулы I где R¹ и R² независимо друг от друга обозначают водород, галоген, n и m обозначают 1, 2 или 3, которые являются промежуточными продуктами, для получения азолилметилоксиранов, обладающих фунгицидной активностью и являющихся также основой фунгицидных составов.

Предлагаемые согласно настоящему изобретению хлорметилдиарилоксираны позволяют получать, например, азолилметилоксираны общей формулы IV где остатки R¹ и R² независимо друг от друга обозначают водород, галоген, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси или незамещенный либо замещенный ароматический остаток, n и m обозначают 1, 2 или 3, а X означает CH или N, с высоким общим выходом и меньшим числом стадий, чем способы, описанные в патентах DE-A 3218129 и 3218130.

Хлорметилдиарилоксираны формулы I где R, R¹, m, n имеют вышеуказанные значения, получены эпоксидированием соответствующих диарилаллилхлоридов формулы III

Из литературы известно, что арилзамещенные спирты в кислых условиях, например, в присутствии серной кислоты в органической среде можно перевести в соответствующие арилзамещенные олефины или стиролы [см., например, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4-е изд. т.5/1b Alkene, Cycloalkene, Arylalkene, изд-во Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, 1972 г., стр.62 и cл., в частности, стр.70 и 71; Tetrahedron, т.26, стр.4277 и cл. (1970г.)].

Известно также, что подобного рода реакции можно осуществить с использованием акцепторов воды, например, ацетангидрида. Однако для осуществления этих реакций отщепления обычно требуются высокие температуры. В этих условиях реакции получают соединения с недостаточной избирательностью в отношении E- и Z-изомеров относительно расположения арильных групп.

Найдено, что можно получить с высокой стереоизбирательностью Z-1,2-диарилаллилхлорид общей формулы III

где R¹, R², n, m имеют значения, указанные выше для формулы I, дегидратацией хлоргидринов формулы II

где R¹, R² имеют вышеуказанное значение, в инертном растворителе, представляющем собой простой эфир или сложный эфир карбоновой кислоты, в присутствии ангидрида карбоновой кислоты или органической или неорганической кислоты при температурах до 50^oC.

Согласно этому способу обеспечивается высокая стереоизбирательность получения 1,2-диарилаллилхлоридов с Z-конфигурацией. Как правило, в частности, при осуществлении предпочтительных вариантов выполнения предлагаемого способа, соотношение Z:E составляет 8:1-15:1. Неожиданно высока и региоселективность, с которой протекает удаление воды, так как можно было ожидать, что в качестве побочной реакции в усиленной мере будет происходить отщепление воды со стороны хлорметильной боковой цепи с образованием хлорвинилдиарильных соединений. Далее, удается подавить такие ожидаемые конкурирующие реакции, как реакция замещения воды вместо ее удаления. Возможное ацилирование спиртовой группы тоже фактически отсутствует.

Хлоргидрины общей формулы II общеизвестны и могут быть получены, например, согласно DE-A 2851086, EP-A 47594 или EP-A 15757, с хорошими выходами реакцией присоединения бензильных соединений Гриньяра VI к ω- хлор-ацетофенонам VII согласно следующей схеме реакции

При получении Z-1,2-диарилаллилхлоридов целесообразно проводить дегидратацию одноступенчато: получить сначала хлоргидрин в простом диэтиловом эфире, затем добавить к полученному диэтилэфирному раствору неорганическую кислоту, например, концентрированную серную, и ангидрид карбоновой кислоты при температуре около -10-0^oC.

Возможно также получение хлоргидрина не только в виде водного раствора, как описано выше, но можно его выделить из реакционной массы предшествующей стадии, то есть из алкоксилата магния добавлением эквимолярных количеств кислоты, например, серной, и затем провести дегидратацию.

Целесообразно постепенное добавление ангидрида карбоновой кислоты, при этом процесс О-ацилирования хлоргидрина в значительной мере удается подавить в пользу процесса дегидратации.

Реакцию дегидратации хлоргидринов II осуществляют в простом или сложном эфире в качестве растворителя. В случае использования нециклических простых эфиров предпочтение следует отдать эфирам с числом атомов кислорода не менее 2, например, эфирам гликолей и низкомолекулярных алифатических спиртов, например, этиленгликольдиметиловому или -диэтиловому эфиру. Особенно выгодными оказались циклические простые эфиры, например, ТГФ, и, в частности, диоксан. Для улучшения сольволиза при низких температурах, например, при температуре ниже примерно 10^oC можно добавить незначительные количества апротонных растворителей, например, этилацетата, галогенуглеводородов, таких как метиленхлорид или ТГФ, например, к диоксану в качестве растворителя.

Особенно подходящими для данного способа сложными эфирами оказались эфиры низкомолекулярных алифатических карбоновых кислот, в частности, монокарбоновых, с низкомолекулярными алифатическими спиртами, причем понятие низкомолекулярных спиртов включает спирты с числом атомов C от 1 до 6. В качестве примеров таких эфиров можно назвать этиловый эфир уксусной кислоты, этиловый эфир муравьиной кислоты, метиловый эфир пропионовой кислоты, метиловый эфир масляной кислоты, метиловый или этиловый эфир изомасляной кислоты, причем предпочтение отдается этилацетату.

Количества растворителей не играют решающей роли и колеблются в широких пределах. Они обычно составляют около 1-50 вес.%, в частности, 2,5- 10 вес. %, считая на хлоргидрин II. Более высокие количества растворителей тоже вполне возможны. Для дегидратации можно также использовать смеси растворителей, причем соотношение компонентов может колебаться в широких пределах - от около 10: 1 до 1:10. В целях достижения высоких выходов за единицу времени и высоких долей Z-изомеров рекомендуется добавление растворителей в количествах 5-20 вес.%, считая на диоксан.

В качестве акцептора воды к реакционной массе добавляют ангидрид карбоновой кислоты. В частности, применяются такие ангидриды алифатических низкомолекулярных монокарбоновых кислот, как ацетангидрид, ангидриды пропионовой, масляной и изомасляной кислот. Но можно также использовать и ангидриды алифатических или ароматических дикарбоновых кислот, например, малоновой, малеиновой, янтарной или фталевой кислот.

В реакции дегидратации, как правило, используются 0,5-3, в частности, 1-2 мольных эквивалента ангидрида, считая на хлоргидрин II. Возможно также применение больших количеств, но они не дают каких-либо дополнительных выгод.

Особенно выгодные результаты достигаются комбинацией диоксана и/или ТГФ в качестве растворителя и ацетангидрида и серной кислоты или, в случае применения этилового эфира уксусной кислоты в качестве растворителя комбинация ангидрида изомасляной кислоты и серной кислотой.

Дегидратация осуществляется в кислых условиях, для создания которых применяются обычные кислоты, например, такие органические сульфокислоты, как трифторметансульфоновая, метансульфоновая, пара-толуолсульфоновая или нафталинсульфоновая и, в частности, такие, как концентрированные минеральные кислоты, как хлорная, фосфорная и, в частности, серная с концентрацией 30-99,9%, предпочтительно 50-99%, или олеум. В случае применения кислот с большим содержанием воды обычно применяется большее количество ангидрида карбоновой кислоты.

Кислота применяется в каталитическом, стехиометрическом или избыточном количестве, считая на соединение II. Предпочитаются количества около 0,01-4 мольных эквивалента, считая на соединение II. В случае применения олеума целесообразно использовать меньшие количества - 0,05-1 мольный эквивалент, считая на соединение II.

Возможным вариантом проведения реакции дегидратации является использование в качестве акцептора воды вместо ангидрида карбоновой кислоты кетена, как такового или в сочетании со стехиометрическими или каталитическими количествами, считая на соединение II, алифатической карбоновой кислотой. В этом случае целесообразно поместить в реактор карбоновую кислоту, например, одну из вышеприведенных низкомолекулярных алифатических кислот, и пропустить в реакционную массу газообразный кетен или же в растворенный в растворителе хлоргидрин II добавляют кетен в газообразном виде без добавки карбоновой кислоты. Количество добавляемого кетена соответствует вышеуказанным количествам ангидрида карбоновой кислоты.

Для достижения высокого содержания Z-изомеров рекомендуется проводить дегидратацию при минимальных температурах, то есть при температурах до примерно 50^oC, предпочтительно -25 - +40^oC, в частности -25 - +30^oC.

Как правило, дегидратацию осуществляют под обычным давлением. Осуществление реакции при повышенном или пониженном давлении тоже возможно, и повышение давления в некоторых случаях может привести к увеличению выхода за единицу времени.

Получаемые согласно этому способу Z-1,2-диарилаллилхлориды соответствуют общей формуле III

Значения n и m предпочтительно означают 1. Значения R¹ и R² в этой формуле независимо друг от друга означают, в частности, водород; галоген, например, фтор, хлор, бром, йод, предпочтительно хлор и фтор.

Предпочтительны остатки R¹ - 2-F и R² - 2-C1.

По сравнению с известными из DE-A 3218129 Z-1,2-диарилаллилбромидами Z-1,2-диарилаллилхлориды общей формулы III обладают неожиданными преимуществами. Помимо очень простого их эпоксидирования до диарилоксиранов общей формулы I следует назвать еще то преимущество, что благодаря стереоизбирательности эпоксидирования получают не смеси изомеров оксиранов, что имеет место, когда исходным материалом являются известные Z-1,2-диарилаллилбромиды, а оксираны, у которых арилы имеют трансоидное расположение.

Могут быть получены, например, указанные в табл. 1 соединения:
Определение соотношения изомеров Z:E в диарилаллилхлоридах III проводится известными способами, например, ЖХВД (жидкостной хроматографией высокого давления), газовой хроматографией или методами ¹H-ЯМР-спектрометрии с применением чистых Z- и E-изомеров для сравнения и определением соответствующих соотношений изомерных компонентов смеси.

Получение фунгицидных действующих начал V и IV, исходя из диарилаллилхлоридов III, хлоргидринов IV и соединений I показано на приведенной в конце текста схеме реакций
Последовательность проведения реакций согласно синтезу б) можно осуществить известным образом, например, по методу, принцип которого описан в DE-A 3218129. Реакция замещения атома хлора азольной или имидазольной группой в соединении I обычно осуществляется в инертном растворителе, например, диметилформамиде или N-метилпирролидоне, в присутствии неорганического или органического основания, такого как гидроокись натрия или калия, карбоната натрия или калия, дициклогексиламина, диметилциклогексиламина.

Промежуточные продукты I являются новыми соединениями. Предпочтительные остатки R¹ и R², а также показатели n и m имеют значение, аналогичные указанным для соединений III. Например, могут быть получены приведенные в табл. 2 соединения формулы I
В случае синтеза а) первая стадия, то есть стадия замещения азолом, соответствует последней стадии синтеза б). Целесообразно осуществлять процесс дегидратации и последующее замещение в одну стадию, без выделения и очистки промежуточного продукта II.

Для эпоксидирования соединений целесообразно использовать высокий избыток надмалеиновой кислоты, которую получают in situ путем взаимодействия 5-30, в частности, 5-10 мольных эквивалентов ангидрида малеиновой кислоты, считая на исходное соединение, с раствором перекиси водорода в количествах ниже стехиометрических, считая на ангидрид малеиновой кислоты. Обычно используют мольное соотношение ангидрида с перекисью водорода 1,5- 10, в частности, 2-4. Предпочтительно используют 30-50%-ный водный раствор перекиси водорода.

Температура реакции процесса эпоксидирования - 0-100^oC, в частности, 20-80^oC.

Эпоксидирование осуществляют в присутствии апротонного полярного растворителя. В качестве таких растворителей можно использовать, например, такие галогенуглеводороды, как дихлорметан, дихлорэтан, хлорбензол или хлортолуол, или такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол или ксилол. Количество растворителя не имеет решающего значения. Оно обычно составляет 5-50, в частности, 10-20 вес.%, считая на олефин.

Согласно этому методу эпоксидирования можно получить намного более высокие выходы азолилметилоксиранов IV, чем по способу, описанному в патенте DE-A 3218129.

Отдельные стадии синтеза описаны в последующих примерах.

Пример 1. Получение исходных веществ II
1-хлор-2- (4-хлорфенил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ол
К 9,7 г (0,404 моля) магниевой стружки в 20 мл абс. диэтилового эфира при 24-36^oC в течение 5 минут добавляют 5,0 г (0,031 моля) 2-хлорбензилхлорида. После того, как начнется реакция, по каплям добавляют раствор 200 мл абс. диэтилового эфира и 50,2 г (0,31 моля) 2-хлорбензилхлорида. Затем продолжают нагревать массу при температуре дефлегмации в течение еще 10 минут. В атмосфере азота декантируют избыточный магний. Полученный в результате раствор Гриньяра помещают в реактор при 0^oC. Затем к нему по каплям добавляют 55,7 г (0,3 моля) пара-хлор- ω -хлора-цетофенона, растворенного в 350 мл толуола, и продолжают перемешивать массу при 0^oC в течение еще 1,5 часов. При температуре около 2-6^oC реакционную массу по каплям добавляют в 1,5 л конц. раствора хлористого аммония. После экстрагирования метилтрет.-бутиловым эфиром с последующей обычной переработкой получают 92,9 г (выход 99%, степень чистоты по данным ЖХВД - 68,2%) 1-хлор-2-(4-хлорфенил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ол в виде сырого масла, которое подвергается как таковое последующей реакции. Для идентификации продукта проводили перекристаллизацию из н-гексана.

Температура плавления: 64-69^oC.

Примеры 2-5 и сравнительные примеры 1-IV.

Дегидратация хлоргидринов II
Z-3-хлор-2-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)-пропен
(Соединение N 1.16 по табл. 1)
При -2^oC к 60 г (0,2 моля) спирта, полученного в примере 1, в 230 мл диоксана и 23 мл ТГФ добавляют 24,5 г (0,24 моля) ацетангидрида. Затем к массе по каплям добавляют 2,36 г (0,024 моля) конц. серной кислоты. После перемешивания в течение 3 часов при 0^oC по данным ЖХВД фактически весь исходный материал прореагировал.

Затем при 0^oC в течение 30 минут добавляют смесь из полунасыщенного раствора хлористого натрия и 50%-ного раствора едкого натра для того, чтобы установилось значение pH 8-9.

Наконец высушивают органическую фазу и концентрируют ее в вакууме, после чего она может применяться для последующих реакций без какой-либо дополнительной очистки.

Выход - 55,7 г (Z/E = 9,1/1) сырого масла, которое после перекристаллизации из н-гексана дает чистый Z-изомер с т.пл. 79-82^oC.

Аналогично можно получить Z-1,2-диарилаллилхлориды, указанные в табл. 1.

Z-3-хлор-2-(4-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)пропен
(Пример N 1.6 по табл. 1)
1-хлор-2-(4-фторфенил)-3-(2-хлорфенил)-пропан-2-ол, полученный реакцией Гриньяра из хлористого 2-хлорбензилмагния и пара-фтор- ω -хлорацетофенона, используемого в качестве сырого исходного соединения со степенью чистоты по данным ЖХВД 78-87%, в различных условиях реакции, указанных в таблице 3, подвергали дегидратации, как в примере 2. Соотношение Z- и E-изомеров определяли методом ЖХВД (нескорректированный относительный процент площади).

Пример 6. Получение хлоргидрина и процесс дегидратации in situ
1-хлор-2-(4-фторфенил)-3-(2-хлорфенил)-пропан-2-ол
К 36,0 г (1,5 моля) магниевой стружки в 200 мл простого диэтилового эфира по каплям добавляют раствор 170 г (1,0 моль) 2-хлорбензилхлорида в 400 мл диэтилового эфира. Затем при -10^oC по каплям добавляют раствор 155 г (0,9 моля) пара-фтор- ω -хлорацетофенона в 450 мл диэтилового эфира. Затем еще 2 часа перемешивают при 25^oC.

Потом при -10^oC по каплям добавляют 49,0 г (0,5 моля) конц. серной кислоты в 300 мл диэтилового эфира. Потом нагревают до 25^oC и отсасывают от выпавшей соли. Полученный сырой эфирный раствор хлоргидрина используют для нижеуказанной реакции.

Z-3-хлор-2-(4-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)пропен
К 525 мл вышеописанного сырого раствора, содержащего около 134,5 г хлоргидрина (0,45 моля), при -10^oC добавляют 8,0 г (0,08 моля) конц. серной кислоты, после чего в течение 2 часов добавляют 57,1 г (0,56 моля) ацетангидрида. Затем выпавшую соль вновь отделяют фильтрацией. Полученный в результате выпаривания растворителя из фильтрата сырой аллилхлорид используют для замещения триазолом или для эпоксидирования.

Пример 7.

С использованием кетена как дегидратирующего агента
Z-3-хлор-2-(4-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)пропен
При 0^oC через исходную смесь 250 мл диоксана, 25 мл ТГФ, 12,4 г уксусной кислоты (0,2 моля) и 69 г (0,23 моля) сырого 1-хлор-2-(4-фторфенил)-3-(2-хлорфенил)пропан-2-ола, полученного в результате реакции Гриньяра по примеру 1, в течение около 1 часа пропускают 43 г (1,02 моля) кетена. После обычной переработки продукта по данным ЖХВД получают выход продукта, который практически равняется выходу, получаемому в случае применения ацетангидрида в соответствии с примером 2. Соотношение Z-и E-изомеров для данного варианта составляет около 11:1.

Примеры 8 и 9. Получение азолилметилоксиранов IV по синтезу а)
Z-3-(1,2,4-тpиaзoл-1-ил)-2-(4-xлopфенил)-1-(2-xлopфенил)пpoпен
К раствору 11,5 г (0,17 моля) триазола в 150 мл диметилформамида добавляют 6,6 г гидроокиси натрия и с перемешиванием нагревают до температуры около 70^o до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор. Затем охлаждают до 10^oC, после чего в течение 1 часа по каплям добавляют 49,5 г полученного по примеру 2 Z-3-хлор-2-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)пропена в виде сырого продукта в 50 мл диметилформамида. Затем массу перемешивают еще 4 часа при комнатной температуре.

Затем добавляют 200 мл воды и неоднократно экстрагируют простым метилтрет.-бутиловым эфиром. Собранные органические фазы промывают, высушивают и концентрируют в вакууме. После перекристаллизации из метилтрет.-бутилового эфира и н-гексана получают 24,4 г Z-3-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-(4-хлорфенил)-1-(2-хлорфенил)пропена с т.пл. 106-110^oC.

Цис-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)-2-(4-фторфенил)-3-(2-хлор-фенил)оксиран.

84 г (0,9 моля) ангидрида малеиновой кислоты и 6 капель конц. серной кислоты в 90 мл дихлорэтана вместе с 22 г 50%-ной перекиси водорода нагревают до 50^oC. Затем по каплям добавляют 28 г (0,089 моля) Z-3-(1,2,4-триазол-1-ил)-2-(4-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)пропена в 75 мл дихлорэтана. Массу перемешивают 3 часа при указанной температуре и затем еще 2,5 часа при 70^oC.

После охлаждения реакционной массы отсасывают продукт от выпавшей малеиновой кислоты и встряхивают его с раствором тиосульфата и разбавленным раствором едкого натра. Высушенная и максимально выпаренная в вакууме при температуре около 50^oC органическая фаза после охлаждения и повторного выпаривания маточного раствора дает 14 г целевого продукта (что равняется выходу 50%).

Примеры 10 и 11. Получение азолилметилоксиранов IV согласно синтезу б)
Цис-1-хлорметил-2-(2-хлорфенил)-1-(4-фторфенил)оксиран
(соединение N 2.6 по табл. 2)
Исходят из 56,2 г (0,2 моля) Z-3-хлор-2-(4-фторфенил)-1-(2-хлорфенил)пропена в 530 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют 196 г (2 моля) ангидрида малеиновой кислоты. Затем в течение 1 часа при 25^oC добавляют 68 г (1 моль) 50%-ного раствора перекиси водорода. Массу перемешивают еще 3-4 часа при 40^oC, затем в течение 10 часов при 25^oC.

Наконец, реакционную массу с перемешиванием вводят в 3 л воды и 50 мл 10%-ного раствора тиосульфата натрия и потом, если необходимо, вновь добавляют раствор тиосульфата натрия до исчезновения перекиси. Получаемый в результате бесцветный осадок отсасывают и высушивают. Сырое вещество, полученное в результате перекристаллизации из н-гексана можно использовать без очистки (т.пл. 68-70^oC).

Цис-2-(1,2,4-триазол-1-илметил)-2-(4-фторфенил)-3-(2-хлор-фенил)оксиран.

1,5 г (5 ммолей) цис-1-хлорметил-2-(2-хлорфенил)-1-(4-фторфенил)оксирана и 0,69 г (7,5 ммоля) 1,2,4-триазолида натрия перемешивают в течение 5 часов при 75^oC в 7 мл ДМФ. После охлаждения реакционную массу нейтрализуют путем добавления незначительного количества уксусной кислоты, после чего добавляют около 10 мл воды, в результате чего выпадает кристаллический продукт (выход - 1,4 г). Полученный продукт отсасывают, промывают водой и высушивают в вакууме.

Формула изобретения

Хлорметилдиарилоксираны общей формулы I

где R¹ и R² независимо друг от друга обозначают водород или галоген,
n и m - 1, 2 или 3,

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7