2-бром- и 2-нитрокси-производные 3,3-дибром-4- оксоазетидинов, способ их получения, способ подавления роста опухолевых клеток, 2-хлор-производные 3,3-дибром-4- оксоазетидинов

 

Изобретение относится к новым 2-бром и 2-нитрокси-производным 3,3-дибром-4-оскоазетидинов общей формулы I, где R¹ и R² представляют бром; R³ представляет где R⁴ представляет водород, метил, бензил; Х представляет бром или нитроксигруппу. Согласно настоящему изобретению 2-бром- и 2-нитрокси-производные 3,3-дибром-4-оксо-азетидинов получают путем реакции производных 1,1-диоксидов пенициллановой кислоты формулы II, где R¹ и R² являются бромом и R⁴ является метилом или бензилом, с реагентом ДБН (1,5-диазабицикло/3,4,0/нон-5-ен), а затем полученную ДБН соль сульфиновой кислоты или выделенную сульфиновую кислоту подвергают воздействию с тионилхлоридом и после удаления тионилхлорида выпариванием, полученный остаток пропускают через колонку с силикагелем с хлористым метиленом или каким-либо иным растворителем в качестве элюeнта, или полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране или каком-либо ином подходящем растворителе и подвергают воздействию с бромидом тетрабутиламмония, после чего выделяют производное формулы I, где R¹ и R² являются бромом, R³ является где R⁴ является водородом, метилом или бензилом и Х является бромом, которое можно подвергать воздействию нитрата серебра в изопропаноле, после чего выделяют производные 2-нитрокси-3,3-дибром-4-оксо-азетидина. Полученные соединения являются подходящими промежуточными веществами при синтезе 1-оксапенемов и обладают противоопухолевой активностью. Также предложен способ подавления роста опухолевых клеток шейки матки у человека (HeLa), не оказывающий при этом воздействия на фибропласты человека. Изобретение также относится к новым 2-хлор производным 3,3-дибром-4-оксоазетидинов формулы I, где R¹ и R¹ являются , R³ является где R⁴ означает водород или бензил и Х означает хлор. 4 с. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил.

Изобретение относится к 2-бром- и 2-нитрокси-производным 3-бром- и 3,3-дибром-4-оксо-азетидинов, процессам из приготовления и применению.

Известны некоторые 2-хлор-производные 3-фталимид-альфа- (1-метилэтилиден)-4-оксо-1-азетидин уксусной кислоты, которые получают реакцией метил-6-фталимид пеницилланата с хлором или хлористым сульфурилом (Kukolja S., J. Am.Chem.Soc. 93, (1971), 6267).

Галоазетидиноны также получают путем реакции пенициллина с галогенизирующими агентами, такими как молекулярный хлор или N-галосукцинамид (US 4159984). Кроме того, описано преобразование оксоазетидинсульфиновой кислоты, полученной из тионилпенициллина, галогенизирующими агентами в галоазетидиноны (Spitzer W.A., Kukolja S., Goodson T., Lammert J.P., Steven R., Lilly Eli Co. , EP 60 120, эквивалент US 4368156; Spitzer W.A. Goodson T., Lammert S.R., Kukolja S.J., Org.Chem. 46, (1981) 3569). Narisada и др. раскрыли синтез хлоразетидинона из метилтиоазетидинонов, полученных из пенициллина (US 4138486). S.Kukolja и S.R.Lammert также раскрыли приготовление вышеупомянутых 2-хлор-производных, начиная с трихлорэтилового эфира 6-фенил-ацетамид-пеницилланата (Croat. Chem. Acta 44, (1972) 299-301). Eli Lilly Company заявила приготовление галоазетидинонов, начиная с 3-экзометилен-цефалоспорин-сульфона с ациламидной группой в позиции 7 и реакцией с активированным цинком или магнием и хлоридом аммония, в результате чего получают сульфиновые кислоты, которые с галогенизирующими агентами дают тионилхлориды, подвергаемые в дальнейшем гидролизу (EP 132395).

3-бром- и 3,3-дибром-2-хлоразетидиноны получают также путем реакции триметилацетилоксиметил 5-бром- или 6,6-дибром-пеницилланата с хлором или третичным бутилгипохлоритом (C. Somoza и O.A.Oreste, Tetrahedron 44 (1988) 7007-12).

Насколько нам известно, 2-нитрокси- и 2-бром-производные 3-бром- и 3,3-дибром-4-оксо-азетидинов неизвестны.

Целью настоящего изобретения являются 2-бром- и 2-нитрокси-производные 3-бром- и 3,3-дибром-4-оксо-азетидинов общей формулы I где R¹ - водород или бром, R² - водород или бром, R³ - водород, Me₂-C=C-COOR⁴, где R⁴ - водород, метил, бензил или иная карбоксизащитная группа, и X - бром или нитроксигруппа (-ONO₂).

Помимо этого целью настоящего изобретения является методика приготовления 2-бром- и 2-нитрокси-производных 3-бром- и 3,3-дибром-4-оксо-азетидинов общей формулы I, в которых радикалы те же, начиная с производных 1,1-диоксидов пенициллановой кислоты общей формулы II где радикалы R¹ и R² те же, что указаны выше, а R⁴ является метилом или бензилом или какой-либо иной защитной группой, путем реакции с ДБН (1,5-диазабицикло/3.4.0/нон-5-ен), затем полученная ДБН соль сульфиновой кислоты или изолированная сульфиновая кислота взаимодействует с тионилхлоридом и затем после удаления тионилхлорида выпариванием, полученный остаток пропускают через колонку с силикагелем и хлористым метиленом в качестве элюента, или же полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране и подвергают воздействию тетрабутилбромида аммония и после воздействия выделяют производное общей формулы I, где: R¹ - водород или бром, R² - водород или бром,
R³ - водород, Me₂-C= C-COOR⁴, где R⁴ - водород, метил, бензил или какая-либо иная карбоксизащитная группа, и
X - бром.

Полученные 2-бром производные общей формулы I, где R⁴ является, например, бензилом, превращают путем удаления бензила хлоридом алюминия в продукт I, в котором R⁴ является водородом, или подвергают воздействию нитрата серебра в изопропаноле для получения производного общей формулы I, в котором X является нитроксигруппой и R⁴ является бензилом.

Производные 6,6-дибромпенициллановой кислоты получают из 6-аминопенициллановой кислоты в соответствии с известными методиками (R.A. Volkmann, R. D.Carrol, R.B.Drolet, M.L.Elliott и B.S.Moore, J.Org.Chem. 47 (1982) 3344-5, Wayne E. Barth, U.S. патент 4 234 579).

Кроме того, целью настоящего изобретения является применение этих соединений в качестве промежуточных веществ при приготовлении различных аналогов бета-лактама, таких как I-оксипенемы (Masyuki Murakami, Tsutomu Auki, Munenuri Matasura и Wataru Nagata, J.Antibiot. 43 (1990) 1441-40, H.R.Pfaendler, T. Neumann и R. Bartsch, Synthesis (1992) 1179) или пенемы (V.M.Girijavallabhan, A. K.Ganguly, S.W.McCombie, P.Pinto, R.Rizvi, Tetrahedron Lett. 22, (1981) 3485-88, C. M. D.Beels, M.S.Abu Rabie, J.Chem.Soc.Chem.Commun.1979, 665) или I-оксацефалоспорины (US 4 013 653, US 4 234 724, US 4 159 984), или настоящее изобретение открывает большие возможности для трансформаций в другие монобактамы или циклические соединения. Вдобавок, соответствующие 2-нитрокси-производные азетидинонов являются потенциальными антагонистами Ca²⁺, таким как нитроглицерин, никорандил или нипрадиол.

Еще одной целью настоящего изобретения является применение этих соединений в качестве сырьевых материалов для рецептур, обладающих антибактериальными, ингибирующими, противоопухолевыми и антагонистическими эффектами.

Некоторые из соединений общей формулы I в концентрациях приблизительно 10^-5M ингибируют рост опухолевых клеток шейки матки человека (HeLa) на 70%, в то же время они не оказывают влияния на нормальные фибробласты (W138).

Представленные в настоящем документе данные о противоопухолевом действии этих соединений, а также других аналогов (например, 3,3-дибром-2-хлор-альфа-(I-метилэтилиден)-4-оксо- -азетидин-I-уксусной кислоты) являются новыми сведениями, касающимися биологической активности бета-лактамов.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые ни в коей мере не ограничивают рамок настоящего изобретения.

Пример 1.

2,3,3-трибром-альфа-(I-метилэтилиден)-4-оксо-1-азетидин-уксусной кислоты бензиловый эфир.

Сульфонбензиловый эфир 6,6-дибромпенициллановой кислоты (4,8 г, 0.01 моль) растворяли в хлористом метилене (50 мл) и добавляли 1,5-диазабицикло [4.3.0] нон-5-ен (2,08 г, 2 мл, 0,0167 моль). Реакционную смесь перемешивали полчаса при комнатной температуре, затем охлаждали до температуры между 0 и 5^oC, по каплям прибавляли тионилхлорид (24,5 г, 15 мл, 0,205 моль), перемешивали полчаса при этой температуре и еще один час при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали до сухого остатка, добавляли бензол (15 мл) и снова выпаривали до сухого остатка. Полученный продукт пропускали через колонку с силикагелем с хлористым метиленом в качестве элюента, в результате чего получали названное вещество (1,08 г, 21,8%).

Tочка плавления 68-70^oC.

R_f 0,72 (хлористый метилен),
ИК (KBr): 1795 (vs), 1730 (s), 1635 (m), 1395 (m), 1375 (m), 1270 (m), 1225 (vs), 1125-1070 (m), 815 (m), 700 (m) см^-1.

^IH-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,00 (3H, s, Me), 2,34 (3H, s, Me), 5,16 и 5,25 (каждый 1H, d, J = 12 Гц, CH₂Ph), 6,30 (1H, s, C₂-H), 7,36 (5H, s, Ar) частей на миллион.

¹³C(CDCl₃(APT: 22,352 и 23,875 (2Me), 55,675 (C₃-Br₂), 67,441 (CH₂Ph), 74,084 (C₂-H), 117,031 (N-C=), 128,784 (Ph), 135,112 (C-Ph), 158,071 (COO), 159,948 (=C(Me)₂), 162,283 (C=0).

Анализ для C₁₅H₁₄Br₃NO₃:
расчетный, %: C 36,32; H 2,84; N 2,82
обнаружено, %: C 36,61; H 2,75; N 2,76
Молекул.масса: 496,018, м/е 477 (-H₂O), 416 (-Br), 404 (-CH₂Ph).

Пример 2.

Бензиловый эфир 2,3,3-трибром-альфа-(I-метилэтилиден)-4-оксо-1-азетидинуксусной кислоты.

6,6-дибромпенициллановой кислоты сульфонбензиловый эфир (3,84 г, 0,008 моль) растворяли в хлористом метилене (40 мл) и добавляли 1,5-диаза-бицикло/4.3.0/нон-5-ен (1,66 г, 1,6 г мл, 0,013 моль). Реакционную смесь перемешивали полчаса при комнатной температуре. На полученный раствор воздействовали 0,1H соляной кислотой и HaCl, слои разделяли, водный слой экстрагировали еще дважды хлористым метиленом, высушивали и выпаривали до сухого состояния. К выпаренному остатку добавляли раствор тионилхлорида (12 мл) в хлористом метилене (40 мл), перемешивали полчаса при комнатной температуре, выпаривали до сухого состояния, добавляли бензол (2 х 30 мл) и снова выпаривали до сухого состояния. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (120 мл), добавляли тетрабутиламмония бромид (2,576 г, 0,008 моль) и перемешивали при комнатной температуре до исчезновения исходного вещества (TLC). Раствор затем выпаривали до сухого состояния и пропускали через колонку с силикагелем с хлористым метиленом в качестве элюента. Комбинированные фракции с R_f 0,72 (хлористый метилен) выпаривали и подвергали воздействию n-гексана, в результате чего получали продукт с точкой плавления 71-72^oC (1,48 г, 37,75%). Другие данные спектроскопии были идентичны данным примера 1.

Пример 3.

2,3,3-трибром-альфа-(I-метилэтилиден)-4-оксо-1-азетидинуксусной кислоты метиловый эфир.

Сульфонметиловый эфир 6,6-дибромпенициллановой кислоты (0,810 г, 0,002 моль) растворяли в хлористом метилене (10 мл) и добавляли 1,5-диаза-бицикло/4.3.0/нон-5-ен (0,4 г, 0,4 мл, 0,0033 моль). Реакционную смесь перемешивали полчаса при комнатной температуре, затем охлаждали до температуры от 0 до 5^oC, по каплям добавляли тионилхлорид (4,9 г, 3 мл, 0,040 моль), перемешивали полчаса при этой температуре и еще один час при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали до сухого остатка, добавляли бензол (15 мл) и снова выпаривали до сухого остатка. Полученный продукт пропускали через колонку с силикагелем с хлористым метиленом в качестве элюента, в результате чего получали конечное вещество (0,198 г, 23,6%).

Tочка плавления 68-70^oC.

R_f 0,56 (хлористый метилен)
ИК (пленка): 1805 (vs), 1735 (vs), 1640 (m), 1440 (m), 1385 (vs), 1370 (vs), 1270 (vs), 1230 (vs), 1125-1070 (bs), 815 (s) см^-1.

^IH ЯМР(CDCl₃) (300 МГц) δ: 2,01 (3H, s, Me), 2,33 (3H, s, Me), 3,01 (s, 3H, OCH₃), 6,42 (s, 1H, C₂-H) частей на миллион.

¹³C (CDCl₃) APT: 226286 и 236815 (2Me), 52,270 (OCH₃), 55,761 (C₃-Br₂), 74,020 (C₂-H), 116,985 (N-C=), 159,275 (COO), 159,561 (=C(Me)₂), 162,865 (C= 0).

Брутто формула C₉H₁₀Br₃NO₃
Мол.масса: 419,926, M⁺ 420, м/е 389 (-OCH₃), 340 (-Br).

Пример 4.

Бензиловый эфир 3,3-дибром-2-хлор-альфа-(1-метилэтилиден)-4-оксо-1-азетидинуксусной кислоты
Сульфоксидбензиловый эфир 6,6-дибромпенициллановой кислоты (6,96 г, 0,015 моль) растворяли в толуоле (750 мл), добавляли N-хлорсукцинимид (4,02 г, 0,030 моль) и нагревали в токе азота до температуры кипения в течение 1,5 ч. По завершении реакции добавляли соляную кислоту (1H, 450 мл) и раствор нагревали с вертикальным холодильником в течение одного часа. Слои разделяли, слой толуола отмывали водой, высушивали (CaCl₂) и выпаривали до сухого состояния (5,76 г, 82,2% сырого продукта). Полученный продукт растворяли в хлористом метилене (50 мл), добавляли триэтиламин (1,5 г, 2,1 мл) и перемешивали при комнатной температуре 10 мин. К реакционной смеси добавляли воду, pH доводили до 5-6, органический слой отмывали водой, высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали до сухого состояния. Полученный продукт пропускали через колонку с силикагелем с хлористым метиленом в качестве элюента, после чего извлекали продукт с помощью n-гексана.

Tочка плавления 64-66^oC.

R_f 0,70 (хлористый метилен)
ИК (KBr) ν: 1795 (vs), 1730 (s), 1635 (m), 1395 (m), 1375 (m), 1270 (vs), 1220 (s), 1125-1070 (b, m), 820 (m), 700 (m) см^-1.

^IH ЯМР (CDCl₃) (300 МГц) δ: 2,00 и 2635 (2s, 6H, 2Me), 5,16 и 5,25 (каждый 1H, d, J = 12 Гц, CH₂Ph), 6,06 (s, 1H, C₂-H), 7,37 (s, 5H, Ar) частей на миллион.

¹³C (CDCl₃)APT: 22,281 и 23,808 (2Me), 56,555 (C₃-Br₂), 67,433 (CH₂-Ph), 81,305 (C₂-H), 116,748 (N-C=), 128,941 (Ph), 135,130 (C-Ph), 158,509 (COO), 160,273 (=C(Me)₂).

Мол.масса: 451,558, м/е 433 (-H₂O), 416 (-Cl), 360 (-CH₂Ph).

Пример 5.

Бензиловый эфир 3,3-дибром-альфа-(1-метилэтилиден)-2)нитрокси-4- оксо-1-азетидинуксусной кислоты.

Бензиловый эфир 2,3,3-трибром-альфа-(I-метилэтилиден)-4-оксо-1-азетидинуксусной кислоты (0,744 г, 0,0015 мл) растворяли в 2- пропаноле (20 мл), добавляли нитрат серебра (1,01 г, 0,0060 моль) и нагревали в токе азота до температуре кипения в течение 1 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали до сухого состояния. Добавляли хлористый метилен, осадок отсасывали и фильтрат высушивали до сухого состояния (0,466 г, 65%). Полученный продукт пропускали через колонку с силикагелем с хлористым метиленом в качестве элюента, после чего получали продукт, который кристаллизовался при состоянии (0,418 г, 58,13%).

Tочка плавления 69-71^oC.

R_f = 0,75 (хлористый метил)
ИК (KBr): 1805 (vs), 1730 (vs), 1660 (vs), 1390 (m), 1375 (m), 1285 (vs), 1225 (vs), 1140 (s), 1080 (m), 830 (s), 760 (m), 700 (m) см^-1
IH ЯМР (CDCl₃) (300 МГц) δ: 1,99 (3H, s, Me), 2,32 (3H, s, Me), 5,16 и 5,27 (каждый 1H d, J = 12 Гц, CH₂Ph), 6,42 (1H, s, C₂-H), 7,37 (5H, s, Ar) частей на миллион.

₁₃C(CDCl₃)APT: 21,973 и 23,700 (2Me), 52,935 (C₃-Br₂), 67,344 (CH₂-Ph), 90,895 (C₂-H), 116,654 (N-C=), 128,613 (Ph), 134,660 (C-Ph), 158,290 (COO), 159,634 (-C(Me)₂), 161,669 (C=0).

Мол.масса: 478,11, м/е 432 (-NO₂), 398 (-Br), 352 (-NO₂).

Пример 6.

Бензиловый эфир 3,3-дибром-альфа-1-(1-метилэтилиден)-2-нитрокси-4-оксо-1- азетидинуксусной кислоты
Это соединение может быть получено аналогичным с примером 5 путем, с той разницей, что исходным веществом является бензиловый эфир 3,3-дибром-альфа-(1-метилэтилиден)-2-хлор-4-оксо-1-азетидинуксусной кислоты.

Пример 7.

2,3,3-трибром-альфа-(1-метилэтилиден)-4-оксо-1-азетидинуксусная кислота.

К охлажденной во льду суспензии хлорида алюминия (0,400 г, 0,003 моль) в хлористом метилене (15 мл) добавляли в токе азота раствор бензилового эфира 2,3,3-трибром-альфа-(1-метилэтилиден)-4-оксо-1-азетидинуксусной кислоты (0,496 г, 0,001 моль) и анизола (0,648 г, 0,65 мл, 0,006 моль) в хлористом метилене (15 мл) по каплям в течение часа и затем перемешивали при комнатной температуре в течение еще трех часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат (15 мл) и 0,1 H соляную кислоту (5 мл) и слои разделялись. Слой этилацетата экстрагировали 5%-ным раствором гидрокарбоната натрия (2 х 20 мл) и снова слои разделялись. Водный слой подкисляли 0,1 H соляной кислотой до pH 2, затем добавляли свежий этилацетат (20 мл) и хлорид натрия, и слои снова разделялись. Слой этилацетата отмывали насыщенным солевым раствором, высушивали и выпаривали до сухого остатка, который кристаллизовался при высушивании при 0,1 мм рт.ст. (0,219 г, 54%).

Tочка плавления 124-6^oC.

R_f = 0,50 (этилацетат-метанол 3:1)
ИК (KBr): 1800 (vs), 1700 (s), 1630 (m), 1430 (m), 1370 (m), 1285 (m), 1245 (m) см^-1.

^IH ЯМР (DMSO - d₆) (90 МГц) δ: 1,89 (3H, s, Me), 2,25 (3H, s, Me) и 6,73 (1H, s, C₂-H) частей на миллион.

Пример 8.

3,3-дибром-2-хлор-альфа-(1-метилэтилиден))-4-оксо-1-азетидинуксусная кислота.

К охлажденной во льду суспензии хлорида алюминия (1,6 г, 0,01% моль) в хлористом метилене (55 мл) в токе азота по каплям добавляли раствор бензилового эфира 3,3-дибром-2-хлор-альфа-(1-метилэтилиден)-4-оксо-1-азетидинуксусной кислоты (1,5 г, 0,003 моль) и анизола (2,79 г, 2,7 мл, 0,024 моль) в хлористом метилене (55 мл) в течение часа, а затем перемешивали при комнатной температуре еще три часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат (60 мл) и 0,1 H соляную кислоту (60 мл) и слои разделялись. Слой этилацетата экстрагировали 5%-ным раствором гидрокарбоната натрия (2 х 50 мл) и слои снова разделялись. Водный слой подкисляли 0,1 H соляной кислотой до pH 1, затем добавляли свежий этилацетат (60 мл) и хлорид натрия, и слои снова разделялись. Слой этилацетата отмывали солевым раствором, высушивали и выпаривали до сухого остатка, который кристаллизовался при высушивании при 0,1 мм рт.ст. (0,931 г, 77,0%).

Точка плавления 106-110^oC.

R_f = 0,50 (этилацетат-метанол 3:1)
ИК (KBr): 1800 (vs), 1700 (s), 1630 (m), 1430 (m), 1370 (m), 1285 (m), 1245 (m) см^-1.

¹H ЯМР (CDCl₃) (300 МГц) δ: 2,065 (3H, s, Me), 2,33 (3H, s, Me), 6,27 (1H, s, C₂-H) и 9,57 (1H, b, COOH) частей на миллион.

Испытание соединений примеров 7 и 8 показало, что они обладают заявленным действием, в то же время это доказывает действие остальных заявленных соединений пункта 1. Так как эфиры обладают очень сходной структурой, естественно предположить, что они проявляют то же действие. Процедура проведения испытаний и результаты для двух упомянутых соединений, представлены ниже.

Необходимо отметить сильное противоопухолевое действие соединений настоящего изобретения. Влияние этих соединений на рост опухолевых клеток шейки матки человека (HeLa) и нормальные фибробласты (W138) изучались следующим образом. Клетки культивировали в жидкoй питательной среде DMEM (модифицированная по способу Дульбекко среда Eagle) с добавлением 10%-ной эмбриональной телячьей сыворотки (FCS), 2 мМ глутамина, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 1 мМ Hepes, pH 7,4 при температуре 37^oC, поддерживаемой постоянным потоком воздуха с примесью 5% CO₂. Посев клеток в концентрации 10⁴ клеток/мл производили в 24-луночных или 96-луночных культуральных планшетах. Исследуемые вещества растворяли в диметилформамиде (DNF) и разводили до нужной концентрации питательной средой, в которой выращивались клетки. В процессе изучения влияния этих веществ на клеточный рост концентрация DMF не превышала 0,1%, как-то DMF не оказывал влияния на рост клеток в культуре.

Через 12 ч после посева клеток исследуемые вещества в различных концентрациях добавлялись к клеточной суспензии, и результат их действия определяли через 72 ч после их добавления путем подсчета клеток с помощью электронного счетчика (Coulter Counter). Результаты даны в виде процентного отношения числа клеток, растущих в присутствии исследуемых веществ, к числу клеток, растущих в их отсутствие (контроль), и представляет собой средние значения для четырех параллельных проб. В результате показано, что, например, соединения 3,3-дибром-2-гало-альфа-(1-метилэтилиден)-4-оксо-азетидиновой уксусной кислоты из примеров 7 и 8 в концентрации 10^-4 - 10^-5 M ингибируют рост опухолевых клеток шейки матки человека на 50-70%, в то время как на рост нормальных фибробластов (W138) никакого действия на оказывают.

Для этих же двух соединений выполнены дополнительные эксперименты и установлено, что их противоопухолевое действие зависит также от типа опухоли (см. чертеж).

Формула изобретения

1. 2-Бром- и 2-нитрокси-производные 3,3-дибром- 4-оксоазетидинов общей формулы I

где R¹ представляет бром;
R² представляет бром;
R³ представляет

где R⁴ представляет водород, метил или бензил;
X представляет бром или нитроксигруппу (-ONO₂).

2. Соединение по п. 1, где R¹ является бромом, R² является бромом, R³ представляет

R⁴ является метилом и X является бромом.

3. Соединение по п. 1, где R¹ является бромом, R² является бромом, R³ представляет

R⁴ является бензилом и X является бромом.

4. Соединение по п. 1, где R¹ является бромом, R² является бромом, R³ представляет

R⁴ является водородом и X является бромом.

5. Соединение по п. 1, где R¹ является бромом, R² является бромом, R³ представляет

R⁴ является бензилом и X является нитрокси.

6. 2-Хлор-производные 3,3-дибром-4оксоазетидинов общей формулы I

где R¹ представляет бром, R² представляет бром, R³ представляет

где R⁴ означает водород или бензил и X означает хлор.

7. Соединение по п. 6, где R¹ является бромом, R² является бромом, R³ означает

где R⁴ является бензилом и X является хлором.

8. Соединение по п. 6, где R¹ является бромом, R² является бромом, R³ означает

R⁴ является водородом и X является хлором.

9. Способ получения 2-бром- и 2-нитрокси-производных 3,3-дибром-4-оксоазетидинов общей формулы I, в которой радикалы имеют то же значение, что и в п.1, отличающийся тем, что производные 1,1-диоксидов пенициллановой кислоты общей формулы II

где R¹ является бромом;
R² является бромом;
R⁴ является метилом или бензилом,
подвергают реакции с ДБН (1,5-диазабицикло[3.4.0] нон-5-ен), а затем полученную ДБН соль сульфиновой кислоты или выделенную сульфиновую кислоту подвергают взаимодействию с тионилхлоридом и после удаления тионилхлорида выпариванием, полученный остаток пропускают через колонку с силикагелем и хлористым метиленом или каким-либо иным растворителем в качестве элюeнта или же полученный остаток растворяют в тетрагидрофуране или каком-либо ином растворителе и обрабатывают бромидом тетрабутиламмония и после этого выделяют производное общей формулы I, где R¹ является бромом, R² является бромом, R³ является

где R⁴ является водородом, метилом или бензилом и X является бромом, или 2-бром- производные общей формулы I подвергают взаимодействию с нитратом серебра в изопропаноле и выделяют производные общей формулы I, где R¹ является бромом, R² является бромом, R³ является

где R⁴ является водородом, метилом или бензилом и X является нитроксигруппой.

10. Соединения по п. 1, полезные в качестве промежуточных веществ при синтезе I-оксапенемов.

11. Соединение по п.1, обладающее противоопухолевой активностью.

12. Способ подавления роста опухолевых клеток шейки матки человека (HeLa), не оказывающий при этом какого-либо воздействия на фибробласты человека, заключающийся в использовании соединений по п.1 в концентрации 10^-5 М.

РИСУНКИ

Рисунок 1