Эфиры холестерина и жирной кислоты, способ лечения и фармацевтическая или косметическая композиция

 

Описываются новые эфиры холестерина и жирной кислоты, выбранной из n-3 и n-6 незаменимых жирных кислот общей формулы I где R - R²CO, R² - алкильная цепочка, соответствующая n-6 или n-3 незаменимым жирным кислотам, которые могут использоваться в терапии, особенно при лечении рака и сердечно-сосудистых заболеваний. Описывается также фармацевтическая или косметическая композиция и способ лечения. 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к составам, содержащим эфиры ненасыщенных кислот.

Жирные кислоты определенного типа вызывают значительный интерес как для обеспечения жизнедеятельности здоровых тканей, так и для лечения различных заболеваний. Некоторые жирные кислоты сами являются достаточно интересными, другие же интересны тем, что образуют особые метаболиты, такие как простагландины или другие насыщенные кислородом или окисленные производные, третьи важны по обеим указанным причинам. Среди них находятся существенные жирные кислоты (EFAs), которые не производятся организмами, а потому являются существенными питательными веществами. Среди EFAs по обеим указанным выше причинам особый интерес представляют гамма-линоленовая кислота (ГЛК), дигомо-гамма-линоленовая кислота (ДГЛК) и эйкозапентаеновая кислота (ЭПК), ДГЛК является важнейшим компонентом клеточных мембран, а также предшественником простагландина E₁(PGE₁); PGE₁ обладает многими полезными действиями, являясь антитромботическим, антивоспалительным, сосудорасширяющим, иммуномодифицирующим и снижающим содержание холестерина средством. ГЛК является непосредственным предшественником ДГЛК и быстро превращается в ДГЛК в организме. ЭПК также является компонентом клеточных мембран и предшественником PGE₃, который обладает свойствами, напоминающими свойства PGE₃. Еще одной кислотой, представляющей особый интерес в качестве компонента мембран, является докозагексаеновая кислота (ДГК).

Основные пути превращения главного ряда EFAs в организме представлены в табл. 1.

Указанные схемы превращений обычно необратимы, при этом в организме человека серии n-3 и n-6 не являются взаимозаменяемыми.

Кислоты, которые по природе все находятся в цис-конфигурации, обозначают в соответствии с номенклатурой как производные соответствующих октадекановой, эйкозановой или докозановой кислот, например, дельта-9,12-октадекадиеновой кислоты или дельта-4,7,10,13,16,19-докозагексаеновой кислоты, однако числовые обозначения, соответственно, 18:2 n-6 или 22:6 n-3 являются более удобными. Сокращения типа ЭПК для 20:5 n-3 кислоты (эйкозапентаеновой кислоты) или ДГК для 22:6 n-3 кислоты (догозагексаеновой кислоты) также используются, однако неудобны в том случае, когда в сериях n-3 и n-6 встречаются кислоты с одной и той же длиной цепи и одинаковой степенью ненасыщенности, как, например, для кислот 22:5. В таблице приведены также тривиальные названия, которые более или менее часто используются для серии n-6. В серии n-3 лишь 18:3 n-3 имеет широко используемое название, а именно, альфа-линоленовая кислота, хотя название стеаридоновая кислота все более часто употребляется для обозначения кислоты 18:4 n-3, а также иногда используются названия эйкозапентаеновая кислота и докозагексаеновая кислота. Альфа-изомер линоленовой кислоты был выделен раньше, чем гамма-линоленовая кислота, и ссылки в литературе просто на линоленовую кислоту, особенно в более ранней литературе, относятся к альфа-линолевой кислоте.

Значение сложных эфиров холестерина с жирными кислотами ранее не было оценено, поскольку считалось, что холестерин является вредным и имеет тенденцию способствовать заболеваниям коронарных и периферийных артерий. Многие забывают, что холестерин является одним из важнейших составляющих тела и абсолютно необходим для нормального образования клеточных мембран. Эфиры холестерина составляют большую часть частиц липопротенинов низкой плотности (ЛНП), которые циркулируют в крови. Частицы ЛНП захватываются внутрь клеток, которые имеют на поверхности специальные рецепторы, называемые рецепторами ЛНП. Рецепторы ЛНП встречаются у многих типов клеток, однако особенно большим их количеством обладают многие раковые клетки. Хорошо известно, что рецепторы ЛНП обнаруживаются у клеток, связанных с артериями. Таким образом, эфиры холестерина по настоящему изобретению являются эффективным средством доставки этих кислот в клетки, которые имеют рецепторы ЛНП. Они являются особенно эффективным средством доставки жирных кислот в раковые клетки и атеросклеротические ткани.

Жирные кислоты обладают в целом терапевтическим действием по отношению к ряду различных заболеваний. Как отмечалось здесь и в других патентных публикациях автора настоящего изобретения, указанные жирные кислоты представляют ценность при лечении рака. Кислоты, особенно гамма-линоленовая кислота, дигомо-гамма-линоленовая кислота, арахидоновая кислота, эйкозапентаеновая кислота и докозагексаеновая кислота, оказывают полезное воздействие на сердечно-сосудистую систему и представляют ценность при лечении заболеваний коронарных и периферийных артерий. Эти же кислоты могут производиться в ограниченном количестве в организме пациентов, страдающих от диабета, а потому представляют ценность при лечении таких осложнений при диабете, как нейропатия, ретинопатия и сердечно-сосудистые заболевания. Некоторые кислоты, в частности гамма-линоленовая кислота, дигомо-гамма-линоленовая кислота и эйкозапентаеновая кислота, обладают противовоспалительным действием и могут использоваться при лечении болезней, основной оставляющей частью которых является воспалительный процесс, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, экзема, воспаление кишечника, псориаз и группа аутоиммунных болезней. Эти жирные кислоты имеют особое значение для работы мозга, а также представляют ценность для регулирования серьезных церебральных и психиатрических заболеваний, таких как шизофрения, алкоголизм и слабоумие, в том числе болезнь Альцгеймера и многоинфарктное слабоумие. Указанные возможные области использования жирных кислот являются однако примерами известных областей, а настоящее изобретение не предназначается просто к использованию жирных кислот для лечения этих конкретных расстройств. Сущность изобретения заключается в способе доставки указанных жирных кислот путем назначения их в форме эфиров холестерина при лечении любых упомянутых ранее, а также и других заболеваний.

Другое полезное свойство эфиров холестерина в контексте настоящего изобретения является абсолютно новым. Нами обнаружено, что сложные эфиры холестерина являются необычайно стабильными и устойчивы к окислению: гораздо более устойчивы, чем сами жирные кислоты или их соли, триглицериды или другие производные. Сказанное хорошо иллюстрируется их поведением при включении в состав кремов или мазей для регулярного местного применения. В прошлом мы производили различные составы с использованием в основном жирных кислот для местного применения, при этом использовали свободные жирные кислоты, их соли и триглицериды. Без защиты с помощью эффективного антиоксиданта подобные кремы и мази не спасают компоненты на основе жирных кислот от быстрого окисления. В противоположность этому кремы и мази, составленные с использованием солей холестерина, ведут себя совершенно иначе. Например, для оценки их свойств мы приготовили кремы, содержащие 5% и 10% эфира холестерин-ГЛК без добавления антиоксиданта. В отличие от того, что обычно наблюдалось, эти кремы сохранили чистый белый цвет многие месяцы даже после хранения в контейнерах, которые открывали ежедневно и таким образом подвергали повторному воздействию свежего кислорода. Это указывает на то, что эфиры холестерина EFAs исключительно устойчивы к окислению. Насколько нам известно, об этом ранее никогда не сообщалось, и этот факт дает основания для использования эфиров холестерина и EFAs во всех типах перечисленных в настоящем описании препаратов. Особенно полезно использовать эфиры холестерина в фармацевтических составах и в составах для ухода за кожей, в косметических средствах или при лечении заболеваний кожи. Препараты для местного применения подвергаются в этом случае высоким уровням воздействия кислорода, поскольку они в виде тонкого слоя наносятся на кожу, а потому стабильная форма EFAs представляет в данном случае особую ценность.

Как следует из сказанного выше, изобретение имеет ряд аспектов.

Первым аспектом изобретения являются сложные эфиры холестерина и n-6 и n-3 существенных жирных кислот, паринаровой кислоты и колумбиновой кислоты, поскольку они являются новыми соединениями.

Следующим аспектом настоящего изобретения является использование указанных ранее эфиров, новых и известных, в обсуждавшихся выше фармацевтических составах, составах для ухода за кожей и в питательных композициях.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является использование эфиров в производстве медицинских препаратов для лечения указанных выше заболеваний и соответствующие методы их лечения в условиях, когда необходим транспорт жирных кислот во внутриклеточное пространство, особенно при раке и атеросклерозе (прикрепление к рецепторам ЛНП и транспорт внутрь клетки составляют принципиальную основу метода доставки жирных кислот внутрь клетки), или в условиях, в которых требуется применение стабильной формы жирной кислоты, не подверженной легкому окислению. Такие условия в основном возникают при использовании составов для местного применения, однако устойчивость жирных кислот имеет общее значение и большую ценность имеет их использование в форме, не требующей применения антиоксиданта.

Последний аспект фактически не ограничивается жирными кислотами и поставленными выше целями, и дальний аспект изобретения заключается, таким образом, в использовании его для приготовления составов ненасыщенных и особенно полиненасыщенных жирных кислот в форме их эфиров с холестерином, устойчивых к действию атмосферного кислорода; или в способе приготовления таких устойчивых к действию атмосферного кислорода жирных кислот, при котором жирные кислоты этерифицируются холестерином.

Синтез эфиров Эфиры холестерина являются специфическими молекулами, которые состоят из одной молекулы холестерина, этерифицированной одной молекулой требуемой жирной кислоты. Они могут быть получены по реакции холестерина с нужной жирной кислотой, причем необходимая жирная кислота составляет обычно более 20% от веса вступающих в реакцию жирных кислот, предпочтительно 40%, еще более предпочтительно более 70%, идеально - более 90%. Жирные кислоты могут быть получены известными специалистам способами, или путем химического синтеза, или экстракцией и очисткой из природных источников. Способы проведения реакции этерификации хорошо известны.

В качестве примеров, с помощью которых могут быть получены эфиры холестерина и жирных кислот, приводятся следующие. Вначале получают хлорпроизводное жирной кислоты взаимодействием чистой кислоты с хлористым тионилом. Затем получают эфир холестерина и жирной кислоты, смешивая хлорангидрид жирной кислоты с холестерином в присутствии дихлорметана или пиридина. Продуктами реакции являются эфир холестерина и жирной кислоты и хлористый водород. Другой способ получения заключается в смешении холестерина и гидрата п-толуолсульфокислоты в толуоле и кипячение с обратным холодильником вместе с нужной жирной кислотой. Вода, образующаяся в ходе реакции, дает с толуолом азеотропную смесь, которая отделяется, а оставшийся толуол упаривают в вакууме. Остаток, представляющий собой масло коричневого цвета, подвергают очистке колоночной хроматографией. Вначале элюированием гексаном удаляют идущие с фронтом примеси, а целевой эфир элюируют смесью, содержащей 5% эфира; затем растворитель упаривают. Указанные эфиры жирных кислот представляют собой вязкие маслянистые вещества бледно-желтого цвета. Специалисты могут использовать и другие способы получения.

Эфиры холестерина других ненасыщенных кислот могут быть получены аналогично. Особый интерес представляет собой паринаровая кислота (18:4 n-3; 9 цис, 11 транс, 13 транс, 15 цис), поскольку она оказывает сильное антираковое воздействие. Интересна также колумбиновая кислота (18:3 n-6; 6,9 цис, 13 транс), поскольку она может участвовать в операциях жирных кислот, связанных с мембранами, не превращаясь в эйкозаноиды.

Далее приводятся конкретные примеры, посвященные синтезу следующих эфиров холестерина (I); Соединения типа (1), где R обозначает R²CO, a R² является алкильной цепочкой, соответствующей n-6 и n-3 существенной жирной кислоте, паринаровой кислоте или колумбиновой кислоте, могут быть получены следующим образом: (a) взаимодействием холестерина (соединение типа (2), R¹ = Н) с жирными кислотами типа (3), где значение R указано выше, а X = H, в присутствии каталитического количества подходящей минеральной кислоты, например, п-толуолсульфокислоты, в инертном растворителе, который образует с водой азеотропную смесь, т.е. толуоле, ксилоле, при температуре в интервале от 100 до 180^oC; (b) взаимодействием холестерина (соединение типа (2), R¹ = Н) с жирными кислотами типа (3), где значение R указано выше, а X = H, в присутствии конденсирующего средства, например, дициклогексилкарбодиимида, сильного ненуклеофильного основания, например, диметиламинопиридина, в подходящем инертном растворителе, например, дихлорметане, при температуре 10-40^oC; (с) взаимодействием холестерина (соединение типа (2), R¹ = H) с хлорангидридами или бромангидридами жирных кислот типа (3), где значение R указано выше, а X = Cl или Br, в присутствии подходящего основания, например пиридина, в инертном растворителе, например дихлорметане, при температуре 0-50^oC; (d) взаимодействием ацетата холестерина (соединение типа (2), R¹ = CH₃CO) с жирными кислотами типа (3), где значение R указано выше, а X = X¹ = O(CH₂)_n CH₃ (n = 0-2), в присутствии каталитического количества алкоксида типа Mx¹, где x¹ указано ранее, а М является щелочным металлом, например натрием или калием, при пониженном давлении и при температуре 80-120^oC.

Предпочтительными соединениями являются соединения типа (1), в которых
1A) R = (Z,Z,Z)октадека-6,9,12-триеноил C₄₅H₇₄O₂
1B) R = (Z,Z,Z,Z)эйкоза-5,8,11,14-тетраеноил C₄₇H₇₆O₂
1C) R = (Z,Z,Z,Z,Z)эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеноил C₄₇H₇₄O₂
1D) R = (Z,Z,Z,Z,Z,Z)докоза-4,7,10,13,16,19-гексаеноил C₄₉H₇₆O₂
Исходные материалы типа (2) и (3) являются доступными и определяются следующим образом:
2A) R¹ = H
2B) R¹ = CH₃CO
3AH) R = (Z,Z,Z)октадека-6,9,12-триеноил X = H
3ACl) R = (Z,Z,Z)октадека-6,9,12-триеноил X = Cl
3BMe) R = (Z,Z,Z,Z)эйкоза-5,8,11,14-тетраеноил X = Me
3CMe) R = (Z,Z,Z,Z,Z)эйкоза-5,8,11,14,17-пентаеноил X = Me
3DH) R = (Z,Z,Z,Z,Z,Z,)докоза-4,7,10,13,16,19-гексаеноил X = H
Пример 1. Получение эфира холестерина и (Z,Z,Z) октадека-6,9,12-триеновой кислоты, (1A): Раствор 556 частей (Z,Z,Z)октадека-6,9,12-триеновой кислоты (3AH), 773 частей холестерина (2A) и 20 частей моногидрата п-толуолсульфокислоты в 2500 частях толуола перемешивают при кипячении с обратным холодильником, снабженным насадкой Дина-Старка для удаления воды, в атмосфере азота. Через приблизительно 5 часов образование воды прекращается и смесь охлаждают. Растворитель удаляют в вакууме, полученное масло коричневого цвета растворяют в гексане (2000 частей), промывают полученный раствор водой и сушат (над сульфатом натрия). Раствор подвергают очистке на хроматографической колонке среднего давления (колонка: 6000 частей силикагеля Matrex, размер пор 60 A, размер частиц 35-70 мкм; растворитель: гексан). Целевые фракции объединяют, растворитель удаляют в вакууме и получают эфир холестерина и (Z, Z,Z)октадека- 6,9,12-триеновой кислоты, (1A) в виде неперегоняющегося масла бледно-желтого цвета.

Пример 2. Получение эфира холестерина и (Z,Z,Z)октадека-6,9,12-триеновой кислоты, (1A): Раствор 335 частей холестерина (2A) и 70 частей сухого пиридина в 1500 частях дихлорметана охлаждают до 5-10^oC и при перемешивании в атмосфере азота прибавляют по каплям 257 частей (Z,Z,Z)октадека-6,9,12-триеноилхлорида (3ACl) в течение 30 минут. Смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре на 20 час. После удаления в вакууме растворителя прибавляют гексан (1000 частей) и полученный раствор промывают 2 М водным раствором соляной кислоты (300 частей) и водой (3 х 300 частей). Органический слой сушат (над сульфатом натрия) и растворитель удаляют в вакууме, получая масло коричневого цвета. Это масло подвергают очистке на хроматографической колонке (колонка: 1000 частей силикагеля Matrex, размер пор 60 A, размер частиц 35-70 мкм; растворитель: гексан). Целевые фракции объединяют, растворитель удаляют в вакууме и получают эфир холестерина и (Z,Z, Z)октадека-6,9,12-триеновой кислоты, (1A) в виде неперегоняющегося масла бледно-желтого цвета.

Пример 3. Получение эфира холестерина и (Z,Z,Z,Z,Z)эйкоза-5,8,11,14, 17-пентаеновой кислоты, (1С): Раствор 330 частей холестерилацетата (2B), 270 частей метилового эфира (Z,Z,Z,Z,Z)эйкоза-5,8,11,14,17- пентаеновой кислоты (3CMe) и 5 частей этилата натрия перемешивают и нагревают в вакууме (110^oC/0,01 мм рт.ст.) в течение 4 час. После охлаждения остаток подвергают очистке на хроматографической колонке среднего давления (колонка: 10000 частей силикагеля Matrex, размер пор 60 A, размер частиц 35-70 мкм, растворитель: 1% диэтилового эфира в гексане).

Целевые фракции объединяют, растворитель удаляют в вакууме и получают эфир холестерина и (Z,Z,Z,Z,Z)эйкоза-5,8,11,14,17- пентаеновой кислоты, (1C) в виде бесцветного неперегоняющегося масла.

Используя вместо метилового эфира (Z,Z,Z,Z,Z)эйкоза- 5,8,11,14,17-пентаеновой кислоты (3CMe) эквивалентное количество метилового эфира (Z,Z,Z, Z)эйкоза-5,8,11,14-тетраеновой кислоты (3BMe) получают эфир холестерина и (Z, Z, Z, Z, Z)эйкоза-5,8,11,14-тетраеновой кислоты (1B) в виде бесцветного неперегоняющегося масла.

Пример 4. Получение эфира холестерина и (Z,Z,Z,Z,Z,Z)докоза- 4,7,10,13,16,19-гексаеновой кислоты, (1D): к раствору 118 частей холестерина (2А), 69 частям дициклогексилкарбодиимида и 41 части 4-диметиламинопиридина в дихлорметане (2000 частей) прибавляют по каплям в атмосфере азота 100 частей (Z,Z,Z,Z,Z,Z)докоза- 4,7,10,13,16,19-гексаеновой кислоты (3DH). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час и отфильтровывают для удаления образовавшегося осадка дициклогексилмочевины. Фильтрат упаривают в вакууме при комнатной температуре и остаток подвергают очистке на хроматографической колонке среднего давления (колонка: 10000 частей силикагеля Matrex, размер пор 60 A, размер частиц 35-70 мкм; растворитель: 9:1 гексан: диэтиловый эфир). Целевые фракции объединяют, растворитель удаляют в вакууме и получают эфир холестерина и (Z,Z,Z,Z,Z,Z)докоза-4, 7,10,13,16,19-гексаеновой кислоты, (1D) в виде бесцветного неперегоняющегося масла.

Назначение
Эфиры холестерина могут назначаться для местного применения, для орального, парентерального (подкожного, внутримышечного, внутривенного), энтерального, ректального, вагинального применения или другого приемлемого способа. Они могут быть изготовлены в виде таблеток, твердых или мягких желатиновых капсул, пастилок, эмульсий, энтеральных или парентеральных составов, пенок, мазей, кремов, лосьонов, суппозиторий, вагинальных суппозиторий или других известных удобных форм. Они могут назначаться в виде фармацевтических дозированных форм или в виде продуктов питания, которые используются в медицинских целях, или для поддержания жизнедеятельности, а также в составах для ухода за кожей. Эфиры холестерина, которые могут использоваться в этих различных составах, могут содержать более чем 20 мас.% эфира нужной жирной кислоты по отношению к общему содержанию жирных кислот, предпочтительно более чем 40%, наиболее предпочтительно более чем 70%, а в идеале - более чем 90%.

Дозы для орального, парентерального или местного назначения могут быть приготовлены таким образом, чтобы получаемая дозировка эфира холестерина составляла от 1 мг до 100 г, предпочтительно от 100 мг до 20 г, а наиболее предпочтительно - от 500 мг до 10 г в день. В том случае, если дозы приготовлены в виде составов для орального или парентерального назначения или в виде питания, содержание эфира холестерина в них может составлять от 0,01 до 60% от массы всей композиции, предпочтительно от 0,1 до 30 мас.%, а наиболее предпочтительно - от 1 до 10 мас.%.

Составы могут быть приготовлены с целью поддержания здоровья или лечения какого-либо заболевания, которое поддается воздействию жирных кислот, в частности для лечения раковых опухолей, клетки которых имеют большое количество рецепторов ЛНП, и после приема препаратов, содержащих эфиры холестерина, легко могут захватывать большое количество жирных кислот.

Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами составов.

Примеры составов
1. Мягкие желатиновые капсулы, содержащие 100 мг, 200 мг, 500 мг или 750 мг эфира холестерин-ГЛК.

2. Жесткие желатиновые капсулы, содержащие 100 мг, 200 мг, 500 мг или 750 мг эфира холестерин-ГЛК.

3. Пастилки или другие дозированные формы для орального назначения, в том числе пенки, шоколад или энтеральные или парентеральные питательные вещества, содержащие от 0,1 до 50 мас.% эфира холестерин-ГЛК.

4. Составы для местного назначения или фармацевтические составы, такие как кремы, мази или лосьоны, содержащие от 0,1 до 50 мас.% эфира холестерин-ГЛК.

5. Таблетки, содержащие 100 мг, 250 мг, 500 мг или 750 мг эфира холестерин-ГЛК.

6. Эмульсии для энтерального или парентерального назначения, содержание эфира холестерин-ГЛК в которых составляет от 0,1% до 20%.

7 - 12. Составы по п.п. 1-6, содержащие эфир холестерин-ДГЛК.

Формула изобретения

1. Эфиры холестерина и жирной кислоты, выбранной из n-3 и n-6 незаменимых жирных кислот общей формулы I

где R - R²CO, R² - алкильная цепочка, соответствующая n-3 или n-6 незаменимым жирным кислотам.

2. Эфиры по п.1, проявляющие способность обеспечивать доставку жирных кислот в стабильной не подверженной свободному окислению форме внутрь клеток.

3. Эфиры по п. 2, обладающие противораковыми и противосклерозными свойствами.

4. Эфиры по п.2, обладающие способностью уменьшать осложнения при диабете, такие как нейропатия, ретинопатия и сердечно-сосудистые заболевания, противовоспалительными свойствами и повышающими иммунитет.

5. Способ лечения состояний, при которых требуется облегчить транспорт жирной кислоты внутрь клетки, или когда требуется стабильная форма кислоты, не подверженная легкому окислению, отличающийся тем, что назначают для приема кислоту, выбранную из n-3 и n-6 незаменимых жирных кислот в виде эффективного количества ее сложного эфира с холестерином.

6. Способ по п.5, предназначенный для лечения рака или атеросклероза.

7. Способ по п.5, предназначенный для лечения осложнений при диабете, таких как нейропатия, ретинопатия и сердечно-сосудистые заболевания, болезней, в которых важную роль играют воспалительные процессы, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, экзема, воспаление кишечника, псориаз и группа аутоиммунных заболеваний, церебральных и психических заболеваний, таких как шизофрения, алкоголизм, слабоумие, в том числе болезнь Альцгеймера и многоинфарктное слабоумие.

8. Способ по любому из пп.5 - 7, отличающийся тем, что эфир холестерина назначают в виде препарата при ежедневной дозе от 1 мг до 100 г, предпочтительно от 100 мг до 20 г, наиболее предпочтительно от 500 мг до 10 г.

9. Фармацевтическая или косметическая композиция на основе жирных кислот, отличающаяся тем, что она содержит эфир холестерина и жирной кислоты, выбранной из n-3 и n-6 незаменимых жирных кислот, причем содержание эфира по отношению к общему содержанию жирных кислот составляет более чем 20 мас.%, предпочтительно более чем 40%, наиболее предпочтительно более чем 70%, а в идеале - более чем 90%.

10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что она содержит эфир холестерина в количестве от 0,01 до 60% от массы конечной композиции, преимущественно от 0,1 до 30 мас.% и наиболее предпочтительно от 1 до 10 мас.%.

РИСУНКИ

Рисунок 1