Производные пропиофенона, способы их получения

 

Описываются новые производные пропиофенона формулы I, где ОХ представляет гидроксигруппу, которая может быть необязательно защищена, Y представляет низшую алкильную группу, а Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, в которой одна или более из гидроксигрупп может быть необязательно защищена, или его фармацевтически приемлемая соль. Указанные соединения обладают прекрасной гипогликемической активностью, поэтому они полезны для профилактики или лечения диабета. Описываются также способы их получения. 12 c. и 8 з.п. ф-лы, 10 табл.

Изобретение относится к новым производным пропиофенона, обладающим гипогликемической активностью, и к способу их получения.

Известный уровень Хотя диетотерапия и является существенным фактором при лечении диабетов, если эта диетотерапия недостаточно контролирует состояние пациентов, приходится дополнительно использовать инсулин или оральные антидиабетические препараты. В качестве антидиабетических препаратов использовали производные бигуанида и соединения сульфонилмочевины. Однако эти антидиабетические препараты обладают различными побочными эффектами. Так например, соединения бигуанида вызывают молочный ацидоз, а соединения сульфонилмочевины вызывают значительную гипогликемию. В таких обстоятельствах было желательно создать новые лекарства для лечения диабета, которые не обладали бы такими побочными эффектами.

Недавно сообщалось, что гипергликемия принимает участие в возникновении и в прогрессирующем усилении диабета, так называемая теория токсичности глюкозы. То есть хроническая гипергликемия ведет к уменьшению секреции инсулина и вносит вклад в усиление невосприимчивости (устойчивости) к инсулину, а в результате происходит повышение концентрации глюкозы в крови и, таким образом, диабет самообостряется (см. Diabetologia vol. 28, р. 119 (1985); Diabetes Care vol. 13, p. 610 (1990), etc). Поэтому лечением гипергликемии вышеупомянутый цикл самообострения прерывается, и при этом становится возможной профилактика или лечение диабета.

В качестве одного из способов лечения гипергликемии рассматривают выделение избыточного количества глюкозы непосредственно в мочу таким образом, что концентрация глюкозы в крови нормализуется.

Флоризин является гликозидом, который присутствует в коре и ветвях растений семейства Rosaceae (например, яблоня, груша и т.д.). Недавно было обнаружено, что флоризин является ингибитором Na⁺-глюкозного ко-транспортера, который существует только в хорионической мембране кишечника и почек, и что за счет ингибирования Na⁺-глюкозы ко-транспортера флоризин ингибирует реабсорбцию глюкозы в почечных канальцах и промотирует выделение глюкозы, таким образом регулируя уровень глюкозы в плазме. На основании такого действия флоризина, когда уровень глюкозы в плазме подверженного диабету животного регулируют до нормального уровня в течение длительного времени с помощью ежедневных подкожных инъекций флоризина, состояние больного диабетом животного восстанавливается до нормального (см. Journal of Clinical Investigation, vol. 79, p. 1510 (1987), там же vol. 80, р. 1037 (1987), там же vol. 87, p. 561 (1991) и т.д.).

Однако при пероральном введении флоризина большая часть его гидролизуется до образования глюкозы и флоретина, который является агликоном флоризина, и, следовательно, количество флоризина, которое будет абсорбировано, окажется настолько малым, что влияние его на выделение глюкозы с мочой будет весьма незначительным. Кроме того, флоретин, который является агликоном флоризина, известен как сильный ингибитор транспортера глюкозы облегченного диффузионного типа. Так например, если флоретин вводят крысам внутривенно, концентрация глюкозы в мозге крыс снижается (см. Stroke, vol. 14, р. 388 (1983)). Поэтому, если флоризин вводят в течение длительного времени, могут возникнуть вредные воздействия на различные ткани и, следовательно, флоризин нельзя использовать в качестве антидиабетического препарата.

Краткое описание изобретения Целью настоящего изобретения является создание производного 4'-низший-алкилпропиофенона, которое демонстрирует активность в повышении уровня глюкозы в моче, так как оно ингибирует реабсорбцию глюкозы в почечных канальцах и обладает превосходной гипогликемической активностью в то же самое время, причем его агликон обладает очень слабой ингибирующей активностью в отношении транспортера глюкозы облегченного диффузионного типа. Другой целью настоящего изобретения является создание способа получения производного пропиофенона настоящего изобретения. Следующей целью настоящего изобретения является создание гипогликемического агента, включающего в качестве активного ингредиента производное пропиофенона настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль.

Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к производным пропиофенона общей формулы I где OX представляет гидроксильную группу, которая может быть необязательно защищена, Y представляет низшую алкильную группу, а Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, в которой одна или более из гидроксильных групп может быть защищена, или его фармацевтически приемлемым солям.

Среди соединений (I) настоящего изобретения, в тех случаях, если OX в формуле (I) представляет защищенную гидроксигруппу, такой защитной группой может быть любая защитная группа, которая может быть защитной группой для фенольной гидроксигруппы, например, она может быть такой (низший алкокси)-низшей алкильной группой, как метоксиметильная группа, аллильной группой, такой ацильной группой, как низшая алканоильная группа, (низший алкокси)-низшая алканоильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа, (низший алкокси)-низшая алкоксикарбонильная группа, арилкарбонильная группа (например, бензоильная группа). Среди этих защитных групп предпочтительны такие ацильные группы, как низшая алканоильная группа, (низший алкокси)-низшая алканоильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа, (низший алкокси)-низшая алкоксикарбонильная группа, и наиболее предпочтительными являются низшая алканоильная группа и низшая алкоксикарбонильная группа.

Среди соединений (I) настоящего изобретения в тех случаях, когда Z в формуле (I) представляет β-Д-гликопиранозильную группу, в которой одна или более из гидроксильных групп защищена, такой защитной группой может быть любая подходящая из защитных групп для гидроксильной группы, которая может быть легко удалена такими обычными способами, как обработка кислотой, гидролиз, восстановление и т.д.

β-Д-Глюкопиранозильная группа, в которой одна или более из гидроксигрупп защищена вышеуказанными защитными группами, может быть выбрана из (i) β-Д-глюкопиранозильной группы, в которой одна или более из гидроксигрупп ацилирована, (ii) β-Д-глюкопиранозильной группы, в которой две гидроксигруппы соединены с образованием 1-(низший алкокси)-низшей алкилидендиоксигруппы, бензилидендиоксигруппы, фосфиникодиоксигруппы или карбонилдиоксигруппы вместе с ее защитными группами, и (iii) β-Д-глюкопиранозильной группы, в которой одна или две гидроксигруппы ацилированы и другие две гидроксигруппы объединены с образованием 1-(низший алкокси)-низшей алкилидендиоксигруппы, бензилидендиоксигруппы, фосфиникодиоксигруппы или карбонилдиоксигруппы вместе с ее защитными группами. Однако защитные группы для гидроксигрупп β-Д-глюкопиранозильной группы должны быть подобраны таким образом, чтобы не быть ограниченными вышеуказанными защитными группами, и могут быть любой группой, которая может быть удалена после введения рассматриваемого соединения в живой организм и может давать гидроксигруппы β-Д-глюкопиранозильной группы, или может промотировать абсорбцию целевого соединения в живом организме, или может обеспечить более легкое введение рассматриваемого соединения в живой организм, или может повысить растворимость в масле и/или воде настоящего соединения.

Если гидроксигруппа β-Д-глюкопиранозильной группы ацилирована, такой ацильной группой предпочтительно является низшая алканоильная группа, (низший алкокси)-низшая алканоильная группа, низшая алкоксикарбонильная группа, (низший-алкокси)-низшая алкоксикарбонильная группа, или арилкарбонильная группа (например, бензоильная группа), или аминокислотный остаток, который получают, удаляя гидроксигруппу или карбоксильной группы соответствующей аминокислоты (где аминогруппы, и/или карбоксильные группы, и/или гидроксигруппы в указанном остатке могут быть защищены обычными защитными группами). Аминокислотный остаток включает группу, которую получают, удаляя гидроксигруппу из карбоксильной группы такой природной аминокислоты, как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, глутамин, серин, саркозин, пролин, фенилаланин, лейцин, изолейцин, глицин, триптофан, цистеин, гистидин, тирозин или валин, или их антиподов, или их рацемических соединений.

Если Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, в которой две гидроксигруппы β-Д-глюкопиранозильной группы объединены с образованием 1-(низший алкокси)-низшей алкилидендиоксигруппы, бензилидендиоксигруппы, фосфиникодиоксигруппы, или карбонилдиоксигруппы вместе с их защитными группами, указанная β-Д-глюкопиранозильная группа может быть β-Д-глюкопиранозильной группой, в которой 4- и 6-гидроксигруппы β-Д-глюкопиранозильной группы объединены с образованием 1-(низший алкокси)-низшей алкилидендиоксигруппы, бензилидендиоксигруппы, фосфиникодиоксигруппы или карбонилдиоксигруппы, вместе с их защитными группами. Такая β-Д-глюкопиранозильная группа имеет формулу или где R⁷ и R⁸ представляет атом водорода или низшую алкильную группу, а другой представляет низшую алкоксигруппу, или один из R⁷ и R⁸ представляет атом водорода, а другой - фенильную группу, или R⁷ и R⁸ объединены с образованием оксогруппы.

Если две гидроксильные группы из β-Д-глюкопиранозильной группы объединены с образованием 1-(низший алкокси)-низшей алкилидендиоксигруппы вместе с ее защитными группами, тогда предпочтительно, чтобы 1-(низший алкокси)-низшая алкилидендиоксигруппа была 1-низшей алкоксиэтилидендиоксигруппой, и более предпочтительно 1-метоксиэтилидендиоксигруппой или 1-этоксиэтилидендиоксигруппой.

Y в формуле (I) предпочтительно представляет алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно метильную группу или этильную группу.

Представительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, в которой одна или более из гидроксигрупп может быть необязательно ацилирована группой, выбранной из низшей алканоильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, (низшая алкокси)-низшей алканоильной группы, и (низший алкокси)-низшей алкоксикарбонильной группы, или β-Д-глюкопиранозильную группу, в которой две гидроксильные группы объединены с образованием 1-(низший алкокси)-низшей алкилидендиоксигруппы или фосфиникодиоксигруппы вместе с их защитными группами.

Более конкретно, представительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которых Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, в которой 2-гидроксигруппа, или 2- или 3-гидроксигруппы, или 4-гидроксигруппа, или 6-гидроксигруппа могут быть необязательно ацилированы группой, выбранной из низшей алканоильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, (низший алкокси)-низшей алканоильной группы, и (низший алкокси)-низшей алкоксикарбонильной группы, или β-Д-глюкопиранозильную группу, в которой 4- и 6-гидроксигруппы объединены с образованием 1-(низший алкокси)-низшей алкилидендиоксигруппы, или фосфиникодиоксигруппы вместе с их защитными группами.

Среди соединений (I) настоящего изобретения предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), в которых OX представляет гидроксигруппу, низшую алканоилоксигруппу, или низшую алкоксикарбонилоксигруппу, Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, 2-O-(низший алканоил)-β-Д -глюкопиранозильную группу, 2,3-ди-О-(низший алканоил)-β-Д -глюкопиранозильную группу, 4-O-(низший алкоксикарбонил)-β- Д-глюкопиранозильную группу, 6-O-(низший алканоил)-β-Д-глюкопиранозильную группу, 6-O-(низший алкоксикарбонил)-β-Д -глюкопиранозильную группу, 6-O-(низший алкокси-низший алканоил)-β-Д -глюкопиранозильную группу, 6-O- (низший алкокси-низший алкоксикарбонил)-β-Д- глюкопиранозильную группу, 4,6-O-(1-низший алкокси-низший алкилиден)-β-Д -глюкопиранозильную группу или 4,6-O-фосфинико-β-Д -глюкопиранозильную группу.

Более предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), в которых OX представляет гидроксигруппу или низшую алканоилоксигруппу, Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, 2,3-ди-O-(низший алканоил)- β-Д-глюкопиранозильную группу, 4-O-(низший алкоксикарбонил)- β-Д-глюкопиранозильную группу, 6-O-(низший алкоксикарбонил)- β-Д-глюкопиранозильную группу, 4,6-O-(1-низший алкокси-низший алкилиден)- β-Д-глюкопиранозильную группу или 4,6-O-фосфинико- β-Д-глюкопиранозильную группу.

Среди соединений (I) дальнейшими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), в которых OX представляет гидроксигруппу, Y представляет метильную группу или этильную группу, Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, 4-O-(низший алкоксикарбонил)- β-Д-глюкопиранозильную группу, 6-O-(низший алкоксикарбонил)- β-Д-глюкопиранозильную группу, 4,6-O-(1-низший алкокси-низший алкилиден)- β-Д-глюкопиранозильную группу, или 4,6-O-фосфинико- β-Д-глюкопиранозильную группу.

Наиболее предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу или 6-O-(низший алкоксикарбонил)- β-Д-глюкопиранозильную группу.

Производное пропиофенона (I) настоящего изобретения можно использовать для целей настоящего изобретения либо в свободной форме, либо в форме его фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемая соль может быть солью щелочного металла (например, солью натрия), солью неорганической кислоты (например, гидрохлоридом) или солью органической кислоты (например, тозилатом).

Производные пропиофенона (I) настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли включают также их внутримолекулярные соли или их сольваты или гидраты.

Соединения (I) настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить как перорально, так и парентерально, и они могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, пригодным для перорального или парентерального введения. Фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель может быть, например, связующим (например, сиропом, гуммиарабиком, желатином, сорбитом, трагакантом, поливинилпирролидоном и т.д.), эксципиентом (например, лактозой, сахарозой, кукурузным крахмалом, фосфатом калия, сорбитом, глицином и т.д.), смазывающим (например, стеаратом магния, тальком, полиэтиленгликолем, двуокисью кремния и т.д.), разрыхляющим (например, картофельным крахмалом и т.д.), смачивающим агентом (например, лаурилсульфатом натрия и т.д.) и т.п. Эти фармацевтические препараты могут быть в форме твердого препарата, например таблеток, гранул, капсул, порошков и т.д., или в форме жидких препаратов, например растворов, суспензий, эмульсий и т.д., для перорального введения. При парентеральном введении фармацевтичесике препараты могут быть в форме суппозиториев, препаратов для инъекций или препаратов для внутривенного капельного введения, использующих дистиллированную воду для инъекций, физиологический солевой раствор, водный раствор глюкозы и т.д.

Доза производного пропиофенона (I) или ее фармацевтически приемлемой соли меняется в зависимости от способа введения, возраста, веса и состояния пациентов или степени серьезности подлежащего лечению заболевания, но обычно бывает в интервале от 0,05 до 30 мг/кг/день, предпочтительно в интервале от 0,5 до 15 мг/кг/день в случае перорального введения. В случае парентерального введения, доза соединения (I) может быть в интервале от 0,005 до 30 мг/кг/день, предпочтительно в интервале от 0,05 до 3 мг/кг/день.

Целевое соединение (I) настоящего изобретения можно получить, восстанавливая соединение формулы (II)

где символы имеют указанные ранее значения, и при необходимости превращая полученный продукт в его фармацевтически приемлемую соль.

Реакцию восстановления можно вести такими обычными способами, как восстановление гидридом металла, каталитическим восстановлением и т.д. Так например, восстановление гидридом металла можно вести, используя гидрид металла в растворителе, а каталитическое восстановление можно вести, используя катализатор, при атмосферном давлении водорода, в растворителе.

При каталитическом восстановлении катализатором может быть любой обычно используемый катализатор, например палладий на угле, платина на угле, окись платины, никель Рэнея. Чтобы избежать избыточного восстановления двойной связи бензофуранового кольца можно добавлять вещества, которые могут снижать каталитическую активность катализатора, например такие амины, как 4-(N,N-диметиламино) пиридин, N, N-диметиланилин, анилин, дипропиламин, диизопропиламин, морфолин, пиперазин, дициклогексиламин, пиперидин, пирролидин, или такие амиды, как N,N-диметилацетамид.

При восстановлении гидридом металла гидридом металла может быть любой, который может восстанавливать двойную связь углерод - углерод. Однако может быть предпочтительным использовать такие гидриды металлов, которые не восстанавливают кетон, например натрийтеллурийгидрид (NaTeH), который получают по способу, указанному в Synthesis р.545 (1978). Натрийтеллурийгидрид обычно используют в количестве от 1 до 3 мольных эквивалентов, предпочтительно в количестве от 1 до 1,5 мольных эквивалентов на 1 мольный эквивалент соединения (II).

При реакции восстановления растворителем может быть любой растворитель, который не мешает реакции, например такие органические растворители, как спирты (например, метанол, этанол), простые эфиры (например, тетрагидрофуран), сложные эфиры (например, этилацетат), органические кислоты (например, уксусная кислота), или смеси таких органических растворителей и воды.

Реакцию восстановления можно вести при температурах от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температуре от 10 до 30^oC.

Полученные таким образом соединения (I) настоящего изобретения можно превращать друг в друга в соответствии со следующими способами (или в соответствии с объединенными способами):
(1) Из соединений настоящего изобретения (I) соединение формулы (I-b)

где R¹ представляет ацильную группу, а остальные символы указаны ранее, можно получить, ацилируя соединение формулы (I-a).

где все символы имеют указанные ранее значения.

(2) Из соединений настоящего изобретения (I) соединение формулы (I-e)

где R³ представляет ацильную группу, а остальные символы имеют указанные ранее значения, можно получить, ацилируя соединение формулы (Id), которое представляет собой соединение формулы (I-a), в котором защищены 4- и 6-гидроксигруппы β-Д-глюкопиранозильной группы

где R¹¹O и R²¹O представляют защищенные гидроксигруппы, а остальные символы имеют указанные ранее значения, а затем удаляя защитные группы, т.е. R¹¹ и R²¹, из полученного продукта.

(3) Из соединений настоящего изобретения соединение формулы (I-e)

где R⁴ представляет ацильную группу, а остальные символы имеют указанные ранее значения, можно получить, ацилируя соединение формулы (I-f), которое представляет собой соединение формулы (I-d), в котором защищена также 3-гидроксигруппа β-Д-глюкопиранозильной группы

где R³¹O представляет защищенную гидроксигруппу, а остальные символы имеют указанные ранее значения, а затем удаляя защитные группы, т.е. R¹¹, R²¹ и R³¹, из полученного продукта.

В соединениях (I-d) и (I-f) защитные группы R¹¹, R²¹ и R³¹ для гидроксигрупп β-Д-глюкопиранозильной группы могут быть любыми обычными группами, а защитными группами для 4- или 6-гидроксигрупп служат предпочтительно такие группы, которые могут объединяться с образованием бензилиденовой группы, и т. д. Защитной группой для 3-гидроксигруппы является предпочтительно три-(низший алкил)силильная группа (например, трет-бутилдиметилсилильная группа, триметилсилильная группа).

Удаление этих защитных групп осуществляют обычными способами, такими как обработка кислотой, гидролиз, восстановление и т.д.

Реакцию ацилирования в вышеуказанных способах (1), (2) и (3) осуществляют, подвергая взаимодействию исходное соединение с органической кислотой (например, низшей алканкарбоновой кислотой, такой как уксусная кислота, (низший алкокси)-низшей алканкарбоновой кислотой, такой как метоксиуксусная кислота, бензойная кислота и т.д.), соответствующей целевой ацильной группе, или ее солью, или ее реакционноспособным производным.

Реакцию между органической кислотой, соответствующей целевой ацильной группе или ее соли, и исходным соединением ведут в подходящем растворителе в присутствии конденсирующего агента или без него. Реакцию между реакционноспособным производным органической кислоты и исходным соединением ведут в подходящем растворителе или без него в присутствии акцептора кислоты или без него.

Соли органических кислот включают, например, такие соли щелочных или щелочно-земельных металлов, как соли натрия, калия, кальция и т.д. Если эти соли органических кислот используют в реакции конденсации, эти соли предпочтительно использовать после получения их в форме свободной кислоты.

Реакционноспособные производные органической кислоты включают, например, галоидангидриды, ангидриды кислот, активные сложные эфиры или активные амиды низшей алканкарбоновой кислоты, (низший алкокси)-низшей алканкарбоновой кислоты, низшей алкоксикарбоновой кислоты, бензойной кислоты и т.д.

Конденсирующим агентом может быть любой обычный конденсирующий агент, например дициклогексилкарбодиимид, диэтилцианофосфат, карбонилдиимидазол, бис(2-оксо-3- оксазолидинил)фосфиникохлорид и т.д.

Акцептором кислоты может быть любой обычно используемый акцептор кислоты, например такое неорганическое основание, как гидроксид щелочного металла (например, карбонат калия, карбонат натрия и т.д.), бикарбонат щелочного металла (например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т.д.), гидрид щелочного металла (например, гидрид натрия, гидрид калия и т.д.) или такое органическое основание, как тринизший алкиламин (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин и т.д.), пиридин, 2,4,6-коллидин, 4-(N,N-диметиламино) пиридин, хинуклидин, анилин, N,N-диметиланилин и т.д.

Растворителем может быть любой обычно используемый растворитель, который не мешает реакции, например вода, сложные эфиры (например, этилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан), амиды (например, диметилформамид), простые эфиры (например, тетрагидрофуран), нитрилы (например, ацетонитрил) и т.д., или их смеси. Кроме того, в качестве растворителя можно использовать такие органические основания, как пиридин, 2,4,6-коллидин и т. д., примеры которых приведены ранее в качестве акцепторов кислоты.

Реакцию можно вести как при охлаждении, так и при нагревании при температуре от -10^oC до 100^oC, предпочтительно, при температуре от 0 до 50^oC.

В вышеуказанном способе (1) соединение формулы (I-b), в котором R¹ представляет низшую алкоксикарбонильную группу, можно получить модифицированным способом, раскрытым в J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 589 (1993), т.е. осуществляя взаимодействие соединения (I-a) с ди-низшим алкилкарбонатом в присутствии молекулярных сит (или без них) в подходящем растворителе с использованием липазы.

Липаза может быть предпочтительно липазой, полученной из Candida autarctica, например Novozym 435 (производство Novo Nordisk A/S).

Растворителем может быть любой обычно используемый растворитель, который не мешает реакции, и может предпочтительно быть таким простым эфиром, как диоксан, диэтиловый эфир этиленгликоля и т.д.

Соединение (I-a) получают восстановлением соединения формулы (II), в котором Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, а соединение (I-a) пригодно как в качестве одного из соединений настоящего изобретения, так и как промежуточный продукт для получения других соединений настоящего изобретения.

Соединение (I-d) получают, защищая 4- и 6-гидроксигруппы β-Д-глюкопиранозильной группы соединения (I-a). Соединение (I-f) получают, защищая 3-гидроксигруппу β-Д-глюкопиранозильной группы соединения (I-d). Защиту гидроксигрупп β-Д-глюкопиранозильной группы осуществляют способом, раскрытым в описываемом далее способе (5), или способами, раскрытыми в примерах, или обычным способом.

В реакции ацилирования вышеуказанных способов (1), (2) и (3), если OX в исходных соединениях представляет гидроксигруппу, OX может необязательно быть ацилирован, и получаемый при этом продукт, то есть продукт, в котором OX ацилирован, также включен в объем настоящего изобретения. Если OX исходных соединений не должен быть ацилирован, тогда продукт, в котором OX ацилирован, обрабатывают в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране, метаноле, воде и т.д.) таким основанием, как бикарбонат щелочного металла (например, бикарбонат натрия, бикарбонат калия и т. д.), аминами (например, трет-бутиламином и т.д.) для удаления ацильной группы продукта.

(4) Из соединений (I) настоящего изобретения соединение формулы (I-g)

где R² представляет низшую алкильную группу, а другие символы имеют указанные ранее значения, можно получить, осуществляя взаимодействие соединения формулы (I-h)

где все символы имеют указанные ранее значения, с соединением формулы (III)
R²OH,
где R² имеет указанные ранее значения.

Реакцию ведут в подходящем растворителе в присутствии кислотного катализатора или без него.

Соединение (III) может быть разветвленными или неразветвленным алканолом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, таким как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол и т.д., и его предпочтительно используют в эквимолярном количестве или в эквимолярном количестве с небольшим избытком по отношению к количеству соединения (I-h).

Растворителем может быть любой растворитель, который не мешает реакции, например, галогенированными углеводородами (например, дихлорметаном, дихлорэтаном, хлороформом и т.д.). Соединение (III) само может быть использовано в качестве растворителя.

Кислотный катализатор включает, например, такие органические кислоты, как арилсульфоновая кислота (например, пара-толуолсульфоновая кислота), низшая алкансульфоновая кислота (например, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота), низшая алканкарбоновая кислота (например, уксусная кислота), или такие неорганические кислоты, как серная кислота.

Реакцию ведут при температурах от охлаждения до нагревания, предпочтительно при температуре от 25 до 50^oC, особенно при температуре от 25 до 35^oC.

Кроме того, соединение (I-h) можно получить (a) осуществляя взаимодействие соединения (I-a) с арилгалогенформиатом (например, пара-нитрофенилгалогенформиатом) или N,N -карбонилдиимидазолом и т.д. в растворителе и без растворителя, в присутствии акцептора кислоты или без него и при необходимости при нагревании или (b) по способу (5), раскрытому далее.

В вышеуказанном пункте (a) растворителем может быть любой растворитель, который не мешает реакции, например, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ и т.д.

Акцепторы кислоты включают, например, органическое основание (например, 2,4,6-коллидин, пиридин, 2,6-лутидин), или неорганическое основание (например, бикарбонат натрия). Если в качестве акцептора кислоты используют органическое основание, само это органическое основание можно использовать в качестве растворителя.

Реакцию ведут при различных температурах: как при охлаждении, так и при нагревании, особенно при температурах в интервале от -50^oC до 60^oC. Если в реакции используют арилгалогеноформиат, предпочтительно нагревать реакционную систему после добавления в нее арилгалогеноформиата, особенно предпочтительно нагревать реакционную смесь до 40-70^oC.

(5) Из соединений настоящего изобретения (I) соединение формулы (I-i)

где R⁵ представляет атом водорода или низшую алкильную группу, а R⁶ представляет низшую алкоксигруппу, или R⁵ представляет атом водорода, а R⁶ представляет фенильную группу, или R⁵ и R⁶ могут быть объединены с образованием оксогруппы, а другие символы имеют указанные ранее значения, можно получить, осуществляя взаимодействие соединения формулы (I-a) с соединением формулы (IV)

где A¹ и A² представляют отщепляемые группы, а остальные символы имеют указанные ранее значения.

В соединениях (IV) отщепляемой группой может быть любая обычно используемая отщепляемая группа, которая не мешает реакции, например атом галогена (например, атом хлора, атом брома) и низшая алкоксигруппа (например, метокси, этокси).

Эту реакцию ведут в подходящем растворителе, или без растворителя в присутствии кислоты или основания, или без них.

Растворителем может быть любой растворитель, который не мешает реакции, например, галогенированным углеводородом (например, дихлорметаном, хлороформом, дихлорэтаном) и т.д., простым эфиром (например, тетрагидрофураном, диэтиловым эфиром и т.д.), или избыточное количество соединения (II) можно использовать в качестве растворителя.

Кислота включает, например, такие органические кислоты, как арилсульфоновую кислоту (например, пара-толуолсульфоновую кислоту), низшую алкансульфоновую кислоту (например, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту и т.д.), трифторуксусную кислоту и т.д., или такую неорганическую кислоту, как соляная кислота, серная кислота и т.д., или соль сильной кислоты и слабого основания, например пара-толуолсульфонат пиридиния.

Основания включают, например, три-низший алкиламин (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин), пиридин, 4-(N,N -диметиламино) пиридин, анилин, N,N-диметиланилин и т.д.

Реакцию ведут при различных температурах: как при охлаждении, так и при нагревании, предпочтительно при температуре от 0 до 50^oC, особенно предпочтительно при температуре от 20 до 30^oC.

(6) Из соединений настоящего изобретения (I) соединение формулы (I-j)

где OX¹ представляет защищенную гидроксигруппу, а остальные символы имеют указанные ранее значения, и соединение формулы (I-k)

где все символы имеют указанные ранее значения, можно превращать друг в друга. Так, соединение (I-j) получают, защищая соединение (I-k), а соединение (I-k) получают, удаляя защитную группу X¹ у соединения (I-j).

Защиту соединения (I-k) осуществляют обычным способом, например, защищая соединение (I-k) ацильной группой, защиту осуществляют тем же способом, что и в указанных ранее способах (1), (2) и (3). Защищая соединение (I-k) аллильной группой, защиту осуществляют, подвергая взаимодействию соединение (I-k) с аллилгалидом (например, аллилбромидом) в подходящем растворителе (например, ацетоне) в присутствии акцептора кислоты (или без него).

Удаление защитной группы X¹ из соединения (I-j) осуществляют обычным способом, который следует выбирать в соответствии с типами защитной группы, которую предстоит удалить. Так например, если OX представляет низшую алканоилоксигруппу или низшую алкоксикарбонильную группу, удаление защитной группы осуществляют, обрабатывая кислотой или основанием в подходящем растворителе. Если OX¹ представляет (низший алкокси)-низшую алкоксигруппу, удаление защитной группы осуществляют в подходящем растворителе, используя кислоту. Если OX¹ представляет аллилоксигруппу, удаление защитной группы осуществляют, обрабатывая палладиевым катализатором (например, дихлоро-бис(трифенилфосфин) палладием (II) в подходящем растворителе (например, ацетонитриле) в присутствии аммонийформиата.

(7) Из соединений настоящего изобретения (I) соединение формулы (I-l)

где все символы имеют указанные ранее значения, можно получить, подвергая гидролизу соединение формулы (I-m)

где R⁹ и R¹⁰ одинаковы или различны и каждая защитная группа для гидроксигруппы, а также остальные символы имеют указанные ранее значения.

Защитные группы R⁹ и R¹⁰ могут быть обычными защитными группами и предпочтительно фенильной группой, низшей алкильной группой (например, метилом, этилом) и т.д.

Гидролиз ведут обычным способом, но предпочтительно в растворителе (или без него) в присутствии основания.

Растворителем может быть любой растворитель, который не мешает реакции, например, простым эфиром (например, тетрагидрофураном, диоксаном и т.д.), водой или смесью этих растворителей.

Основания включают, например, гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д.) и карбонаты щелочных металлов (например, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и т.д.).

Реакцию ведут при различных температурах: как при охлаждении, так и при нагревании, предпочтительно при температуре от -20^oC до 50^oC, более предпочтительно при температуре от 0 до 35^oC.

Если гидролиз ведут, используя основание, полученное соединение (I-l) выделяют в форме соли основания, которое будут использовать при гидролизе.

Соединение (I-m) можно получить, подвергая взаимодействию соединение (I-a) с соединением формулы (VIII)

где A³ представляет уходящую группу, а другие символы имеют указанные ранее значения.

В соединении (VIII) отщепляемая группа A³ может быть любой обычно используемой отщепляемой группой, которая не мешает реакции, и предпочтительно атомом галогена (например, хлором, бромом).

Реакцию ведут в подходящем растворителе или без растворителя, в присутствии основания или без него.

Растворителем может быть любой обычно используемый растворитель, который не мешает реакции, например, галогенированным углеводородом (например, дихлорметаном, хлороформом, дихлорэтаном и т.д.), простым эфиром (например, тетрагидрофураном, диэтиловым эфиром и т.д.).

Основания включают, например, три-низший алкиламины (например триэтиламин, диизопропилэтиламин), пиридин, 4-(N,N-диметиламино) пиридин, анилин, N,N-диметиланилин, 2,4,6-коллидин и т.д.

Реакцию ведут при различных температурах: как при нагревании, так и при охлаждении, предпочтительно при температуре от -20^oC до 50^oC, более предпочтительно при температуре от 0 до 30^oC.

Исходное соединение (II) настоящего изобретения можно получить, конденсируя соединения формулы (V)

где Z¹ представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, в которой гидроксигруппы могут быть необязательно защищены, а остальные символы имеют указанные ранее значения, с 5- формилбензо[b]фураном и при необходимости защищая гидроксильные группы продукта.

Если Z¹ исходного соединения (V) представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, в которой гидроксигруппы защищены, защитными группами для гидроксигрупп в β-Д-глюкопиранозильной группе могут быть любые обычно используемые защитные группы для гидроксигруппы, например низшая алканоильная группа (например, ацетильная группа).

Реакцию конденсации исходного соединения (V) с 5-формил-бензо[b]фураном можно вести обычными способами, например, в подходящем растворителе (например, в таком органическом растворителе, как метанол, этанол или в смеси этих органических растворителей и воды), в присутствии основания (например, таких гидроксидов щелочных металлов, как гидроксид калия), при различных температурах: как при нагревании, так и при охлаждении (особенно при температуре от 10 до 30^oC).

При защите гидроксигрупп полученного таким образом продукта защиту эту осуществляют обычным способом, или способами, раскрытыми ранее в способах (1)-(5), или объединяя эти способы.

Соединение (II), полученное вышеуказанным способом, можно использовать в реакции восстановления настоящего изобретения, если его дополнительно очистить, но его можно использовать и без очистки.

Соединение (V) для получения соединения (II) получают, конденсируя соединение формулы (VI)

где использованные символы имеют указанные ранее значения, с 2,3,4,6-тетра-O-ацетил -α-Д-глюкопиранозилбромидом, добавляя основание, в присутствии четвертичной аммониевой соли (или без нее) в подходящем растворителе, и при необходимости защищая затем 6'-фенольную гидроксильную группу продукта.

Растворителем может быть любой растворитель, который обычно используют и который не мешает реакции, например галогенированный углеводород (например, хлороформ), ароматический углеводород (например, толуол), кетон (например, ацетон) и вода.

Четвертичная аммониевая соль может быть предпочтительно тетра- (низший алкил)-аммонийгалогенидом, тетра-(низший алкил)-аммонийбисульфатом, бензил-три(низший алкил)-аммонийгалогенидом и т.д. Среди них наиболее предпочтительным является бензил-три-(низший алкил)-аммонийхлорид.

Основания включают, например, гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид калия, гидроксид натрия), карбонаты щелочных металлов (например, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат кадмия и т.д.). Реакцию ведут при различных температурах: как при охлаждении, так и при
нагревании.

Реакцию ведут, например, (i) осуществляя взаимодействие соединения (VI) с 2,3,4,6-тетра-O-ацетил- α-Д-глюкопиранозилбромидом в подходящем растворителе (например, водном ацетоне) в присутствии гидроксида калия, и при необходимости с последующей защитой гидроксигрупп продукта в соответствии со способом, раскрытым в J. Med. Pharm. Chem. 5, p. 1045 (1962); или (ii) нагревая при кипячении с обратным холодильником соединение (VI) с 2,3,4,6-тетра-O-ацетил- α-Д-глюкопиранозилбромидом в подходящем растворителе (например, в таком ароматическом углеводороде, как толуол) в присутствии карбоната кадмия и при необходимости с последующей защитой гидроксигрупп продукта в соответствии со способом, раскрытым в Carbohydrate Research, 70, р. 313 (1979); или (iii) подвергая взаимодействию соединение (VI) с 2,3,4,6-тетра-O-ацетил- α-Д-глюкопиранозилбромидом в подходящем растворителе (например, в галогенированных углеводородах, таких как хлороформ, или добавляя к ним небольшое количество воды) в присутствии соли четвертичного аммония (например, бензилтрибутиламмонийхлорида) и карбоната щелочного металла (например, карбоната калия) и при необходимости с последующей защитой гидроксигрупп продукта.

Защиту 6'-фенольной гидроксигруппы осуществляют обычным способом.

Соединение формулы (VI), в котором Y представляет метильную группу, получают способом, раскрытым в J. Org. Chem. 29, р. 2800 (1964), или с помощью ацетилирования орцинола, осуществляя далее перегруппировку Фриса (Freis) для полученного диацетата орцинола в подходящем растворителе (например, хлорбензоле), или без растворителя в присутствии кислоты Льюиса (например, алюминийхлорида).

Соединение формулы (VI), где Y представляет низшую алкильную группу, содержащую два или более атома углерода, получают по схеме 1, приведенной в конце описания.

Так, соединение (VI) получают в соответствии со следующими стадиями:
(i) превращают 3,5-диметоксианилин в его диазониевую соль, используя нитрит натрия в уксусной кислоте в присутствии соляной кислоты, и осуществляют взаимодействие продукта с йодидом калия до получения диметоксийодбензола,
(ii) обрабатывают диметоксийодбензол в уксусной кислоте бромисто-водородной кислотой для деметилирования,
(iii) ацетилируют фенольные гидроксигруппы продукта, используя уксусный ангидрид, и т.д. до получения диацетоксийодобензола,
(iv) осуществляют взаимодействие диацетоксийодобензола с три-бутил-низшим алкенилом олова в присутствии палладиевого катализатора (например, дихлоробис(трифенилфосфин) палладия (II)) до получения диацетокси (низший алкенил) бензола формулы (VII),
(v) осуществляют каталитическое восстановление соединения (VII) до получения диацетокси (низший алкил) бензола формулы (VIII),
(vi) осуществляют перегруппировку Фриса в присутствии такой кислоты Льюиса, как алюминийхлорид.

Диацетокси(низший алкил) бензол (VIII) получают по схеме 2, приведенной в конце описания.

Так, соединение (VIII) получают в соответствии со следующими стадиями:
(i) подвергают 3,5-диметоксибензальдегид реакции Виттига и т.д. до получения диметокси (низший алкенил) бензола,
(ii) осуществляют каталитическое восстановление полученного диметокси(низший алкенил) бензола до получения диметокси(низший алкил) бензола,
(iii) обрабатывают диметокси(низший алкил) бензол бромисто-водородной кислотой в уксусной кислоте для деметилирования до получения дигидрокси(низший алкил) бензола,
(iv) ацетилируют дигидрокси(низший алкил) бензол уксусным ангидридом и т.д. до получения соединения (VIII).

В настоящем описании и в формуле изобретения термин "низшая алкильная группа" относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, например к метилу, этилу, пропилу, бутилу и т. д., предпочтительно к группам, содержащим от 1 до 4 атомов углерода. Термин "низшая алкоксигруппа" относится к разветвленной или неразветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, например к метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.д., предпочтительно к группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Термин "низшая алканоильная группа" относится к разветвленной или неразветвленной алканоильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, например к ацетильной, пропионильной, бутирильной и т.д., предпочтительно к группе, содержащей от 2 до 4 атомов углерода. Термин "низшая алкилиденовая группа" относится к алкилиденовой группе с разветвленной или неразветвленной цепочкой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, например к метилиденовой, этилиденовой, изопропилиденовой и т.д., предпочтительно к группе, содержащей от 1 до 4 атомов углерода.

В настоящем описании и в формуле изобретения β-Д-глюкопиранозильная группа имеет следующее строение:

ПРИМЕРЫ
Далее настоящее изобретение иллюстрируется примерами и сравнительными примерами, но их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

ПРИМЕР 1
2'-(2,3,4,6-Тетра-O-ацетил- β-Д-глюкопиранозилокси)- 6'-гидрокси-4'-метилацетофенон (120 г) растворяют в охлажденной смеси этанола (1,2 л) и 50% водного раствора гидроксида калия (240 г), и к этому добавляют 5-формилбензо[b]фуран (42,4 г), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. К реакционному раствору добавляют 4-диметиламинопиридин (29,5 г) и 10% платину на угле (23,58 г), и полученную смесь перемешивают в течение 4,5 часа при атмосферном давлении газообразного водорода. Катализатор удаляют фильтрованием, а полученный фильтрат промывают толуолом и подкисляют 18% соляной кислотой при охлаждении льдом.

Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, а органический слой промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Промытый водный слой экстрагируют этилацетатом, органические слои объединяют, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси вода-этанол до получения 3-(5-бензо[b] фуранил)-2'- (β\-Д-глюкопиранозилокси)-6'- гидрокси-4'-метилпропиофенона (82,4 г).

Т.плавления 152,5-154^oC.

Масс-спектр с ионизацией рассеянными электронами (m/z): 476 (М+ NH₄)⁺.

ИК (нуйол, см^-1): 3560, 3510, 3350, 3270, 1630.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,24 (3H, c), 3,00 (2H, т, J = 7,4 ед., константы взаимодействия выражены в Гц, здесь и далее), 3,1-3,5 (7H, м), 3,71 (1H, ддд, J = 2,0, 5,5, 12), 4,59 (1H, т, J = 5,8), 4,98 (1H, д, J = 7,3), 5,05 (1H, д, J = 5,1), 5,12 (1H, д, J = 4,6), 5,29 (1H, д, J = 5,1), 6,40 (1H, д, J = 0,4), 6,54 (1H, с), 6,88 (1H, дд, J = 0,9, 2,2), 7,22 (1H, дд, J = 1,8, 8,4), 7,46 (1H, д, J = 8,6), 7,53 (1H, д, J = 1,5), 7,93 (1H, д, J = 2,2), 11,90 (1H, с).

ПРИМЕР 2
(1) 3-(5-Бензо[b] фуранил)-2'-(β-Д- глюкопиранозилокси)-6'- гидрокси-4'-метилпропиофенон (2,50 г) растворяют в 20 мл ацетона, и к этому добавляют карбонат калия (2,13 г) и аллибромид (933 мг), полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения реакционную смесь выливают в ледяную воду, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель: хлороформ/метанол) до получения 3-(5-бензо[b]фуpанил)-2'- (β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-аллилокси-4' -метилпропиофенона (1,63 г).

Масс спектр с ионизацией рассеянными электронами (m/z): 521 (M+Na)⁺, 516 (M+NH₄)⁺.

ИК (чистый, см^-1): 3019, 1691, 1609.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,28 (3H, c), 2,92-3,02 (2H, м), 3,04-3,32 (6H, м), 3,40-3,50 (1H, м), 3,66-3,74 (1H, м), 4,50 (2H, дт, J = 1,5, 5,0), 4,57 (2H, т, шир. ) 4,87 (1H, д, J = 7,7), 5,03 (1H, д, J = 4,8), 5,09 (1H, шир.д), 5,16 (1H, ддт, J = 10,4, 1,7, 1,5), 5,23 (1H, шир), 5,26 (1H, ддт, J = 17,4, 1,7, 1,5), 5,90 (1H, ддт, J = 17,4, 10,4, 5,0), 6,56 (1H, с), 6,66 (1H, c), 6,88 (1H, дд, J = 0,9, 2,2), 7,18 (1H, дд, J = 1,7, 8,4), 7,45 (1H, д, J = 8,4), 7,49 (1H, д, J = 1,3), 7,93 (1H, д, J = 2,2).

(2) 3-(5-Бензо[b]фуpанил)-2'- (β-Д-глюкопиpанозилокcи)- 6'-аллилокси-4' -метилпропиофенон (500 мг) растворяют в 2,4,6-коллидине (5 мл), и полученную смесь охлаждают до -40^oC смесью сухой лед - ацетон, и к этому прикапывают раствор метилхлорформиата (114 мг) в дихлорметане (0,5 мл) при перемешивании. Полученную смесь перемешивают при -40^oC в течение одного часа и перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционную смесь выливают в холодный 10% водный раствор лимонной кислоты, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель: хлороформ/метанол) до получения 3-(5-бензо[b] фуpанил)-2'- (6-O- метокcикаpбонил- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-аллилокси-4'- метилпропиофенона (487 мг).

Масс спектр с ионизацией рассеянными электронами (m/z): 579 (M+Na)⁺.

ИК (чистый, см^-1): 3401, 1751, 1609.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,27 (3H, c), 2,92-2,99 (2H, м), 3,02-3,32 (5H, м), 3,57-3,62 (1H, м), 3,64 (3H, с), 4,13 (1H, дд, J = 6,8, 11,4), 4,38 (1H, дд, J = 1,7, 11,4), 4,50 (2H, дт, J = 5,0, 1,5), 4,91 (1H, д, J = 7,7), 5,16 (1H, ддт, J = 10,6, 1,8, 1,5), 5,21 (1H, д, J = 5,0), 5,26 (1H, ддт, J = 17,4, 1,7, 1,6), 5,35 (2H, д, J = 5,7), 5,89 (1H, ддт, J = 17,2, 10,6, 4,9), 6,57 (1H, с), 6,61 (1H, с), 6,87 (1H, дд, J = 0,9, 2,2), 7,16 (1H, дд, J = 1,8, 8,4), 7,45 (1H, д, J = 8,4), 7,47 (1H, с), 7,93 (1H, д, J = 2,0).

(3) 3-(5-Бензо[b] фуранил)-2'- (6-O-метоксикарбонил- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-аллилокси-4' -метоксипропиофенон (470 мг) растворяют в ацетонитриле (7 мл), и к этому добавляют дихлоробис(трифенилфосфин) палладий (II) (17,7 мг) и аммонийформиат (319 мг), и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения нерастворившиеся материалы отфильтровывают, а полученный фильтрат концентрируют. К остатку добавляют этилацетат и воду, и полученную смесь встряхивают. Органический слой выделяют, промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель: хлороформ/метанол) до получения 3-(5-бензо[b]фуранил)-2'- (6-O-метоксикарбонил- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -метилпропиофенона (370 мг).

Масс-спектр с ионизацией распылением электронов (m/z): 539 (M+Na)⁺, 534 (M+NH₄)⁺.

ИК (нуйол, см^-1): 3200-3500, 1714.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,23 (3H, c), 2,99 (2H, т, J = 7,4), 3,14-3,42 (5H, м), 3,65 (3H, c), 3,63-3,69 (1H, м), 4,16 (1H, дд, J = 6,6, 11,5), 4,39 (1H, дд, J = 2,0, 11,5), 5,02 (1H, д, J = 7,5), 5,25 (1H, д, J = 5,0), 5,37 (1H, д, J = 5,3), 5,39 (1H, д, J = 5,3), 6,42 (1H, c), 6,50 (1H, c), 6,88 (1H, дд, J = 0,9, 2,2), 7,20 (1H, дд, J = 1,7, 8,4), 7,47 (1H, д, J = 8,4), 7,51 (1H, д, J = 1,3), 7,93 (1H, д, J = 2,2), 11,8 (1H, c).

ПРИМЕРЫ 3-9
(1) Соответствующие исходные соединения обрабатывают по способу примера 2-(2) до получения соединений, представленных в таблицах 1-4.

(2) Соединения, перечисленные в таблицах 5-8, получают по способу примера 2-(3).

ПРИМЕР 10
3-(5-Бензо[b] фуранил)-2'- (β-Д-глюкопиранозилокси)- 6'-гидрокси-4' -метилпропиофенон (400 мг) растворяют в триметилортоацетате (5 мл), и к этому добавляют пара-толуолсульфонат пиридиния (22 мг), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Полученную смесь встряхивают, органический слой выделяют, промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель: хлороформ/метанол) до получения 3-(5-бензо[b] фуранил)-2' -(4,6-O-(1-метоксиэтилиден)- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -метилпропиофенона (320 мг).

Масс-спектр с ионизацией распылением электронов (m/z): 537 (M+Na)⁺, 515 (M+H)⁺.

ИК (нуйол, см^-1): 3423, 1631.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,40 (3H, с), 2,25 (3H, с), 2,99 (2H, т, J = 7,5), 3,23 (3H, с), 3,26-3,82 (8H, м), 5,18 (1H, д, J = 7,7), 5,38 (1H, д, J = 5,3), 5,61 (1H, д, J = 5,7), 6,41 (1H, c), 6,55 (1H, c), 6,84 (1H, дд, J = 0,9, 2,2), 7,19 (1H, дд, J = 1,7, 8,4), 7,47 (1H, д, J = 8,4), 7,51 (1H, д, J = 1,3), 7,94 (1H, д, J = 2,2), 11,7 (1H, c).

ПРИМЕР 11
(1) 3-(5-Бензо[b] фуранил)-2'- (β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -метилпропиофенон (1,87 г) суспендируют в дихлорметане (36 мл), и к этому добавляют пара-толуолсульфоновую кислоту (78 мг) и бензальдегиддиметилацеталь (930 мг) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении, и к остатку добавляют этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Полученную смесь встряхивают, органический слой выделяют, промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель: хлороформ/ацетон) до получения 3-(5- бензо[b]фуpанил)-2'- (4,6-O-бензилиден -β-Д-глюкопиранозилокси)- 6'-гидрокси-4' -метилпропиофенона (2,03 г).

Масс-спектр с ионизацией распылением электронов (m/z): 569 (M+Na)⁺, 547 (M+H)⁺.

ИК (чистый, см^-1): 3450, 1631.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,09 (3H, с), 3,01 (2H, т, J = 7,4), 3,34-3,48 (4H, м), 3,58-3,70 (3H, м), 4,23 (1H, м), 5,22 (1H, д, J = 7,7), 5,51 (1H, д, J = 4,9), 5,59 (1H, с), 5,64 (1H, д, J = 5,5), 6,42 (1H, c), 6,59 (1H, c), 6,90 (1H, дд, J = 0,9, 2,2), 7,22 (1H, дд, J = 1,8, 8,4), 7,36-7,53 (7H, м), 7,95 (1H, д, J = 2,2), 11,80 (1H, c).

(2) 3-(5-Бензо[b]фуранил)-2'- (4,6-O-бензилиден- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -метилпропиофенон (1,00 г) растворяют в N,N-диметилформамиде (10 мл), и к этому добавляют имидазол (747 мг) и трет-бутилдиметилхлорсилан (827 мг). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 13 часов и выливают в смесь лед - вода. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель: гексан/этилацетат) до получения 3-(5-бензо[b]фуpанил)-2'- (3-O-трет-бутилдиметилсилил- 4,6-O-бензилиден- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-трет-бутилдиметилсилилокси -4'-метилпропиофенона (1,06 г).

Масс-спектр с бомбардировкой быстрыми атомами (m/z): 797 (M+Na)⁺.

ИК (нуйол, см^-1): 3459, 1691, 1610.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 0,01 (3H, c), 0,08 (3H, c), 0,18 (6H, с), 0,86 (9H, c), 0,89 (9H, c), 2,28 (3H, c), 2,93-3,02 (2H, м), 3,04-3,15 (2H, м), 3,28 (1H, м), 3,44 (1H, м), 3,62 (2H, м), 3,74 (1H, т, J = 8,8), 4,18 (1H, м), 5,18 (1H, д, J = 7,9), 5,56 (1H, д, J = 7,0), 5,58 (1H, c), 6,40 (1H, c), 6,71 (1H, c), 6,88 (1H, дд, J = 0,9, 2,2), 7,17 (1H, дд, J = 1,8, 8,6), 7,36-7,49 (7H, м), 7,93 (1H, д, J = 2,2).

(3) 3-(5-Бензо[b]фуранил)-2'- (3-O-трет-бутилдиметилсилил- 4,6-O-бензилиден- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-трет-бутилдиметилсилилокси -4'-метилпропиофенон (1,04 г) растворяют в пиридине (5,4 мл), и к этому добавляют уксусный ангидрид (2,7 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выливают в охлажденный 10% водный раствор лимонной кислоты. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении до получения 3-(5-бензо[b]фуранил) -2'-(2-O-ацетил-3-O-трет- бутилдиметилсилил- 4,6-O-бензилиден- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-трет-бутилдиметилсилилокси -4'-метилпропиофенона (1,09 г).

Масс-спектр с ионизацией распылением электронов (m/z): 840 (М-Na)⁺.

ИК (чистый, см^-1): 1753, 1705, 1609.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: -0,04 (3H, c), 0,00 (3H, c), 0,17 (3H, c), 0,17 (3H, c), 0,78 (9H, с), 0,86 (9H, с), 2,02 (3H, c), 2,28 (3H, c), 2,80-3,02 (4H, м), 3,62 (1H, т, J = 9,0), 3,70-3,85 (2H, м), 4,04 (1H, т, J = 9,2), 4,29 (1H, дд, J = 3,7, 8,8), 4,93 (1H, т, J = 9,0), 5,38 (1H, д, J = 8,1), 5,65 (1H, с), 6,42 (1H, с), 6,65 (1H, c), 6,90 (1H, дд, J = 0,9, 2,2), 7,15 (1H, дд, J = 1,8, 8,6), 7,37-7,47 (6H, м), 7,50 (1H, д, J = 8,6), 7,94 (1H, д, J = 2,2).

(4) 3-(5-Бензо[b] фуранил)-2'- (2-O-ацетил-3-O-трет- бутилдиметилсилил- 4,6-O-бензилиден- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-трет-бутилдиметилсилилокси -4'-метилпропиофенон (1,07 г) растворяют в смеси тетрагидрофурана (23 мл) и уксусной кислоты (2,3 мл), и к этому добавляют тетра-н-бутиламмонийфторид (685 мг), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 25 минут. Реакционную смесь концентрируют, остаток растворяют в этилацетате и выливают в ледяную воду. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении до получения 3-(5-бензо[b]фуранил)-2'- (2-O-ацетил-3-O-трет -бутилдиметилсилил- 4,6-O-бензилиден- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4'- метилпропиофенона (968 мг).

Масс-спектр с бомбардировкой быстрыми атомами (m/z): 725 (M+Na)⁺.

ИК (чистый, см^-1): 1753, 1634.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: -0,05 (3H, c), 0,00 (3H, c), 0,78 (9H, c), 2,03 (3H, c), 2,24 (3H, c), 2,92-2,99 (2H, м), 3,05-3,11 (2H, м), 3,60 (1H, т, J = 9,1), 3,72 (1H, т, J = 9,3), 3,77-3,85 (1H, м), 4,04 (1H, м), 4,27 (1H, дд, J = 4,2, 9,2), 4,95 (1H, т, J = 8,5), 5,46 (1H, д, J = 8,1), 5,64 (1H, c), 6,42 (1H, c), 6,52 (1H, c), 6,89 (1H, дд, J = 0,9, 2,2), 7,20 (1H, дд, J = 1,7, 8,3), 7,36-7,46 (5H, м), 7,50 (1H, д, J = 8,3), 7,51 (1H, м), 7,94 (1H, д, J = 2,2), 10,7 (1H, c).

(5) 3-(5-Бензо[b] фуранил)-2'- (2-O-ацетил-3-O-трет- бутилдиметилсилил- 4,6-O-бензилиден- β-Д-глюкопиранозилокси) 6'-гидрокси-4' -метилпропиофенон (958 мг) растворяют в уксусной кислоте (35 мл), и к этому добавляют 4 мл воды и пара-толуолсульфоновую кислоту (75 мг), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение четырех дней. Реакционную смесь выливают в смесь льда и воды (700 мл), и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель: хлороформ/метанол) до получения 3-(5-бензо[b]фуранил) -2'-(2-O-ацетил- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -метилпропиофенона (420 мг).

Т.плавления 160^oC примерно (постепенное плавление).

Масс-спектр с ионизацией рассеянием электронов (m/z): 518 (M+NH₄)⁺.

ИК (нуйол, см^-1): 3100-3510, 1752.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,99 (3H, c), 2,22 (3H, c), 2,90-2,97 (2H, м), 3,03-3,11 (2H, м), 3,21-3,31 (1H, м), 3,42-3,53 (3H, м), 3,72 (1H, м), 4,67 (1H, т, J = 5,6), 4,78 (1H, дд, J = 8,2, 9,5), 5,20 (1H, д, J = 8,1), 5,28 (1H, д, J = 5,3), 5,36 (1H, д, J = 5,5), 6,39 (1H, c), 6,52 (1H, c), 6,88 (1H, дд, J= 0,9, 2,2), 7,18 (1H, дд, J = 1,7, 8,4), 7,47 (1H, д, J = 8,4), 7,50 (1H, д, J = 1,3), 7,93 (1H, д, J = 2,2), 10,86 (1H, c).

ПРИМЕР 12
(1) 3-(5-Бензо[b] фуpанил)-2'- (4,6-O-бензилиден- β-Д- глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -метилпропиофенон (2,02 г) растворяют в 20 мл пиридина, и к этому добавляют уксусный ангидрид (2,27 г). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 часа и выливают в охлажденный 10% водный раствор лимонной кислоты, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении до получения 3-(5-бензо[b]фуpанил)-2'- (2,3-ди-O- ацетил-4,6-O-бензилиден- (β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-ацетокси-4'- метилпропиофенона (2,37 г).

Т. плавления 200-203^oC.

Масс-спектр с ионизацией рассеянием электронов (m/z): 690 (M+NH₄)⁺.

ИК (нуйол, см^-1): 1764, 1747, 1699, 1619.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,94 (3H, c), 2,01 (3H, c), 2,02 (3H, c), 2,34 (3H, c), 2,87-3,03 (4H, м), 3,76 (1H, т, J = 9,9), 3,90 (1H, т, J = 9,4), 3,97 (1H, дд, J = 4,5, 9,9), 4,44 (1H, дд, J = 4,6, 10,0), 5,07 (1H, дд, J = 7,9, 8,1), 5,40 (1H, т, J = 9,4), 5,63 (1H, c), 5,68 (1H, д, J = 7,9), 6,74 (1H, с), 6,91 (1H, дд, J = 0,9, 2,2), 7,00 (1H, c), 7,17 (1H, дд, J = 1,8, 8,6), 7,39 (5H, c), 7,49 (1H, д, J = 1,3), 7,51 (1H, д, J = 8,4), 7,95 (1H, д, J = 2,2).

(2) 3-(5-Бензо[b]фуранил)-2'- (2,3-ди-O-ацетил-4,6 -О- бензилиден- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-ацетокси-4' -метилпропиофенон (2,04 г) суспендируют в уксусной кислоте (60 мл), и к этому добавляют 6 мл воды и пара-толуолсульфоновую кислоту (58 мг). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов и выливают в смесь льда и воды (800 мл). Эту смесь оставляют выстаиваться в течение одного часа, а выпавший в осадок нерастворимый смолообразный материал отфильтровывают и растворяют в этилацетате. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель: хлороформ/метанол) до получения 3-(5-бензо[b] фуранил)-2'- (2,3-ди-O-ацетил- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-ацетокси-4' -метилпропиофенона (1,72 г).

Масс-спектр с ионизацией рассеянием электронов (m/z): 602 (M+NH₄)⁺.

ИК (нуйол, см^-1): 3404, 1751.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,87 (3H, с), 2,00 (3H, с), 2,00 (2H, с), 2,31 (3H, с), 2,84-3,11 (4H, м), 3,48-3,57 (2H, м), 3,64-3,77 (2H, м), 4,77 (1H, т, J = 5,8), 4,89 (1H, дд, J = 8,1, 9,7), 5,10 (1H, т, J = 9,7), 5,50 (1H, д, J = 8,1), 5,59 (1H, д, J = 5,7),
6,70 (1H,c), 6,89 (1H,дд,J= 0,9, 2,2), 7,00 (1H,c), 7,16 (1H,дд,J= 1,5, 8,5), 7,47-7,50 (2H,м), 7,94 (1H,д, J=2,2).

ПРИМЕР 13
(1) 3-(5-Бензо[b]фуpанил)-2'- (2,3-ди-O-ацетил-4,6- О-бензилиден- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-ацетокси-4' -метилпропиофенон (671 мг) растворяют в смеси тетрагидрофурана (5 мл), метанола (5 мл) и воды (0,1 мл), и к этому добавляют бикарбонат натрия (419 мг). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 часов и выливают в воду. Смесь экстрагируют этилацетатом, и органический слой промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель: гексан/этилацетат) до получения 3-(5-бензо[b]фуранил)-2'- (2,3-ди-O-ацетил-4,6-O-бензилиден- β-Д-глюкопиранозилокси)- 6'-гидрокси-4 -метилпропиофенона (410 мг).

Т.плавления 187-189^oC.

Масс-спектр с ионизацией распылением электронов (m/z): 648 (M+NH₄)⁺.

ИК (чистый, см^-1): 1754, 1633.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,97 (3H, с), 2,01 (3Н, с), 2,25 (3Н, с), 2,90-2,98 (2H, м), 3,01-3,09 (2H, м), 3,76 (1H, т, J = 9,9), 3,88 (1H, т, J = 9,4), 3,95 (1H, дд, J = 4,6, 9,5), 4,32 (1H, дд, J = 4,6, 10,1), 5,05 (1H, дд, J = 7,9, 9,3), 5,40 (1H, т, J = 9,3), 5,63 (1H, c), 5,63 (1H, д, J = 7,9), 6,43 (1H, c), 6,53 (1H, c), 6,90 (1H, дд, J = 0,9, 2,2), 7,19 (1H, дд, J = 1,7, 8,6), 7,39 (5H, c), 7,50 (2H, м), 7,95 (1H, д, J = 2,2), 10,70 (1H, c).

(2) 3-(5-Бензо[b]фуранил)-2'- (2,3-ди-O-ацетил-4,6- О-бензилиден- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -метилпропиофенон (395 мг) растворяют в уксусной кислоте (14 мл), и к этому добавляют воду (1,4 мл) и пара-толуолсульфоновую кислоту (12 мг). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух дней, выливают в ледяную воду и оставляют выстаиваться в течение одного часа. Бесцветный осадок отфильтровывают и растворяют в этилацетате. Полученную смесь промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель: хлороформ/метанол) до получения 3-(5-бензо[b] фуpанил)-2'- (2,3-ди-O-ацетил- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4'- метилпропиофенона (297 мг).

Т.плавления 151-153^oC.

Масс-спектр с ионизацией рассеянием электронов (m/z): 560 (M+NH₄)⁺.

ИК (нуйол, см^-1): 3543, 3288, 1751, 1729.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,91 (3H, c), 1,99 (3H, с), 2,23 (3H, с), 2,89-2,96 (2H, м), 3,02-3,09 (2H, м), 3,46-3,80 (4H, м), 4,75 (1H, т, J = 5,7), 4,88 (1H, дд, J = 8,0, 9,8), 5,09 (1H, т, J = 9,4), 5,43 (1H, д, J = 8,0), 5,58 (1H, д, J = 5,7), 6,41 (1H, c), 6,54 (1H, c), 6,88 (1H, дд, J = 0,9, 2,2), 7,17 (1H, дд, J = 1,8, 8,4), 7,47 (1H, д, J = 8,9), 7,49 (1H, c), 7,94 (1H, д, J = 2,2), 10,48 (1H, c).

ПРИМЕР 14
(1) 3-(5-Бензо[b]фуранил)-2'- (4,6-O-бензилиден- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4'- метилпропиофенон (600 мг) растворяют в N,N-диметилацетамиде (4 мл), и к этому добавляют триэтиламин (123 мг). К этой смеси прикапывают раствор метилхлорформата (115 мг) в N,N-диметилацетамиде (2 мл) при охлаждении льдом в течение 40 минут. Полученную смесь перемешивают при этой же температуре в течение 10 минут и выливают в охлажденный водный 10% раствор лимонной кислоты. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке (растворитель: хлороформ/метанол) до получения 3-(5-бензо[b]фуранил)-2'- (4,6-O-бензилиден- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-метоксикарбонилокси -4'-метилпропиофенона (637 мг).

Масс-спектр с ионизацией рассеянием электронов (m/z): 622 (M+NH₄)⁺.

ИК (нуйол, см^-1): 3383, 1762, 1689, 1618.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,34 (3H, c), 2,92-2,98 (2H, м), 3,05-3,25 (2H, м), 3,33-3,47 (2H, м), 3,54-3,70 (3H, м), 3,75 (3H, c), 4,22 (1H, м), 5,28 (1H, д, J = 7,9), 5,51 (1H, д, J = 5,3), 5,57 (1H, c), 5,68 (1H, д, J = 5,9), 6,81 (1H, c), 6,91 (1H, дд, J = 0,9, 2,2), 7,09 (1H, c), 7,19 (1H, дд, J = 1,7, 8,6), 7,37-7,48 (5H, м), 7,50 (1H, д, J = 8,6), 7,56 (1H, д, J = 1,7), 7,95 (1H, д, J = 2,2).

(2) 3-(5-Бензо[b]фуpанил)-2'- (4,6-O-бензилиден- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-метоксикарбонилокси -4'-метилпропиофенон (618 мг) растворяют в уксусной кислоте (60 мл), и к этому добавляют воду (1,4 мл) и пара-толуолсульфоновую кислоту (19 мг), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в смесь льда и воды и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель: хлороформ/метанол) до получения 3-(5-бензо[b] фуранил)-2'- (β-Д-глюкопиранозилокси) -6'- метоксикарбонилокси -4'-метилпропиофенона (428 мг).

Масс-спектр с ионизацией рассеянием электронов (m/z): 534 (M+NH₄)⁺.

ИК (чистый, см^-1): 3387, 1765.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,32 (3H, c), 2,90-2,98 (2H, м), 3,09-3,50 (7H, м), 3,67-3,74 (1H, м), 3,74 (3H, c), 4,60 (1H, т, J = 5,7), 5,04 (1H, д, J = 7,5), 5,08 (1H, д, J = 5,3), 5,15 (1H, д, J = 4,9), 5,37 (1H, д, J = 5,5), 6,78 (1H, м), 6,88 (1H, дд, J = 0,9, 2,2), 7,03 (1H, c), 7,19 (1H, дд, J = 1,8, 8,4), 7,46 (1H, д, J = 8,4), 7,51 (1H, д, J = 1,3), 7,93 (1H, д, J = 2,2).

ПРИМЕР 15
(1) Соответствующие исходные соединения обрабатывают по способу примера 14-(1) до получения 3-(5-бензо[b]фуpанил)-2'- (4,6-O-бензилиден- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-ацетокси-4'- метилпропиофенона.

Масс-спектр с ионизацией рассеянием электронов (m/z): 606 (M+NH₄)⁺.

ИК (нуйол, см^-1): 3367, 1767, 1690, 1617.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,03 (3H, c), 2,33 (3H, c), 2,92-3,00 (2H, м), 3,05-3,73 (7H, м), 4,17-4,27 (1H, м), 5,26 (1H, д, J = 7,7), 5,50 (1H, д, J = 5,3), 5,58 (1H, c), 5,68 (1H, д, J = 5,9), 6,68 (1H, м), 6,91 (1H, дд, J = 0,9, 2,2), 7,05 (1H, c), 7,19 (1H, дд, J = 1,6, 8,6), 7,37-7,52 (7H, м), 7,95 (1H, д, J = 2,2).

(2) 3-(5-Бензо[b]фуранил)-2'- (4,6-O-бензилиден- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-ацетокси-4'- метилпропиофенон обрабатывают по способу примера 14-(2) до получения 3-(5- бензо[b] фуранил)-2'- (β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-ацетокси-4' -метилпропиофенона.

Масс-спектр с ионизацией рассеянием электронов (m/z): 518 (M+NH₄)⁺.

ИК (чистый, см^-1): 3393, 1769, 1691, 1618, 1198.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,02 (3H, с), 2,30 (3H, с), 2,89-3,02 (2H, м), 3,06-3,51 (7H, м), 3,67-3,75 (1H, м), 4,58 (1H, т, J = 5,7), 5,02 (1H, д, J = 7,3), 5,05 (1H, д, J = 5,1), 5,12 (1H, д, J = 4,8), 5,34 (1H, д, J = 5,5), 6,64 (1H, c), 6,88 (1H, дд, J = 0,9, 2,2), 6,99 (1H, с), 7,19 (1H, дд, J = 1,7, 8,4), 7,47 (1H, д, J = 8,4), 7,51 (1H, д, J = 1,3), 7,93 (1H, д, J = 2,0).

ПРИМЕР 16
3-(5-Бензо[b] фуранил)-2'- (β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4'- метилпропиофенон (500 мг) растворяют в N,N-диметилацетамиде (3,5 мл), и к этому добавляют триэтиламин (315 мг). К полученной смеси прикапывают ацетилхлорид (282 мг) при охлаждении льдом, и полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре продолжают перемешивание в течение ночи. Реакционную смесь выливают в охлажденный 10% водный раствор лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель: хлороформ/метанол) до получения 3-(5-бензо[b]фуранил)-2'- (6-O-ацетил-β-Д- глюкопиранозилокси) -6'-ацетокси-4' -метилпропиофенона (304 мг).

Масс-спектр с ионизацией рассеянием электронов (m/z): 560 (M+NH₄)⁺.

ИК (чистый, см^-1): 3417, 1769, 1740, 1695, 1618.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,97 (3H, c), 2,02 (3H, c), 2,31 (3H, c), 2,88-2,98 (2H, м), 3,04-3,32 (5H, м), 3,62-3,70 (1H, м), 4,03 (1H, дд, J = 7,2, 14,1), 4,35 (1H, дд, J = 1,8, 11,7), 5,04 (1H, д, J = 7,5), 5,25 (1H, д, J = 4,9), 5,34 (1H, д, J = 5,3), 5,44 (1H, д, J = 5,5), 6,67 (1H, c), 6,88 (1H, дд, J = 0,9, 2,2), 6,95 (1H, c), 7,18 (1H, дд, J = 1,8, 8,4), 7,47 (1H, д, J = 8,4), 7,50 (1H, д, J = 1,5), 7,94 (1H, д, J = 2,2).

ПРИМЕР 17
(1) 3-(5-Бензо[b] фуранил)-2'- (β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -метилпропиофенон (3,0 г) растворяют в 2,4,6-коллидине (33 мл). Полученную смесь охлаждают до -40^oC смесью сухой лед - ацетон и к этому добавляют по каплям при перемешивании раствор 4-нитрофенилхлорформиата (1,71 г) в дихлорметане (8,6 мл). Полученную смесь перемешивают при -40^oC в течение 1,5 часа и перемешивают при комнатной температуре в течение часа, а затем продолжают перемешивание при 53^oC в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь выливают в охлажденную 10% соляную кислоту, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель: хлороформ/ацетон) до получения 3-(5-бензо[b] фуранил)-2'- (4,6-O-карбонил -β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4'- метилпропиофенона (2,16 г).

Масс-спектр с ионизацией рассеянием электронов (m/z): 507 (M+Na)⁺, 485 (M+H)⁺.

ИК (нуйол, см^-1): 3386, 1753, 1630.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,25 (3H, c), 2,99 (2H, т, J = 7,4), 3,30-3,40 (3H, м), 3,64 (1H, м), 4,09-4,21 (2H, м), 4,26 (1H, дд, J = 9,3, 9,7), 4,49 (1H, дд, J = 5,3, 9,2), 5,26 (1H, д, J = 7,9), 5,80 (1H, д, J = 5,9), 5,86 (1H, д, J = 5,7), 6,43 (1H, c), 6,55 (1H, c), 6,89 (1H, дд, J = 0,9, 2,2), 7,19 (1H, дд, J = 1,8, 8,6), 7,49 (1H, д, J = 8,6), 7,50 (1H, д, J = 1,9), 7,94 (1H, д, J = 2,2), 11,6 (1H, c).

(2) 3-(5-Бензо[b] фуранил)-2'- (4,6-O-карбонил-β-Д- глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -метилпропиофенон (2,13 г) растворяют в метаноле (4,0 мл), и к этому добавляют пара-толуолсульфоновую кислоту (84 мг), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Полученную смесь встряхивают, органический слой выделяют, промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель: хлороформ/ацетон) до получения 3-(5-бензо[b] фуранил)-2'- (4-O-метоксикарбонил- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4'- метилпропиофенона (986 мг).

Масс-спектр с ионизацией рассеянием электронов (m/z): 534 (M+NH₄)⁺.

ИК (чистый, см^-1): 3459, 1752, 1631.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,24 (3H, с), 3,00 (2H, т, J = 7,4), 3,32-3,45 (4H, м), 3,49-3,60 (2H, м), 3,66-3,73 (1H, м), 3,73 (3H, с), 4,54 (1H, т, J = 9,6), 4,82 (1H, т, J = 5,6), 5,12 (1H, д, J = 7,7), 5,52 (1H, д, J = 5,7), 5,60 (1H, д, J = 5,7), 6,44 (1H, д, J = 0,6), 6,56 (1H, д, J = 0,9), 6,90 (1H, дд, J = 0,9, 2,2), 7,22 (1H, дд, J = 1,7, 8,4), 7,47 (1H, д, J = 8,4), 7,54 (1H, д, J = 1,3), 7,93 (1H, д, J = 2,2), 11,8 (1H, c).

ПРИМЕР 18
К раствору 3-(5-бензо[b]фуранил)-2'- (β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -метилпропиофенона (10 г) в 2,4,6-коллидине (100 мл) добавляют по каплям метилхлормиат (10,31 г) при 0^oC, и полученную смесь перемешивают при 0^oC в течение 23 часов. Реакционную смесь выливают в смесь льда и 10% соляной кислоты (300 мл - 300 мл), и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (350 мл). Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток (11,96 г) растворяют в 200 мл тетрагидрофурана, и к этому добавляют трет-бутиламин (20 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в смесь льда и 10% соляной кислоты (150 мл - 150 мл), и экстрагируют этилацетатом (250 мл). Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток дважды перекристаллизовывают из смеси вода - диэтиловый эфир - диизопропиловый эфир до получения 3-(5-бензо[b] фуранил)-2'- (6-O-метоксикарбонил- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -метилпропиофенона (9,14 г).

Т.плавления 78-82^oC.

Масс-спектр с ионизацией рассеянием электронов (m/z): 534 (M+NH₄)⁺.

ИК (нуйол, см^-1): 3509, 3401, 3172, 1733, 1669, 1632, 1611.

Данные ЯМР (ДМСО-d₆) те же самые, что и для соединения, полученного в примере 2-(3).

ПРИМЕР 19
3-(5-Бензо[b]фуpанил)-2'- (β-Д-глюкопиранозилокси)-6'-гидрокси-4' -метилпропиофенон (10 г) растворяют в диметиловом эфире этиленгликоля (30 мл), и к этому добавляют диметилкарбонат (100 мл), Novozyme 435 (2 г, изготовитель Novo Nordisk A/S, Denmark) и молекулярные сита 4 (порошок, 8 г), полученную смесь перемешивают при 40^oC в течение 24 часов и при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь разбавляют хлороформом, а нерастворившуюся часть удаляют фильтрованием. Полученный фильтрат концентрируют досуха, а остаток растворяют в этилацетате. Полученную смесь промывают последовательно 10% водной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток трижды перекристаллизовывают из смеси эфир - изопропиловый эфир - вода до получения 3-(5-бензо[b]фуpанил)-2'- (6-O-метоксикарбонил-β-Д- глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -метилпропиофенона (7,9 г). Физико-химические свойства соединения такие же, что и у соединения, полученного в примере 18.

ПРИМЕР 20
Соответствующие исходные соединения обрабатывают таким же образом, что и в примере 1, до получения 3-(5-бензо[b]фуранил)-2'- (β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -этилпропиофенона.

Т.плавления 146-148,5^oC.

Масс-спектр с ионизацией рассеянием электронов (m/z): 490 (M+NH₄)⁺.

ИК (нуйол, см^-1): 3600-3200, 1633, 1605.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,15 (3H, т, J = 7,5), 2,55 (2H, кв, J = 7,5), 3,00 (2H, т, J = 7,5), 3,10-3,50 (7H, м), 3,68-3,74 (1H, м), 4,61 (1H, т, J = 5,5), 4,98 (1H, д, J = 7,5), 5,06 (1H, д, J = 5,5), 5,14 (1H, д, J = 5,0), 5,31 (1H, д, J = 5,5), 6,42 (1H, д, J = 1,5), 6,57 (1H, д, J = 1,5), 6,88 (1H, дд, J = 1,0, 2,0), 7,22 (1H, дд, J = 2,0, 8,5), 7,46 (1H, д, J = 8,5), 7,53 (1H, д, J = 2,0), 7,93 (1H, д, J = 2,0), 11,90 (1H, c).

ПРИМЕР 21
2'-(2,3,4,6-Тетра-O-ацетил -β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -метилацетофенон (100 г) растворяют в смеси охлажденного этанола (800 мл) и 50% водного раствора гидроксида калия (200 г), и к этому добавляют 5-формилбензо[b] фуран (30,91 г). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляют N, N-диметилацетамид (400 мл). безводный пиперазин (17,35 г) и 10% палладий на угле (51,4%, водный, 9,4 г), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов при атмосферном давлении газообразного водорода. Катализатор удаляют фильтрованием, полученный фильтрат промывают диизопропиловым эфиром и подкисляют 18% соляной кислотой при охлаждении льдом. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток дважды перекристаллизовывают из смеси вода - ацетонитрил до получения бесцветных кристаллов (66,86 г), которые объединяют с соединением (137,6 г), полученным тем же способом. Объединенный продукт (204,46 г) перекристаллизовывают из смеси вода - этанол до получения 3-(5-бензо[b] фуранил)-2'- (β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -метилпропиофенона (195,70 г).

Физико-химические свойства соединения те же, что и у соединения, полученного в примере 1.

ПРИМЕР 22
(1) 3-(5-Бензо[b]фуранил)-2'- (β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-аллилокси-4' -метилпропиофенон (300 мг), полученный в примере 2, растворяют в 3 мл тетрагидрофурана, и к этому добавляют 2,4,6-коллидин (315 мг) и дифенилхлорфосфат (486 мг) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь выливают в охлажденный 10% водный раствор лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель: хлороформ/метанол) до получения 3-(5-бензо[b] фуранил)-2'- (6-O-дифенилфосфоно- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-аллилокси-4' -метилпропиофенона (327 мг).

Масс-спектр с ионизацией рассеянием электронов (m/z): 748 (M+NH₄)⁺.

ИК (нуйол, см^-1): 3396, 1698, 1609.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,17 (3H, c), 2,95 (2H, т, J = 7,5), 3,0-3,3 (5H, м), 3,72 (1H, дт, J = 9,5, 2,5), 4,30 (1H, ддд, J = 5,5, 7,5, 11,5), 4,52 (2H, дт, J = 1,5, 5,0), 4,57 (1H, ддд, J = 3,5, 5,5, 11,5), 5,00 (1H, д, J = 7,5), 5,16 (1H, ддт, J = 11,0, 3,5, 1,5), 5,26 (1H, ддт, J = 17,5, 3,5, 1,5), 5,3-5,4 (3H, шир.), 5,89 (1H, ддт, J = 17,5, 11,0, 5,0), 6,55 (1H, c), 6,68 (1H, c), 6,86 (1H, дд, J = 1,0, 2,0), 7,1-7,2 (7H, м), 7,30 (4H, дт, J = 8,0, 1,5), 7,44 (1H, д, J = 9,5), 7,45 (1H, д, J = 2,0), 7,92 (1H, д, J = 2,0).

(2) 3-(5-Бензо[b] фуранил)-2'- (6-O-дифенилфосфоно- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-аллилокси-4' -метилпропиофенон (308 мг), полученный ранее в (I), растворяют в ацетонитриле (3 мл), и к этому добавляют аммонийформат (80 мг) и дихлорбис(трифенилфосфин) палладий (II) (3 мг), и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часа в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в смесь льда и воды и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель: хлороформ/метанол) до получения 3-(5-бензо[b]фуранил)-2'- (6-O-дифенилфосфоно- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -метилпропиофенона (246 мг).

Масс-спектр с ионизацией рассеянием электронов (m/z): 708 (M+NH₄)⁺.

ИК (нуйол, см^-1): 3405, 1630, 1600.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,13 (3H, c), 2,98 (2H, т, J = 7,0), 3,2-3,5 (5H, м), 3,75-3,85 (1H, м), 4,3-4,4 (1H, м), 4,55 (1H, ддд, J = 3,5, 5,5 11,5), 5,10 (1H, д, J = 8,0), 5,29 (1H, д, J = 5,0), 5,41 (1H, д, J = 4,5), 5,43 (1H, д, J = 5,5), 6,39 (1H, д, J = 1,0), 6,57 (1H, д, J = 1,0), 6,85 (1H, дд, J = 1,0, 2,0), 7,1-7,2 (7H, м), 7,29 (4H, дт, J = 8,0, 2,5), 7,44 (1H, д, J = 9,5), 7,49 (1H, д, J = 2,0), 7,92 (1H, д, J = 2,0), 11,84 (1H, c).

(3) 3-(5-Бензо[b] фуранил)-2'- (6-O-дифенилфосфоно- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -метилпропиофенон (764 мг) растворяют в 1,4-диоксане (33 мл), и к этому добавляют 0,1 н. водный раствор гидроксида натрия (33 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавляют аммонийхлорид (60 мг), и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол, а нерастворившиеся материалы удаляют фильтрованием. К полученному фильтрату добавляют изопропанол, и осадок собирают фильтрованием и сушат до получения 3-(5- бензо[b]фуранил)-2'- (4,6-O-фосфинико- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -метилпропиофенон натрия (327 мг).

Масс-спектр с ионизацией рассеянием электронов (m/z): 519 (M+Na₄)⁺.

ИК (нуйол, см^-1): 3300, 1625, 1612.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,25 (3H, c), 2,97 (2H, т, J = 7,5), 3,3-3,9 (8H, м), 5,15 (1H, д, J = 7,5), 5,40 (1H, шир.), 5,55 (1H, шир.), 6,41 (1H, c), 6,55 (1H, c), 6,98 (1H, дд, J = 1,0, 2,0), 7,19 (1H, дд, J = 1,5, 8,5), 7,49 (1H, д, J = 8,5), 7,51 (1H, д, J = 1,5), 7,92 (1H, д, J = 2,0).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 1
(1) Моногидрат орцинола (50 г) растворяют в 400 мл пиридина, и к этому добавляют уксусный ангидрид (133 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а полученный остаток растворяют в этилацетате (500 мл). Полученную смесь промывают последовательно 10% соляной кислотой, водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении до получения диацетата орцинола (74 г).

Масс-спектр с эмиссией электронов (m/z): 208 (М+).

ЯМР (CDCl₃) δ: 2,27 (6H, с), 2,35 (3H, с), 6,71 (1H, т, J = 1,8), 6,80 (2H, c).

(2) Алюминийхлорид (19,2 г) нагревают при 90^oC в хлорбензоле (50 мл), и к этому прикапывают раствор диацетата орцинола (10 г) в 8 мл хлорбензола в течение 35 минут. После добавления полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение часа и охлаждают. Реакционную смесь выливают в смесь льда и 10% соляной кислоты (100 мл - 100 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут, экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют 100 мл гексана, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Осадок собирают фильтрованием и сушат до получения 2',6'-дигидрокси-4' -метилацетофенона (5,9 г).

Т.плавления 146-148^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 2
Смесь 2', 6'-дигидрокси-4'-метилацетофенона (0,5 г), карбоната кадмия (2,08 г) и толуола (40 мл) кипятят с обратным холодильником, удаляя растворитель с помощью насадки Дина-Старка. После того как удалят 10 мл растворителя, полученную смесь охлаждают до примерно 80^oC, и к этому добавляют 2,3,4,6-тетра-O-ацетил -α-Д-глюкопиранозилбромид (2,48 г), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляют хлороформом, нерастворимую часть отфильтровывают. Полученный фильтрат концентрируют, а остаток кристаллизуют из метанола до получения 2'-(2,3,4,6-тетра-O-ацетил- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -метилацетофенона (735 мг).

Т.плавления 140-141,5^oC.

Масс-спектр с ионизацией рассеянием электронов (m/z): 514 (M+NH₄)⁺.

ИК (нуйол, см-1): 1755, 1725, 1650.

ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,96 (3H, c), 2,01 (9H, c), 2,26 (3H, c), 2,39 (3H, c), 4,05-4,22 (2H, м), 4,28 (1H, ддд, J = 2,6, 5,7, 9,9), 5,00 (1H, дд, J = 9,5, 9,9), 5,10 (1H, дд, J = 8,0, 9,6), 5,39 (1H, т, J = 9,5), 5,64 (1H, д, J = 8,1), 6,46 (1H, c), 6,48 (1H, c), 11,60 (1H, c).

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 3
414 г карбоната калия суспендируют в хлороформе (1,3 л), и к этому прикапывают постепенно 29 мл воды. К полученной смеси добавляют трибутилбензиламмонийхлорид (37 г), 2',6'-дигидрокси-4'-метилацетофенон (100 г) и 2,3,4,6-тетра-O-ацетил -α-Д-глюкопиранозилбромид (419 г), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 27 часов. К этой смеси добавляют 21 мл воды, и полученную смесь перемешивают еще 2,5 часа. Полученную смесь нейтрализуют 18% соляной кислотой (около 500 мл) при охлаждении льдом. К этой смеси добавляют 18% соляную кислоту (около 200 мл) и воду (500 мл), и выделяют хлороформный слой, промывают его водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют. К остатку добавляют 400 мл метанола, и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении до примерно половины ее объема. К полученному добавляют метанол (2 л), и полученную смесь немного нагревают и перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут. Осадок собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении до получения 2'-(2,3,4,6-тетра-O- ацетил-β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4'- метилацетофенона (239,75 г).

Физико-химические свойства соединения те же, что и у соединения, полученного в сравнительном примере 2.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 4
(1) 3,5-Диметоксианилин (1,0 г) суспендируют в смеси соляной кислоты (3 мл), уксусной кислоты (2 мл) и воды (5 мл), и к этому добавляют по каплям раствор нитрита натрия (473 мг) и воды (5 мл) при охлаждении льдом в течение 15 минут. Через 10 минут к смеси добавляют раствор йодида калия (1,62 г) в 5 мл воды, и полученную смесь нагревают до 80^oC и перемешивают в течение одного часа. Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, и полученный экстракт промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель: гексан/этилацетат) и перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан до получения 3,5-диметоксийодобензола (1,05 г).

Т. плавления 73-74^oC.

(2) 3,5-Диметоксийодобензол (1,19 г) растворяют в уксусной кислоте (10 мл), и к этому добавляют 47% бромисто-водородную кислоту (10 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате, органический слой промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении до получения 3,5-дигидроксийодобензола (1,06 г).

Масс-спектр с электронным ударом (m/z): 236 (М+).

ИК (чистый, см^-1): 3325, 1605.

ЯМР (CDCl₃) δ: 5,22 (2H, c), 6,31 (1H, т, J = 2,5), 6,79 (2H, д, J = 2,5).

(3) 3,5-Дигидроксийодобензол (1,02 г) растворяют в пиридине (2,8 мл), и к этому добавляют уксусный ангидрид (1,53 г) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение одного часа, и реакционную смесь выливают в 10% водный раствор лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении до получения 3,5-диацетоксийодобензола (1,37 г).

Масс-спектр с электронным ударом (m/z): 320 (М⁺), 278, 236.

ИК (чистый, см^-1): 1771, 1586.

ЯМР (CDCl₃) δ: 2,28 (6H, c), 6,92 (1H, т, J = 2,0), 7,36 (2H, д, J = 2,0).

(4) 3,5-диацетоксийодобензол (860 мг) растворяют в 1,4- диоксане (4 мл), и к этому добавляют винилтрибутилолово (1,41 г) и дихлорбис(трифенилфосфин) палладий (II) (20 мг) при комнатной температуре. Полученную смесь кипят с обратным холодильником в течение 3 часов и охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляют этилацетатом, и к этому добавляют 10% водный раствор фторида калия. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, и нерастворимую часть удаляют фильтрованием. Полученный фильтрат экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем до получения 3,5-диацетоксистирола (585 мг).

Масс-спектр с электронным ударом (m/z): 220 (М⁺), 178, 136.

ИК (чистый, см^-1): 1771, 1610.

ЯМР (CDCl₃) δ: 2,29 (6H, с), 5,32 (1H, д, J = 11,0), 5,74 (1H, д, J = 17,0), 6,65 (1H, д, J = 11,0, 17,0), 6,82 (1H, т, J = 2,0), 7,03 (2H, д, J = 2,0).

(5) 3,5-Диацетоксистирол (580 мг) растворяют в смеси этилацетата (6 мл) и этанола (2 мл), и полученную смесь подвергают каталитическому восстановлению, используя 10% пралладий на угле (51,4% водного, 50 мг) при атмосферном давлении. Спустя два часа катализатор отфильтровывают, а полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель: гексан/этилацетат) до получения 1,3-диацетокси-5-этилбензола (450 мг).

Масс-спектр с электронным ударом (m/z): 222 (М⁺).

ИК (чистый, см^-1): 1771, 1616.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23 (3H, т, J = 7,5), 2,28 (6H, c), 2,66 (2H, кв, J = 7,5), 6,74 (1H, т, J = 2,0), 6,82 (2H, д, J = 2,0).

(6) 1,3-Диацетокси-5-этилбензол обрабатывают по способу сравнительного примера 1-(2) до получения 2',6'-дигидрокси-4'- этилацетофенона.

Т.плавления 121-123^oC.

(7) 2', 6'-Дигидрокси-4'-этилацетофенон обрабатывают по способу сравнительного примера 3 до получения 2'-(2,3,4,6-тетра-О-ацетил- β-Д-глюкопиранозилокси) -6'-гидрокси-4' -этилацетофенона.

Т.плавления 125-127^oC.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 5
(1) Порошок цинка (чистота: 85%, 14,75 г) суспендируют в N,N-диметилформамиде (50 мл) в атмосфере аргона, и к этому добавляют по каплям перемешиваемый ацетилхлорид (1,06 г) при 50^oC в течение 10 минут, а затем полученную смесь перемешивают в течение 15 минут. К этой смеси прикапывают раствор 3,5-диметоксибензальдегида (10 г) в дибромметане (15,69 г) в течение 20 минут, и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждают льдом, и к этому прикапывают насыщенный водный раствор аммонийхлорида (40 мл), а затем к этому добавляют диэтиловый эфир. Нерастворимую часть отфильтровывают, а полученный фильтрат экстрагируют диэтиловым эфиром. Полученный экстракт промывают последовательно 10% соляной кислотой, водой, 10% водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении до получения 3,5-диметоксистирола (8,29 г).

Масс-спектр с эмиссией электронным ударом: 164 (М⁺), 149, 135, 121.

ИК (чистый, см^-1): 1620, 1595.

ЯМР (CDCl₃) δ: 3,80 (6H, с), 5,25 (1H, дд, J = 1,0, 11,0), 5,72 (1H, дд, J = 1,0, 17,5), 6,39 (1H, т, J = 2,5), 6,57 (2H, д, J = 2,5), 6,64 (1H, дд, J = 11,0, 17,5).

(2) 3,5-Диметоксистирол (8,29 г) растворяют в смеси метанола (70 мл) и этилацетата (10 мл), и полученную смесь подвергают каталитическому гидрированию, используя 10% палладий на угле (51,4% водного, 1,2 г) при атмосферном давлении. Спустя один час катализатор отфильтровывают, а полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель: гексан/этилацетат) до получения 1,3-диметокси-5-этилбензола (7,07 г).

Масс-спектр с электронным ударом (m/z): 166 (М⁺), 151, 137.

ИК (чистый, см^-1): 1607, 1596.

ЯМР (CDCl₃) δ: 1,22 (3H, т, J = 7,5), 2,60 (2H, кв, J = 7,5), 3,78 (6H, c), 6,30 (1H, т, J = 2,5), 6,37 (2H, д, J = 2,5).

(3) 1,3-Диметокси-5-этилбензол (7,69 г) растворяют в уксусной кислоте (80 мл), и к этому добавляют при перемешивании 47% бромисто-водородной кислоты при комнатной температуре. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, и реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, а остаток растворяют в этилацетате. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси диизопропиловый эфир - гексан до получения 1,3-дигидрокси-5-этилбензола (5,94 г).

Т.плавления 97-98^oC.

(4) 1,3-Дигидрокси-5-этилбензол (5,92 г) растворяют в 32 мл пиридина, и к этому добавляют при перемешивании уксусный ангидрид (17,5 г) при комнатной температуре. Спустя один час реакционную смесь выливают в охлажденную 10% соляную кислоту, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют при пониженном давлении до получения 1,3-диацетокси-5-этилбензола (9,60 г).

Физико-химические свойства те же самые, что и для соединения, полученного в сравнительном примере 4-(5).

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ
Эксперимент 1
ИСПЫТАНИЕ НА КРЫСАХ АКТИВНОСТИ В ОТНОШЕНИИ ПОВЫШЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ГЛЮКОЗЫ В МОЧЕ
Метод испытания:
В качестве испытуемых соединений используют соединения данного изобретения и соединение сравнения Флоризин. Для испытания к соединению добавляют натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) (изготовленную Nacalai Tesque) и воду, чтобы получить раствор испытуемого соединения, содержащий 120 мг испытуемого соединения в 12 мл 0,5% водного раствора натриевой соли КМЦ. Раствор испытуемого соединения перорально вводят крысам SD (6-недельный возраст, 3-5 крыс на группу) в дозе 100 мг/кг. Спустя двадцать четыре часа после введения крыс помещают в метаболическую клетку и собирают мочу. Объем мочи измеряют и центрифугируют, чтобы удалить примеси, и измеряют концентрацию глюкозы в моче анализатором глюкозы (Apeque, Ltd.). Количество глюкозы в моче, выделенной за 24 часа, рассчитывают из объема мочи (мл) и концентрации глюкозы в моче (мг/дл) и преобразуют в количество глюкозы в моче на 200 г массы тела (мг/24 ч/200 г массы тела). Результаты показаны в таблице 9. В группе, которой вводят только 0,5% водный раствор натриевой соли КМЦ, количество глюкозы в моче равно 2,0 мг/24 ч/200 г массы тела.

Эксперимент 2
ИСПЫТАНИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НА МЫШАХ
Метод испытания:
Самкам мышей KK-A^Y/Ta (4-недельный возраст) вводят соединение из примера 2 вместе с обычным рационом в течение 4 недель в дозе 100 мг%. Содержание глюкозы в крови определяют с помощью коммерчески доступного набора на основе глюкозооксидазного метода (Новый тест на сахар в крови, Boehringer Mannheim GmbH, Германия).

Самок мышей C57BL/6N того же возраста используют в качестве нормальной контрольной группы. Результаты показаны в таблице 10.

Эксперимент 3
ИСПЫТАНИЕ ТОКСИЧНОСТИ НА КРЫСАХ В ТЕЧЕНИЕ 4 НЕДЕЛЬ
Метод испытания:
Соединение из примера 2 перорально вводят крысам (SD, самцы в 6-недельном возрасте) раз в день в течение 4 недель в дозе 200 мг/кг и подвергают крыс клиническому патологическому тесту, патологической анатомии и патологической гистологии.

Результаты:
Ни одна мышь не умерла, и никаких существенных признаков не наблюдается.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения (I) настоящего изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли демонстрируют превосходную гипогликемическую активность, так как они повышают эффект выделения глюкозы с мочой за счет ингибирования активности реабсорбции глюкозы почечными канальцами. Так, например, при пероральном введении крысам соединения настоящего изобретения повышают количество глюкозы в моче более чем в 50 раз по сравнению с флоризином.

Кроме того, соединения (I) настоящего изобретения обладают низкой токсичностью, а агликоны соединений (I) (их гидролизаты) демонстрируют чрезвычайно слабую ингибирующую активность против транспортера - глюкозы типа облегченной диффузии.

Соединения (I) настоящего изобретения могут лечить гипергликемию за счет прерывания цикла самообострения токсичности глюкозы, так что соединения (I) можно использовать для профилактики или лечения диабетов (например, такого сахарного диабета, как инсулинозависимый диабет (диабет 1 типа), инсулинонезависимый диабет (диабет II типа)) или для снятия гипергликемии после принятия пищи.

Формула изобретения

1. Производное пропиофенона формулы I

где OX представляет гидроксигруппу, которая может быть необязательно защищена;
Y представляет низшую алкильную группу;
Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, в которой одна или более из гидроксигрупп может быть необязательно защищена,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, где Z представляет (i) β-Д-глюкопиранозильную группу, в которой одна или более из гидроксигрупп может быть необязательно ацилирована, (ii) β-Д-глюкопиранозильную группу, в которой две гидроксигруппы объединены с образованием 1-(низший алкокси)-низшей алкилидендиоксигруппы, бензилидендиоксигруппы, фосфиникодиоксигруппы или карбонилдиоксигруппы вместе с их защитными группами, или (iii) β-Д-глюкопиранозильную группу, в которой одна или две гидроксигруппы ацилированы, и две гидроксигруппы объединены с образованием 1-(низшей алкокси)-низшей алкилидендиоксигруппы, бензилидендиоксигруппы, фосфиникодиоксигруппы, или карбонилдиоксигруппы, вместе с их защитными группами.

3. Соединение по п.2, где Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, в которой одна или более из гидроксигрупп может быть необязательно ацилирована группой, выбранной из низшей алканоильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, (низшей алкокси)-низшей алканоильной группы и (низшей алкокси)-низшей алкоксикарбонильной группы, или β-Д-глюкопиранозильной группы, в которой две гидроксигруппы соединены с образованием 1-(низшей алкокси)-низшей алкилидендиоксигруппы, или фосфиникодиоксигруппы, вместе с их защитными группами.

4. Соединение по п.3, где Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, в которой 2-гидроксигруппа, или 2- и 3-гидроксигруппы, или 4-гидроксигруппа, или 6-гидроксигруппа могут быть необязательно ацилированы группой, выбранной из низшей алканоильной группы, низшей алкоксикарбонильной группы, (низшей алкокси)-низшей алканоильной группы и (низшей алкокси)-низшей алкоксикарбонильной группы, или β-Д-глюкопиранозильной группы, в которой 4- и 6-гидроксигруппы объединены вместе с образованием 1-(низшей алкокси)-низшей алкилидендиоксигруппы или фосфиникодиоксигруппы, вместе с их защитными группами.

5. Соединение по п.4, где OX представляет гидроксигруппу, низшую алканоилоксигруппу или низшую алкоксикарбонилоксигруппу, а Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, 2-0-(низший алканоил)-β-Д-глюкопиранозильную группу, 2,3-ди-0-(низший алканоил)-β-Д-глюкопиранозильную группу, 4-0-(низший алкоксикарбонил)-β-Д-глюкопиранозильную группу, 6-0-(низший алканоил)-β-Д-глюкопиранозильную группу, 6-0-(низший алкоксикарбонил)-β-Д-глюкопиранозильную группу, 6-0-(низший алкокси-низший алканоил)-β-Д-глюкопиранозильную группу, 6-0-(низший алкокси-низший алкоксикарбонил)-β-Д-глюкопиранозильную группу, 4,6-0-(1-низший алкокси-низший алкилиден)-β-Д-глюкопиранозильную группу или 4,6-0-фосфинико-β-Д-глюкопиранозильную группу.

6. Соединение по п.5, где OX представляет гидроксигруппу или низшую алканоилоксигруппу, а Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, 2,3-ди-0-(низший алканоил)-β-Д-глюкопиранозильную группу, 4-0-(низший алкоксикарбонил)-β-Д-глюкопиранозильную группу, 6-0-(низший алкоксикарбонил)-β-Д-глюкопиранозильную группу, 4,6,0-(1-низший алкокси-низший алкилиден)-β-Д-глюкопиранозильную группу или 4,6-0-фосфинико-β-Д-глюкопиранозильную группу.

7. Соединение по п.6, где OX представляет гидроксигруппу, Y представляет метильную или этильную группу, а Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, 4-0-(низший алкоксикарбонил)-β-Д-глюкопиранозильную группу, 6-0-(низший алкоксикарбонил)-β-Д-глюкопиранозильную группу, 4,6-0-(1-низший алкокси-низший алкилиден)-β-Д-глюкопиранозильную группу или 4,6-0-фосфинико-β-Д-глюкопиранозильную группу.

8. Соединение по п.7, где Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу или 6-0-(низший алкоксикарбонил)-β-Д-глюкопиранозильную группу.

9. Соединение по п.1, обладающее гипогликемической активностью.

10. 3-(5-Бензо[b]фуранил)-2'-(β-Д-глюкопиранозилокси)-6'-гидрокси-4'-метилпропиофенон или его фармацевтически приемлемая соль.

11.3-(5-Бензо[b]фуранил)-2'-(6-0-метоксикарбонил-β-Д-глюкопиранозилокси)-6'-гидрокси-4'-метилпропиофенон или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Способ получения производного пропиофенона формулы I

где OX представляет гидроксигруппу, которая может быть необязательно защищена;
Y представляет низшую алкильную группу;
Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, в которой одна или более из гидроксигрупп необязательно может быть защищена,
или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что включает восстановление соединения формулы II

где все cимволы имеют указанные ранее значения,
и, при необходимости, последующее превращение продукта в его фармацевтически приемлемую соль.

13. Способ получения производного пропиофенона формулы I-b

где R¹ представляет ацильную группу;
OX представляет гидроксигруппу, которая может быть необязательно защищена;
Y представляет низшую алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что включает ацилирование соединения формулы I-a

где символы OX и Y имеют указанные ранее значения,
и, при необходимости, последующее превращение продукта в его фармацевтически приемлемую соль.

14. Способ получения производного пропиофенона формулы I-c

где R³ представляет ацильную группу;
OX представляет гидроксигруппу, которая может быть необязательно защищена;
Y представляет низшую алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что включает ацилирование соединения формулы I-d

где R¹¹O и R²¹O представляют защищенные гидроксигруппы;
символы OX и Y имеют указанные выше значения,
удаление защитных групп из полученного продукта и, при необходимости, последующее превращение продукта в его фармацевтически приемлемую соль.

15. Способ получения производного пропиофенона формулы I-e

где R⁴ представляет ацильную группу;
OX представляет гидроксигруппу, которая может быть необязательно защищена;
Y представляет низшую алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что включает ацилирование соединения формулы I-f

где R¹¹O, R²¹O и R³¹O представляют защищенные гидроксигруппы;
символы OX и Y имеют указанные ранее значения,
удаление защитных групп из продукта, и, при необходимости, последующее превращение продукта в его фармацевтически приемлемую соль.

16. Способ получения производного пропиофенона формулы I-g

где R² представляет низшую алкильную группу;
OX представляет гидроксигруппу, которая может быть необязательно защищена;
Y представляет низшую алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что включает взаимодействие соединения формулы I-h

где символы OX и Y имеют указанные ранее значения,
с соединением формулы
R²OH
где R² имеет указанные ранее значения,
и, при необходимости, последующее превращение продукта в его фармацевтически приемлемую соль.

17. Способ получения производного пропиофенона формулы I-i

где R⁵ представляет атом водорода или низшую алкильную группу;
R⁶ представляет низшую алкоксигруппу, или R⁵ представляет атом водорода, а R⁶ представляет фенильную группу или R⁵ и R⁶ могут быть объединены с образованием оксогруппы;
OX представляет гидроксигруппу, которая может быть необязательно защищена;
Y представляет низшую алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что включает взаимодействие соединения формулы I-a

где все символы имеют указанные выше значения,
с соединением формулы IV

где A¹ и A² представляют уходящие группы;
символы R⁵ и R⁶ имеют указанные ранее значения,
и, при необходимости, последующее превращение продукта в его фармацевтически приемлемую соль.

18. Способ получения производного пропиофенона формулы I-j

где OX¹ представляет защищенную гидроксигруппу;
Y представляет низшую алкильную группу;
Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, в которой одна или более из гидроксигрупп может быть необязательно защищена,
или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что включает защиту 6'-фенольной гидроксигруппы соединения формулы I-k

где символы Y и Z имеют указанные ранее значения,
и, при необходимости, последующее превращение продукта в его фармацевтически приемлемую соль.

19. Способ получения производного пропиофенона формулы I-k

где Y представляет низшую алкильную группу;
Z представляет β-Д-глюкопиранозильную группу, в которой одна или более из гидроксигрупп может быть необязательно защищена,
или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что включает удаление защитной группы у соединения формулы I-j

где OX¹ представляет защищенную гидроксигруппу;
символы Z и Y имеют указанные ранее значения,
и, при необходимости, последующее превращение продукта в его фармацевтически приемлемую соль.

20. Способ получения соединения формулы I-l

где OX представляет гидроксигруппу, которая может быть необязательно защищена;
Y представляет низшую алкильную группу,
или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что включает гидролиз соединения формулы I-m

где R⁹ и R¹⁰ одинаковы или различны;
каждая из защитных групп для гидроксигруппы, а также символы OX и Y имеют указанные ранее значения,
и, при необходимости, последующее превращение полученного продукта в его фармацевтически приемлемую соль.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18