Фармацевтическая композиция в.н. васильева для восстановления функции симпатико-адреналовой системы, способ оценки индивидуальной эффективности этой композиции для терапии пациентов

 

Изобретение относится к области медицины, точнее к биохимической фармакологии. Сущность изобретения состоит в том, что разработана фармацевтическая композиция на основе дофамингенерирующего вещества, в частности диоксифенилаланина. Это вещество, представляющее собой предшественник дофамина, содержится в композиции в количестве 2,5, 4,5, 20,0, 50,0 или 90,0 мг на 1000 мг вспомогательных веществ, таких как крахмал, сахароза, лактоза и т.д. , а также масло подсолнечника, арахиса, печени трески и др. Кроме того, композиция дополнительно содержит антиоксидант в количестве 4,0 - 20,0 мг, а также глюкокортикостероид в количестве 0,01 - 10,0 мг. Изобретение содержит также способ оценки индивидуальной эффективности композиции. Этот способ разработан на основе методы адренографического исследования по Васильеву. Сущность способа заключается в осуществлении функциональной пробы за счет введения пациенту половинной, одно- или двукратной дозы с максимальным содержанием дофамингенерирующего вещества. Изобретение расширяет арсенал средств для борьбы с нарушениями симпатико-адреналовой системы организма. 2 с. и 7 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к области медицины, точнее к клинической биохимии, практической нейро- и психотерапии, посвящено некоторым аспектам поиска препаратов для борьбы с нарушениями симпатико-адреналовой системы организма.

В настоящее время не вызывает сомнения важная роль симпатико-адреналовой системы и ее гормонов и медиаторов в обеспечении постоянства внутренней среды организма. Являясь одновременно гормонами мозгового слоя надпочечников и медиаторами нервной системы, катехоламины участвуют в создании необходимых условий, обеспечивающих жизнедеятельность организма в условиях предельных нагрузок. Влияние на центральные и периферические отделы нервной системы, на эмоциональную деятельность и гормональную активность, усиление обменных процессов и работоспособности мышц - вот далеко не полная характеристика роли катехоламинов в целостном организме [1].

Состояние симпатико-адреналовой системы приобретает наибольшую значимость в связи с ростом эмоциональных, физических и других нагрузок на человека в современном обществе и возникновением ряда заболеваний, в патогенезе которых лежит состояние перенапряжения организма.

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования убедительно показали непосредственное участие симпатико-адреналовой системы в эмоциях и эмоциональных нарушениях как у здорового человека, так и при патологии, в частности, при неврозах и невротических состояниях, гипертонической и язвенной болезнях и др.

Количественное определение содержания катехоламинов в нервной системе выявило преимущественное накопление норадреналина в области гипоталамуса и дофамина - в базальных ганглиях. Отмечено, что катехоламины играют важную роль в деятельности не только тех участков мозга, где их содержание повышено, но и в других отделах центральной нервной системы (ЦНС).

В деятельности симпатико-адреналовой системы, как функциональной единицы, обычно выделяют ее исполнительные органы и механизмы, осуществляющие регуляцию активности системы. В состав исполнительных органов входят центральные и периферические звенья, для деятельности которых имеет значение биосинтез, депонирование, секреция, взаимодействие с рецептором и обмен гормонов и медиаторов. Механизмы, регулирующие активность симпатико- адреналовой системы, локализуются преимущественно в гипоталамусе и мезэнцефалической ретикулярной формации. В свою очередь они находятся под контролем как вышележащих отделов ЦНС, так и периферических нервных образований.

Катехоламины проявляют свой эффект по принципу "отрицательной" обратной связи, что дает возможность адреналину и в несколько меньшей степени норадреналину тормозить деятельность системы, либо по принципу "облегчения" малыми дозами гормона повышать тонус симпатико-адреналовой системы. Благодаря принципу "отрицательной" обратной связи организм защищается от вредных воздействий, связанных с освобождением и поступлением в общую циркуляцию избыточных количеств катехоламинов (например, при гипергликемии, гипертонии и т. д.) с помощью принципа "облегчения" достигается экономичность в работе симпатико-адреналовой системы, когда освобождающиеся при некоторых воздействиях небольшие количества адреналина приводят к дальнейшей ее активации, которая необходима при некоторых физиологических состояниях организма, например, при усиленной мышечной работе. Использование этих принципов позволяет симпатико-адреналовой системе достигать экономичности в работе, что особо важно при функционировании ее в состоянии длительного напряжения [1].

Отклонения деятельности симпатико-адреналовой системы связаны с целым рядом не только физиолого-функциональных состояний, но и с патологическими нарушениями неврологического и психофизиологического статуса организма.

В настоящее время известно, что важную роль в регуляции деятельности симпатико-адреналовой системы играют дофаминергические процессы.

Дофамин - биогенный амин, образующийся из α -тирозина. Он является предшественником норадреналина. Как нейромедиатор он играет важную роль в деятельности ЦНС. С влиянием на дофаминергические процессы мозга связан механизм действия ряда нейротропных, в том числе психотропных, препаратов [2].

Идентифицированы разные подтипы дофаминовых рецепторов: Д₁ Д₂ (возможны и другие до Д₅-рецепторов).

Функции Д₁-рецепторов связаны со стимулирующим действием дофамина на активность аденилатциклазы и на образование циклического АМФ.

Диоксифенилаланин (сокращенно допа или дофа) - это биогенное вещество, образующееся в организме из тирозина и являющееся предшественником дофамина, который в свою очередь является предшественником норадреналина.

В связи с тем, что при патологии симпатико-адреналовой системы понижено содержание дофамина в базальных ганглиях мозга, для лечения этого заболевания целесообразно применение веществ, повышающих содержание этого амина в ЦНС. Сам дофамин не может быть использован для этой цели, так как он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Оказалось, что вместо дофамина может быть применен его предшественник - диоксифенилаланин (дофа), который при пероральном введении всасывается, проникает в ЦНС, подвергается декарбоксилированию, превращается в дофамин и, пополняя его запасы в базальных ганглиях, стимулирует дофаминовые рецепторы и обеспечивает лечебный эффект.

В качестве лекарственного препарата применяется синтетический левовращающий изомер диоксифенилаланина - L-ДОФА, который значительно более активен, чем правовращающий изомер. Леводопа хорошо всасывается при приеме внутрь [2].

Большая часть леводопы превращается путем декарбоксилирования в тканях (печени, почках, кишечнике) в дофамин, который не проникает через гематоэнцефалический барьер. Для уменьшения декарбоксилирования леводопа применяется с ингибиторами дофа-декарбоксилазы. Для уменьшения побочных эффектов и усиления лечебного действия L-дофа разработаны препараты, содержащие L-дофа вместе с ингибиторами периферического (экстрацеребрального) декарбоксилирования L-дофа. Одним из таких ингибиторов является карбидопа [гидразинометилдофа; 3-(3,4- диоксифенил) - 2-гидразино-2-метил-пропионовая кислота].

Сочетание L-дофа с карбидопа приводит к ингибированию разложения L-дофа в крови и периферических тканях и повышению уровня L-дофа в тканях мозга, где L-дофа превращается в дофамин.

Изучение биохимии дофаминергических процессов помогло открыть ряд механизмов воздействия на симпатико-адреналовую систему с целью подавления многих патологических нарушений нервной системы. К ним относятся такие, как нервно-мышечные заболевания дофаминовой этиологии, детский церебральный паралич (ДЦП), рассеянный склероз (PC), синдром Шошиной-Васильева, паркинсонизм, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Альцгеймера и т.п., а также психофизиологические и психосоматические отклонения. В частности, известно, что при паркинсонизме значительно снижается содержание дофамина в базальных ядрах и уменьшается синтез меланина в черном веществе. Имеются также данные о роли в патогенезе синдрома ацетилхолина, в связи с чем паркинсонизм представляется как сложный процесс, вызванный нарушением баланса холинергических и дофаминергических медиаторных систем [3,4].

Изучение предшествующего уровня техники показало, что в настоящее время для устранения названных патологий используют воздействие как на дофаминергические нейроны, так и самого дофамина, при этом он может быть использован и самостоятельно, и в сочетании с другими биологически активными компонентами.

В частности, в патенте США 5017375 (21.05.91) описан способ приготовления нейротрофического состава, способного воздействовать на дофаминергические нейроны. Это изобретение основано на том факте, что такие заболевания, как боковой амиотрофический склероз, паркинсонизм, болезнь Альцгеймера, возникают из-за недостатка нейротрофических гормонов или факторов.

Для приготовления нейротрофического состава экстрагируют факторы из ткани хвостатого ядра базальных ядер полосатого тела головного мозга нормального млекопитающего, экстракт испытывают на трофическое действие на дофаминергические нейроны, полученные из серого вещества (измеряют способность экстракта стимулировать потребление дофамина этими нейронами) и изолируют факторы, оказывающие такое действие.

Этот состав очищают и используют в виде инъекций для пациентов с заболеванием Альцгеймера, Паркинсона или БАС.

В опубликованной заявке Германии 3615190 А1 (21.05.87) раскрыто применение дофамина в сочетании с агонистами для лечения возбужденного состояния. Например, используют такие препараты, как леводопа, бупропион, пегролид, лизурид или лерготрил в сочетании с такими веществами, как амфетамин, декстроамфетамин, метаамфетамин, пемолин. Фармацевтические композиции, основанные на сочетании названных компонентов, применяют для устранения психофизиологических нарушений, связанных с наличием возбужденного состояния.

Еще один патент США (N 5017607 от 21.05.91) отражает современное состояние использования препаратов дофамина (леводопа, карбидопа) для лечения болезни Паркинсона.

В частности, препарат содержит от 100 до 2500 мг метилового эфира леводопы в сочетании с дофаминергическими, антихолинергическими, антидепрессивными лекарствами, а также карбоксилазой и ингибиторами моноаминооксидазы. Препарат используют per os или сублингвально.

Настоящему изобретению предшествовали также собственные исследования автора - профессора Васильева В.Н. Целый ряд работ [1,5 - 19] посвящен использованию дофаминсодержащих препаратов для диагностики и лечения различных патологических состояний, связанных с нарушениями деятельности симпатико-адреналовой системы.

В частности, в патенте России 2000114 (07.09.93) описан способ Васильева В. Н. лечения заболеваний, связанных с недостаточностью дофаминового обмена. Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет учета динамики обменных процессов и дофамина. Для этого назначают лекарственный препарат НАКОМ с контролем функционирования симпатико-адреналовой системы организма больного. Предложены дозировки лекарственного препарата для больных разных возрастных групп и целого ряда заболеваний дофаминной этиологии, таких как синдром Шошиной-Васильева, церебральный паралич, мультисклероз, миопатия, а также паралич при различных переломах позвоночника.

В патенте России 2000573 (07.09.93) описан способ Васильева В.Н. диагностики нервных заболеваний. Сущность изобретения состоит в том, что берут в течение суток пробу мочи, для каждой пробы мочи получают адренограмму до и после введения пациенту 0,1 г L-Дофа с последующим выявлением изменения уровня дофамина и исследованием конфигурации адренограммы, и при значительном начальном подъеме в течение 5-6 ч и последующем падении уровня дофамина относительно исходного диагностируют мультисклероз, при экспоненциальной конфигурации адренограммы диагностируют церебральный паралич, при незначительном увеличении уровня дофамина в сравнении с исходным и последующем его снижении диагностируют миопатию, а при неизменности конфигурации адренограммы по сравнению с исходной диагностируют синдром Шошиной-Васильева.

В патенте России 2061962 (10.06.96) описан способ диагностики и лечения нервно-мышечных заболеваний дофаминовой этиологии. Сущность изобретения состоит в сравнении адренограмм больного при проведении функциональных проб с L-Дофа с адренограммой здорового человека в динамике через 3-4 часа в течение суток. Способ Васильева диагностики нервно-мышечных заболеваний заключается в том, что исследуют мочу больного с демиелинизирующим заболеванием и при незначительном начальном повышении уровня дофамина при проведении функциональной пробы с L-Дофа в сравнении с нормальной адренограммой и дальнейшем незначительном снижении этого уровня диагносцируют синдром Васильева. Способ Васильева лечения этого заболевания заключается в пероральном введении препаратов типа НАКОМ под контролем сравнения адренограмм, как описано выше, исходная доза препарата составляет 20-200 мг в сутки, далее дозу снижают вплоть до полной отмены при сближении характера адренограмм больного и здорового человека. Изобретение позволяет повысить точность диагноза и индивидуализировать способ лечения тяжелых демиелинизирующих заболеваний.

Таким образом, известный уровень техники, а также наши собственные разработки привели к поиску новых путей для совершенствования методов клинических и фармакологических исследований в области патологических состояний, связанных с нарушением дофаминового обмена.

Весьма актуальной оказалась проблема создания фармакологических композиций на основе препаратов, являющихся прекурсорами дофамина и пригодных для терапии пациентов с нарушением функций симпатико-адреналовой системы.

Особенно важно отметить, что при различных патологиях имеет место нарушение системы свободнорадикального перекисного окисления липидов, что характерно для людей как работоспособного, так и старческого возраста [20, 21].

Нами разработана специальная композиция (мини-, миди- и максидофакомпозиция), т. е. содержащая минимальное, среднее и максимальное количество прекурсора дофамина, которая является наиболее эффективной при вышеописанных состояниях, связанных с нарушением симпатико-адреналовой системы. Основу ее составляет дофамингенерирующее вещество (ДГВ), химическая суть которого представляет собой 3-(3,4-диоксифенил)-1-аланин (сокращенно диоксифенилаланин или ДОФА). Как указывалось выше - это биогенное вещество, образующееся в организме из тирозина и являющееся предшественником (прекурсором) дофамина, который в свою очередь является предшественником норадреналина.

В фармакологической композиции названный предшественник должен содержаться в количестве 2,5; 4,5; 20,0; 50,0 или 90,0 мг в 1000 мг вспомогательных веществ.

Для перорального приема минидофакомпозиция В.Н. Васильева содержит 2,5 мг (I) или 4,5 мг (II) указанного вещества, мидидофакомпозиция В.Н. Васильева - 20,0 мг и максидофакомпозиция В.Н. Васильева - 50,0 мг (I) или 90 мг (II) с наполнителями (вспомогательными веществами), обычно применяемыми для формирования таблетированных форм, растворов, суспензий и других форм, предназначенных для приема per os. Для оптимизации терапевтического действия композиция может дополнительно содержать антиоксиданты, такие как витамин Е, С или К; α -токоферол, т.е. антиоксиданты природного происхождения. Подобные композиции особенно важны для пациентов, страдающих паркинсонизмом, PC, болезнью Альцгеймера и многих других, весьма актуальной такая добавка является для пациентов пожилого и старческого возраста.

В принципе возможно внесение и синтетических антиоксидантов, однако, предпочтительными являются природные, как более соответствующие эколого-физиологическим требованиям в современных условиях. Антиоксиданты добавляют в количестве от 4,0 до 20,0 мг.

В составе композиций, содержащих природные антиоксиданты, можно использовать различные биополезные масла, в этом случае их наиболее рационально вводить сублингвально. Предпочтительными являются масло подсолнечника, арахиса, печени трески или оливковое масло, масло кедрового ореха, а также соевое.

Дополнительным аспектом настоящего изобретения является фармакологическая композиция, дополнительно содержащая вещество, представляющее собой глюкокортикоид, такой как кортизон, гидрокортизон, дезоксикортикостерон или его синтетический аналог, такой как преднизон, преднизолон, дексаметазон и др.

В качестве вспомогательных веществ при создании порошковых и таблетированных форм могут быть использованы следующие вспомогательные вещества: сахароза, лактоза, глюкоза, глицин, гидрофосфат кальция, крахмал, магния карбонат основной, сульфат кальция и др. Кроме того, можно использовать при необходимости такие вещества, как кислота стеариновая, стеараты кальция и магния, твин-80, тальк, амилопектин, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон и другие.

Ниже приводим некоторые примеры композиций, которые являются возможными для практического использования.

Пример 1: Минидофакомпозиция (I) по Васильеву: ДГВ - 2,5 мг Сахароза - 100-150 мг Лактоза - 50- 300 мг Вода очищенная - До 1000 мл Данную композицию используют для пациентов детского, юношеского и работоспособного возраста, имеющих отклонения в функционировании симпатико-адреналовой системы (САС), например, при неврозах и неврозоподобных состояниях, а также при патологических состояниях, таких как паркинсонизм, PC и др.

Пример 2: Минидофакомпозиция (II) по Васильеву: ДГВ - 4,5 мг Магния стеарат - 5,0 мг Крахмал рисовый - 700 мг Очищенная вода - До 1000 мл
Эта композиция может быть использована для приготовления таблетированных форм и предназначена для применения ее в качестве терапевтической при лечении различных нарушений САС, в том числе и тяжелых, таких как БАС и болезнь Альцгеймера.

Пример 3: Мидидофакомпозиция по Васильеву:
ДГВ - 20,0 мг
Кальция стеарат - 2,0 - 8,0 мг
Сахароза - 30 - 170 мг
Лактоза - До 1000 мг
Названная композиция может быть использована при изготовлении таблетированных форм, предназначенных для лечения больных среднего, пожилого и старческого возраста при нервно-эмоциональных расстройствах.

Пример 4: Максидофакомпозиция (I) по Васильеву:
ДГВ - 50,0 мг
Глюкоза - 100,0 - 150,0 мг
Лактоза - 200,0 - 300,0 мг
Вода очищенная - До 1000 мл
Данную композицию используют в качестве прогностической или функциональной пробы при оценке эффективности различных дофакомпозиций по Васильеву В.Н. для лечения расстройств САС.

Пример 5: Максидофакомпозиция (II) по Васильеву:
ДГВ - 90,0 мг
α -Токоферол - 5,0 - 15,0 мг
Оливковое масло - 200 мг
Вода очищенная - До 1000 мл
Приготовление масляной суспензии, а также таблетируемой массы или растворов проводят общепринятыми методами.

Пример 6. Мидидофакомпозиция по Васильеву, содержащая глюкокортикостероид.

ДГВ - 20,0 мг
Дексаметазон - 1,0 мг
Магния стеарат - 10,0 мг
Сахароза - 150,0 мг
Лактоза - До 1000 мг
Представленная композиция может быть использована для терапии больных мультисклерозом, а также при травматических поражениях центральной и периферической нервной системы.

Наиболее приемлемое количество глюкокортикостероида в составе дофакомпозиций по Васильеву колеблется от 0,01 до 10,0 мг.

Использование той или иной дофакомпозиции по Васильеву осуществляют на основе разработанного ранее метода адренографического исследования, который усовершенствован настоящим изобретением.

Метод адренограмм подробно описан в ряде работ профессора В.Н. Васильева [10, 11, 14].

Метод адренограмм заключается в клиническом толковании динамической (в аспекте суточного биоритма) экскреции с мочой катехоламинов (КА): адреналина (А), норадреналина (НА), дофамина (ДА) и их общего прекурсора ДОФА, составляющих симпатико-адреналовой системы. Настоящее изобретение связано с органическим включением в интерпретацию адренографического исследования клинико-прогностической и функциональной проб с участием вышеназванных композиций по Васильеву, содержащих ДГВ.

1. Методика построения адренограммы по Васильеву В.Н.

За основу берется синхронное определение в аликвоте свежесобранной мочи содержания А, НА, ДА и ДОФА методом жидкостной хроматографии в аспекте суточного биоритма (8 - 12 ч утро; 12 - 16 ч день; 16 - 22 ч вечер; 22 - 8 ч ночь).

При сборе мочи нельзя: применять лекарства, делать анализы крови из вены и др. процедуры, могущие вызвать стресс, есть соленую пищу, бананы, выполнять необычную физическую или нервно- эмоциональную работу и пр.

Пациентам желательно за 1 - 2 дня до анализа отменить по возможности все лекарства (если какие-либо остаются, записать их дозы и время приема). При приеме дофакомпозиций они не отменяются, а записывается их доза и время приема, а если необходимо проанализировать фон или в других целях, то отменяются и эти препараты.

Моча за указанные интервалы времени собирается в мерную посуду для определения диуреза, а для анализа отливают 50 мл и замораживают с консервантом (0,5 мл 1H HCl).

На основе полученных данных строят графики, где по горизонтальной оси откладывают временные интервалы, а по вертикальной оси - концентрации соответствующего вещества в мг/мин. Для сравнения берут данные клинически здоровых людей соответствующего возраста.

В 9 ч утра на вторые сутки (после сбора мочи для построения контрольной адренограммы) перорально вводят максидофакомпозицию по Васильеву в однократной или половинной дозе.

Далее собирают мочу аналогично описанному для контрольной адренограммы - для определения в ней КА и ДОФА и построения графиков.

Показания к проведению функциональной пробы - определение функционального и физиологического состояния, а также реактивности САС у здорового человека в состоянии утомления, стрессов и т.п., а также для дифференцированной диагностики ряда патологий, описанных выше. Такая функциональная проба проводится также для оценки эффективности различных дофакомпозиций по Васильеву. Осуществляют клиническую прогностическую пробу с помощью одно- или двукратной дозы максидофакомпозиции (I) для ориентировочного клинического определения ДА-зависимости пациентов.

Расшифровка пробы осуществляется по правилу "3-х крестов" (+++):
0 - нет реакции (вероятность заболевания не ДА - этиологии; лечение, возможно, будет не эффективно);
+ - снижение общей спастики, особенно рук, гиперкалорическая реакция головы, рук, ног;
++ - гиперкалорическая реакция рук и ног, значительное снижение спастики рук, вплоть до их способности разжаться, подняться, снижение страбизма, парезов лица, появление движений ног; пациент впервые сел, улучшилась речь; пациент лучше стоит;
+++ - пациент смог сидеть, стоять и ходить без поддержки; изменения разительные.

Чем более выражена реакция на пробу, тем больший эффект лечения прогнозируется через короткое время.

С помощью этой пробы временно (в течение 1 часа) снижается дефицит ДА, включается дофаминергическая система. Через 1,0 - 1,5 часа эффект обычно снижается.

По результатам адренографического исследования среди пациентов выявлены следующие типы в отношении реактивности на ДГВ.

Биологический тип:
Адреналовый - А - тип; характеризуется тревожностью (фобия); в адренограмме - преобладание экскреции А;
Норадреналовый-НА-тип; характеризуется мнительностью (лидер); в адренограмме - преобладание экскреции НА;
Смешанный-А+НА-тип; тревожно-мнительный (гиперреактор); в адренограмме - повышенная экскреция А и НА.

Симптомы и синдромы:
Истерия. В адренограмме отмечаются: повышенная экскреция А; резко выраженные колебания НА у НА- и А+НА- типов с тенденцией к сохранению суточного ритма.

Неврастения. Для женщин характерно нарушение суточного ритма выделение А, но в меньшей степени, чем при истерии, а также менее выраженные колебания выделения НА. Для мужчин характерна большая сохранность суточного ритма А.

Невроз навязчивых состояний. Адренограммы специфичны для мужчин и женщин различных биотипов: для женщин А-типа характерны нивелировка ритма КА или монотонный спад экскреции А от утреннего времени к ночному при сохранении суточного ритма НА; для женщин НА-типа характерно смещение максимумов в экскреции А на дневное время. У мужчин НА-типа суточный ритм А более стабилен, чем у женщин.

Пароксизмы. На адренограммах пароксизмы часто проявляются повышенной экскрецией А на фоне снижения экскреции НА; характерен пароксизмальный выброс А в утреннее и вечернее время; иногда отмечается также пароксизмальный выброс НА; отмечается также снижение величины отношения НА/А до 1 или даже до нуля, тогда как у здоровых людей среднего возраста эта величина равна 3 - 4.

Симпатико-адреналовые кризы (СА-кризы). Типы СА-кризов, выявляемых на адренограмме: адреналовый (А-криз), норадреналовый (НА-криз) и смешанный (А+НА-криз). Проявления СА-кризов на адренограммах специфичны для мужчин и женщин. По адренограммам определяются также время возникновения кризов, их выраженность и частота.

Гипоталамический синдром. На адренограммах выявляется как специфический для мужчин и женщин в различных формах: компенсированный, обостренный, кризовый, на фоне истощения, травматический, нейроинфекционный, эндокринный. Адренограммы позволяют также дифференцировать гипоталамический синдром от гипоталамической заинтересованности.

Истощение САС. Адренограммы выявляют два типа истощения САС: 1) гиперактивация экскреции А и НА с резким снижением запасов ДА и ДОФА; 2) общая гипоактивация (истощение САС и ее звеньев - низкая экскреция всех КА и ДОФА). Истощение САС выявляется также при проведении пробы с 0,1 г L-ДОФА.

Нарушение сна. Адренограммы выявляют связь повышенного выделения А с тревожными сновидениями, а также частые пароксизмы и СА-кризы в ночное время.

Паркинсонизм. Адренограммы позволяют дифференцировать симптомы паркинсонизма, возникающего в результате необоснованного применения нейролептиков и других препаратов, от паркинсонизма, обусловленного другими причинами. Для этих целей показательна также проба с максидофакомпозицией по Васильеву, когда у больных паркинсонизмом экскретируются КА, образовавшиеся из экзогенного ДОФА, в меньших количествах, чем у здоровых людей.

Нарушение ДА-обмена. Адренограмма в совокупности с функциональными пробами по Васильеву В.Н. у больных с нервными заболеваниями позволяет выявить нарушения ДА-обмена и оценить степень его поражения, специфичную для каждого пациента.

С помощью данного метода удалось выявить новые функции ДА и прямое его участие в:
1) восстановлении нервной и нервно-мышечной ткани;
2) восстановлении слуха, речи, зрения;
3) восстановлении и развитии интеллекта (вплоть до снятия диагнозов олигофрения и др.);
4) восстановлении функции тазовых органов;
5) восстановлении половой потенции;
6) в увеличении роста скелета и, в частности, объема черепа (при микроцефалии).

Вышеописанные функциональные пробы позволяют наиболее адекватно оценивать синтетическую способность и реактивность САС, вскрывать интимные механизмы функционирования САС, выявлять специфические дефекты при разных патологиях, а также:
- исследовать симпатико-адреналовую активность в возрастном аспекте у здоровых людей пожилого и старческого возраста, а также при различных формах и стадиях патологии с учетом возрастного фактора, что позволяет выявить:
а) у здоровых людей молодого и среднего возраста - умеренное увеличение синтеза КА из ДГВ;
б) у здоровых людей пожилого и старческого возраста - гиперактивацию синтеза ДА;
в) у больных гипертонической болезнью среднего возраста - снижение реактивности САС;
г) у больных гипертонической болезнью пожилого и старческого возраста - угнетение синтеза КА;
д) у больных систолической гипертонией в пожилом и старческом возрасте - увеличение синтеза КА, кроме ДА;
е) у больных шизофренией - специфическую гиперактивную реакцию САС, проявляющуюся в основном усиленным синтезом ДА, что позволяет уверенно дифференцировать шизофрению от других нервно-психических заболеваний;
ж) у больных язвенной болезнью желудка - парадоксальную реакцию изменения синтеза КА, выражающуюся в его угнетении в дневное и ночное время;
з) у людей, занятых в течение ряда лет нервно-эмоциональным трудом в дневное и ночное время - адаптационное снижение экскреции НА (часто и А), зависимость экскреции КА от напряженности труда даже при многолетней адаптации к сменной работе, а также оставленную реакцию САС, когда изменения приходятся не на время самой работы, а на последующий период отдыха, а восстановление симпатико-адреналовой активности после дневной и особенно, после ночной работы происходит только на вторые сутки после отдыха, т.е. более трудную адаптацию человека к работе в ночное время, чем к работе в дневное время.

Влияние нервно-эмоционального напряжения, которое может вызвать различные типы изменений симпатико-адреналовой активности вплоть до извращенной, в зависимости от формы и стадии патологии, например, у больных гипертонической болезнью и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки;
- исследовать влияние физических нагрузок на симпатико-адреналовую активность, что позволило выявить:
а) при физических нагрузках взаимосвязь между интенсивностью, объемом физической нагрузки и степенью активации САС;
б) при развитии утомления изменение реакции САС в ответ на физическую нагрузку. При этом в состоянии острого утомления активация системы в ответ на физическую нагрузку может отсутствовать, а на фоне хронического утомления в фазе относительного покоя симпатико-адреналовая активность снижается;
в) адаптацию спортсмена к соревновательной деятельности, которая сопровождается уменьшением степени активации САС (гипометаболический тип изменений) в ответ на нагрузку при росте спортивных результатов;
- исследовать суточный ритм симпатико-адреналовой активности в состоянии относительного покоя в зависимости от возрастного фактора, что позволяет выявить суточный ритм выделения свободных и суммарных КА и их предшественников (кроме экскреции связанного НА);
- изучить влияние на суточный ритм САС ряда стрессорных факторов, что позволяет выявить, например:
а) нарушение суточного ритма при напряженной нервно- эмоциональной работе в дневное и ночное время с последующей нормализацией только на вторые сутки отдыха;
б) отставленные реакции САС спортсменов, суточный ритм которых в состоянии относительного покоя сохранен, но меняется под влиянием интенсивных тренировочных и соревновательных нагрузок, а также наблюдать амплитуду колебаний выделения А, косвенно отражающую "адреналиновую" цену жизни спортсмена;
извращение суточного ритма выделения КА и нарушение ответной реакции САС на тренировочные и соревновательные нагрузки, в течение нескольких дней при смене часовых поясов (перелеты);
- изучить суточные ритмы САС в зависимости от различных форм патологии (гипертоническая болезнь, систолическая гипертония, язвенная болезнь, паркинсонизм) и ее стадии (ремиссия, обострение);
- изучить закономерности изменения экскреции КА в зависимости от состояния сна и его качества.

Для оценки эффективности представленной композиции по Васильеву используют функциональную пробу за счет введения пациенту однократной или половинной дозы композиции с максимальным содержанием дофамингенерирующего вещества, до и после проведения такой пробы исследуют адренограмму мочи пациента, а по изменению профиля адренограммы выбирают соответствующую композицию. За изменением профиля адренограммы наблюдают через различные промежутки времени, начиная с 60 минут и заканчивая 10 часами (600 мин).

Адренограммы, полученные на основе клинико-прогностических и функциональных проб с применением дофакомпозиций по Васильеву, могут быть широко использованы:
1) для объективизации и прогнозирования здоровья человека, устойчивости к стрессам, что может быть использовано при профотборе, особенно на сменные нервно-эмоциональные работы (диспетчер, оператор, летчик, космонавт и пр.) и на физический стресс (спортсмены и др.), а также для объективизации пациента с выявлением синдромов и симптомов, часто не доступных определению другими методами;
2) в клинике неврозов, в т.ч.:
- при дифференцированной диагностике неврозов, в частности, для разграничения психозов от пограничных состояний и шизофрении от других нервно-психических заболеваний;
- для объективизации методов лечебных воздействий, в т.ч.:
а) при аутогенной тренировке,
б) при релаксационной лечебной и дыхательной гимнастике на основе системы йоги,
в) при иглорефлексотерапии,
г) при гипнозе,
д) при разгрузочной диетотерапии, включающей лечебное голодание сроком от 5 до 10 суток,
е) при лечебном сне,
ж) при лечебных гидро-термовоздействиях,
- для определения эффективности лечения;
- для прогнозирования состояния здоровья пациентов;
3) для использования в лечебной практике математических методик, например, при выборе плана лечения, в котором присутствуют неопределенности, свойственные субъективным оценкам врача. В этих случаях последовательное изучение саморегулирующейся на разных уровнях САС может явиться предпосылкой для алгоритмизации полученных данных и введения их в человеко-машинные системы;
4) при разработке и использовании методов биокоррекции по Васильеву В.Н. , что означает: расчет на основе адренографического исследования системы введения мини-, миди- и макси - дофакомпозиций по Васильеву в зависимости от степени поражения обмена ДА, физиологического состояния, патологии и ее стадии, независимо от возраста, пола и веса пациента.

При ряде заболеваний (параличи, мультисклероз и др.) ДГВ-содержащая композиция может приниматься как в чистом виде, так и в сочетании с глюкокортикоидными препаратами. При этом удается снизить дозы кортикоидов в несколько раз, сохраняя их полный терапевтический эффект. Это сочетание также может применяться в целях стимуляции, когда процесс биокоррекции идет медленно.

Биокоррекция по Васильеву В.Н. может быть использована в разных областях медицины и ветеринарии, в частности:
- для быстрого снятия утомления и восстановления сил у здоровых людей, у спортсменов и др. ; при этом вводят миди- и максидофакомпозиции Васильева один раз в день утром в течение нескольких дней по показаниям;
- для повышения устойчивости человека к длительному голоданию (от 7 и более дней): максидофакомпозиции I или II один и более раз в день в течение нескольких дней по показаниям;
- при неврозах: максидофакомпозицию I Васильева один и более раз в день в течение нескольких дней по показаниям;
- при нервных заболеваниях дофаминовой этиологии;
- при лечении у животных параличей и эпилепсий, в том числе постинфекционного и посттравматического генеза. Дофакомпозиции Васильева применяют в сочетании с препаратами, купирующими гиперсинтез адреналина и норадреналина, например, валиумом, а также с малыми дозами кортикоидов.

Исследования по настоящему изобретению показали, что применение той или иной дофакомпозиции следует проводить индивидуально под контролем адренографической системы обследования.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Васильев В.Н., Чугунов B.C. "Симпатико-адреналовая активность при различных функциональных состояниях человека", М., "Медицина", 1985.

2. Машковский М.Д. "Лекарственные средства", М., "Медицина", 1993, т.1, с. 173 - 178.

3. Martilla R.J., Rinne U.K.: Changing epidemiologi of Parkinson s disease: predicted effects of levodopa treatment. Acta Neurol Scan 59 : 80 - 87, 1979.

4. Calne D.B. et al: Advances in the neuropharmacology of parkinsonism. Ann Intern Med 90 : 219 - 229, 1979.

5. Васильев В. Н. , Шошина Л.М., Горкин П.З. "Способ диагностики Шошиной-Васильева детского церебрального паралича", авторское свидетельство СССР N 1198783, 1985.

6. Васильев В. Н. "Диагностика и лечение пациентов с нервно- мышечными заболеваниями". "Знание", Медицина сегодня, 1990.

7. Васильев В.Н. "Способ Васильева В.Н. лечения заболеваний, связанных с недостаточностью дофаминового обмена", патент России N 2000114, 1994.

8. Васильев В.Н. "Способ диагностики и лечения нервно-мышечных заболеваний дофаминовой этиологии", патент России N 2061962, 1996.

9. Васильев В. Н. "Способ Васильева В.Н. диагностики нервных заболеваний", патент России N 2000573.

10. Vassiliev V. "Metodo Vassiliev para de enfermedales nerviosas de etiologia dopamina". Pons patentes у marcas, Madrid, 1994, N 20068.

11. Vassiliev V. "Aplicationdel metodo Vassiliev para el tratamento de enfermedades nerviosas de etiologia dopamina". Pons patentes у marcas. Madrid, 1994, N 20069.

12. Vassiliev V., Vassilieva F. "Delia paralisi alla salute". Idelson, 1994.

13. Vassiliev V. "Diagnostica e biocorrezione delle paralisi con eziologia dopaminica. La sindrome Shoshina-Vassiliev e la sindrome Vassiliev". Neurologia, psichiatria, science umane. V.XV, N 2, 1995.

14. Vassiliev V. "The Vassiliev method of adrenograms in the clinical treatment of Nervous diseases". It. rev. of med and surg. researches. Dr s., N 1, 1996, 5 - 14.

15. Vassiliev V. "Shoshina-Vassiliev syndrome in neurological practica 21 years after its discoveri". It. rev. of med. and surg. res. Dr s. N 4, 1996, 285 - 235.

16. Vassiliev V., Tarro G. "Influence of L-DOPA minidoses on prevalentli male births in patients with dopamine-linked paralisis during Vassiliev biocorrection therapy". It. rev. of med. and surg. res. Drs., N 1, 1997, 17 - 19.

17. Vassiliev V. "The Vassiliev syndrome in patients affected by demyelinating disease. It. rev. of med. and surg. res. Dr s. N 2, 3, 4, 1997, 63 - 70.

18. Vassiliev V. Aggiornamenti. It. rev. of med. and surg. res. Dr s. N 1, N 3, 1998.

19. Vassiliev V. "Metodo per la rivelazione di cayrcokamine durante il ritmo circadiano, uso di detto metodo per la diagnosi e la terapia di malatie nervosa e di stifti di stress". Brevetto N 01276615, Italia.

20. Владимиров Ю., Арчаков А.И. "Перекисное окисление липидов в биологических мембранах", М., 1972.

21. Молекулярные и клеточные механизмы старения, Киев, 1981.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для восстановления нарушения симпатико-адреналовой системы на основе дофамингенерирующего вещества, отличающаяся тем, что в качестве названного вещества содержит предшественник дофамина в количестве 2,5; 4,5; 20,0; 50,0 или 90,0 мг и вспомогательные вещества до 1000 мг.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве дофамингенерирующего вещества содержит диоксифенилаланин.

3. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит антиоксидант в количестве 4,0 - 20,0 мг.

4. Фармацевтическая композиция по пп. 1 и 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит глюкокортикостероид.

5. Фармацевтическая композиция по пп.1 - 3, отличающаяся тем, что в качестве антиоксиданта содержит витамин C, E, K, α-токоферол или синтетический антиоксидант.

6. Фармацевтическая композиция по пп.1, 2, 4, отличающаяся тем, что содержит глюкокортикостероид в количестве 0,01 - 10,0 мг.

7. Фармацевтическая композиция по пп.1 - 6, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ содержит крахмал, сахарозу, глюкозу, лактозу, альгинат натрия, метилцеллюлозу, стеарат магния или кальция.

8. Фармацевтическая композиция по пп.1 - 6, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ содержит масло подсолнечника, арахиса, печени трески, кедрового ореха соевое или оливковое масло.

9. Способ оценки индивидуальной эффективности композиции по пп.1 - 8 для терапии пациентов на основе метода адренографического исследования мочи, отличающийся тем, что проводят функциональную пробу за счет введения пациенту половинной, одно- или двукратной дозы композиции с максимальным содержанием дофамингенерирующего вещества и по результату изменения профиля адренограммы через 60 - 600 мин после введения выбирают композицию с минимальным, средним или максимальным содержанием активного ингредиента для индивидуальной терапии пациентов.