Производные пиррола и фармацевтическая композиция на их основе

 

Изобретение относится к области фармацевтики и органической химии, конкретно к производным пиррола приведенной ниже формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам, где R¹ означает водород или алкоксикарбониламино; R² - алкил, арил, ароматический гетероциклил, амино, алкиламино, циклический амин, R³ -циано или карбамоил, R⁴ - водород или алкил, Е - алкилен, q = 0 или 1, А - метил, арил, ароматический гетероциклил, а также фармацевтической композиции на их основе для лечения поллакиурии или недержания мочи. Указанные соединения и фармкомпозиции на их основе обнаруживают более высокую активность при использовании пониженной дозы, чем известные препараты того же назначения.

2 с. и 8 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к производному пиррола, его фармацевтически приемлемой соли и сольвату обоих из них, каждое из которых имеет применение в медицине.

Соединение по настоящему изобретению обладает способностью увеличивать емкость мочевого пузыря и применяется в этой связи для лечения поллакиурии и недержания мочи У здоровых людей частота мочеиспускания обычно составляет 4-6 раз в день и обычно не происходит выделения мочи во время сна. Состояние, характеризующееся повышенной частотой мочеиспускания, известно как поллакиурия, а состояние непроизвольного опорожнения мочевого пузыря носит название недержания мочи. Оба заболевания приносят много неприятностей для больного человека, поскольку нарушается сон и ограничивается длительность прогулок. Частота встречаемости поллакиурии особенно высока у пожилых, привязанных к постели людей, а также у больных с деменцией, и в этой связи имеется настоятельная потребность в разработке эффективных фармацевтических препаратов для применения в этой области медицины, причем она очевидна не только для пациентов и практических врачей, но также и для людей, занятых уходом за больными.

В настоящее время в качестве фармацевтических препаратов, направленных на ослабление выраженности симптомов поллакиурии и недержания мочи посредством повышения емкости мочевого пузыря, используются флавоксат, оксибутинин, пропиверин и др.

Ниже в Таблице 1 приведен перечень известных соединений, представляющих собой также производные пиррола, близкие соединениям настоящего изобретения. Однако ни для одного из них не было ранее показано медицинское применение по первому признаку, а именно: для лечения таких заболеваний, как поллакиурия и недержание мочи.

Создатели настоящего изобретения провели множество исследований с целью разработки лекарственного средства, которое по структуре отличалось бы от известных до настоящего времени препаратов, применяемых для лечения поллакиурии или недержания мочи, и характеризовалось большей эффективностью при их использовании, чем прежние препараты.

В результате проведенных исследований, авторы изобретения обнаружили, что пиррольное производное формулы [1], приведенной ниже, или его фармацевтически приемлемая соль, или их сольват обладают высокой способностью повышать емкость мочевого пузыря и могут использоваться в качестве фармацевтического средства для лечения поллакиурии и недержания мочи. Настоящее изобретение было выполнено на основе приведенных выше открытий.

где R¹ обозначает водород или алкоксикарбониламино; R² обозначает (1) алкил, (2) арил, который может быть замещен, (3) ароматический гетероциклил, который может быть замещен, R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или различаться и каждый из них обозначает (1) водород или (2) алкил (при этом алкил может быть замещен (1) гидрокси, (2) арилом, который может быть замещен алкокси или (3) ароматическим гетероциклилом); Z¹ и Z² могут быть одинаковыми или различаться и каждый из них обозначает -CH₂ - или > С=0; при условии, что Z¹ и Z² не могут одновременно обозначать > C=0; Y обозначает -CH₂-, -O-, -S- или > NR⁹; R⁹ обозначает водород, алкил, ацил, арил или ароматический гетероциклил;
m обозначает целое число 1-3;
n обозначает целое число 0-2; p обозначает 0 или 1;
в случае, если R² обозначает арил, который может быть замещен, или ароматический гетероциклил, который может быть замещен, арил или ароматический гетероциклил могут быть замещены 1 членом или 2-3 одинаковыми или различающимися членами, выбранными из группы, состоящей из (1) галогена, (2) алкила, который может быть замещен галогеном, (3) циано, (4) нитро, (5) алкоксикарбонила, (6) гидрокси, (7) алкокси (при этом алкокси может быть замещен галогеном, арилом, который может быть замещен алкокси, или алкокси), (8) - NHSO₂R⁸² и (9) - NR⁸³R⁸⁴ или две соседних группы заместителей могут соединяться с образованием -O-(CH₂)_t-O-;
R⁸² обозначает (1) алкил или (2) арил, который может быть замещен алкилом;
t обозначает 1 или 2;
R⁸³ и R⁸⁴ могут быть одинаковыми или различаться и каждый из них обозначает (1) водород, (2) алкил или (3) ацил; или R⁸³ и R⁸⁴ соединяются и вместе с соседним N атомом образуют 5-7-членный циклический амино;
R³ обозначает циано или карбамоил;
R⁴ обозначает водород или алкил;
E обозначает алкилен; q обозначает 0 или 1;
А обозначает (1) метил, (2) арил, который может быть замещен, или (3) ароматический гетероциклил, который может быть замещен;
в случае, если A обозначает арил, который может быть замещен, или ароматический гетероциклил, который может быть замещен, арил или ароматический гетероциклил могут замещены 1 членом или 2-3 одинаковыми или разными членами, выбранными из группы, состоящей из (1) галогена, (2) алкила, который может быть замещен галогеном, (3) циано, (4) нитро, (5) алкоксикарбонила, (6) гидрокси, (7) алкокси (при этом алкокси может быть замещен галогеном, арилом, который может быть замещен алкокси, или алкокси), (8) -NHSO₂R⁹² и (9) - NR⁹³R⁹⁴; или две замещающих группы могут соединяться с образованием -O-(CH₂)_u-O-;
R⁹² обозначает (1) алкил или (2) арил, который может быть замещен алкилом;
и обозначает 1 или 2;
R⁹³ и R⁹⁴ могут быть одинаковыми или различаться и каждый из них обозначает (1) водород, (2) алкил или (3) ацил; или R⁹³ и R⁹⁴ при соединении и вместе с соседним атомом N образуют 5-7-членный циклический амино;
A-(E)_q, R⁴ и двойная связь пиррольного кольца могут соединяться в виде:

представляя

X обозначает -O, -S- или > NR⁹⁰, где R⁹⁰ обозначает алкил;
R⁹⁵, R⁹⁶ и R⁹⁷ могут быть одинаковыми или различаться и каждый из них выбирается из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) алкила, который может быть замещен галогеном, (4) циано, (5) нитро, (6) алкоксикарбонила, (7) гидрокси, (8) алкокси (при этом алкокси может быть замещен галогеном или алкокси), (9) - NHSO₂R⁹² (R⁹² определен выше) и (10) -NR⁹³R⁹⁴ (R⁹³ и R⁹⁴ определены выше); любые две соседних замещающих группы из R⁹⁵, R⁹⁶ и R⁹⁷ могут соединяться с образованием -о-(CH₂)_u -O- (и определен выше).

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы [1] в качестве активного ингредиента. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединению формулы [1].

Соединение формулы [1] включает известные соединения, в которых могут по-разному сочетаться конкретные группы-заместители. И только авторами настоящего изобретения было впервые обнаружено, что эти известные соединения могут повышать емкость мочевого пузыря.

Таким образом, среди пиррольных производных формулы [1], приведенные ниже под номерами (1) -(28) соединения уже известны, тогда как другие производные формулы (1) являются новыми и нигде в литературе еще не были описаны:
1) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² является NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q равно O и A представляет собой метил, фенил или гидроксифенил;
2) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² является NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, -(E)_q обозначает -CH₂- и A представляет собой метил, фенил, 4-гидроксифенил, 4-хлорфенил или 3-индолил;
(3) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает морфолино, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно О и А представляет собой метил или фенил;
4) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 1-пирролидинил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и А представляет собой фенил, 4-бромфенил, 4-нитрофенил или 2,4-диметилфенил;
(5) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 1-пиперидинил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и А представляет собой фенил или 4-бромфенил;
(6) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает диэтиламино, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой метил, фенил, 4-бромфенил или 3-нитрофенил;
(7) соединение, в котором R обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, - (E)_q обозначает -CH₂CH₂- и А представляет собой метил;
(8) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает н-пропил, -(E)_q обозначает -CH₂- и A представляет собой метил;
(9) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, -(E)_q обозначает -CH(CH₃)CH₂- и A представляет собой метил;
(10) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает этил, q равно O и A представляет собой метил;
(11) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает метиламино, R³ обозначает циано,
R⁴ обозначает метил, q равно O и A представляет собой метил;
(12) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 2-оксопирролидин-1-ил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q равно O и A представляет собой метил;
(13) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 1-пиперидинил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q равно O и A представляет собой фенил;
(14) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает н-бутиламино, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой фенил,
(15) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает метил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q равно O и A представляет собой метил или фенил,
(16) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает метил, R³ обозначает карбамоил, R⁴ обозначает метил, q равно O и A представляет собой метил;
(17) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает метил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой метил или фенил;
(18) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает метил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой метил или фенил;
(19) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает метил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, -(E)_q обозначает -CH(CH₃)CH₂- и A представляет собой метил;
(20) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает фенил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой метил или фенил,
(21) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает изобутил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой метил;
(22) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 4-метоксикарбонилфенил, R³ обозначает циано, R обозначает водород, q равно O и A представляет собой метил;
(23) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 4-метоксикарбонилфенил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, -(Е) обозначает -CH₂- и A представляет собой метил;
(24) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 2-тиенил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой 2-тиенил или 2-фурил;
(25) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 4-нитрофенил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой фенил;
(26) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 1-изохинолил, R³ обозначает циано или карбамоил, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой фенил;
(27) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает 2-фурил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q равно O и A представляет собой 2-тиенил или 2-фурил;
(28) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает метил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, -(Е)_q обозначает -CH₂- и A представляет собой метил.

Алкил в формуле [l] включает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, состоящую из 1-4 атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.

Арил включает арильную группу, состоящую из 6-12 атомов углерода, такую как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 3-бифенил или 4-бифенил.

Ароматический гетероциклил включает ароматическую 5-или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и соответствующие бензологовые системы (слитые бензольные ядра) (при условии, что 2-пирролил и 3-пирролил исключены), такие как 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 1-тетразолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-бензофуранил, 3-бензофуранил, 2-тиенил и 3-тиенил.

Алкилен включает линейноцепочечную или разветвленную алкиленовую группу, состоящую из 1-4 атомов углерода приведенного ниже вида:
-CH₂-, -(CH₂)₂-,
, -(CH₂)₃-
,
,
-(CH₂)₄,
,


Алкильная часть в указанных алкокси, алкоксикарбонильной или алкоксикарбониламино группах включает алкильную группу, из тех, в частности, что были указаны выше.

Галоген включает фтор, хлор, бром и йод.

Ацил включает ацильную группу, состоящую из 1-7 атомов углерода, такую как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, изогексаноил или бензоил.

Циклический амино, включающий от 5- до 7-членов, изображаемый группами NR⁸³R⁸⁴ или NR⁹³R⁹⁴, включает, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил и 1-гексаметиленимино и др.

Предпочтительные виды соединения [1] по настоящему изобретению включают те из них, в которых R² представляет собой


Еще более предпочтительными являются те виды соединения [1] по настоящему изобретению, в которых R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород или алкил, q принимает значение O и A представляет собой арил, который может быть замещен, или ароматический гетероциклил, который также может быть замещен.

Особенно предпочтительны те виды соединения [1] по настоящему изобретению, которые приведены ниже в списке соединений под номерами (1) - (6).

(1) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q принимает значение O и A представляет собой фенил,
(2) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q принимает значение O и A представляет собой 2-фторфенил;
(3) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q принимает значение O и A представляет собой 2,5-дифторфенил;
4) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q принимает значение O и A представляет собой 3-пиридил;
(5) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q принимает значение O и A представляет собой фенил;
(6) соединение, в котором R¹ обозначает водород, R₂ обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q принимает значение O и A представляет собой 4-фторфенил.

Соединение [1] по настоящему изобретению может быть получено в соответствии со следующими способами.

Процесс синтеза А. Получение соединения [1a], соответствующего формуле [1], в которой R¹ обозначает водород и R² представляет собой



[В указанной выше реакционной схеме A, E, q, R³ и R⁴ определены выше, R²¹ обозначает


R⁶, R⁷, Z¹, Z², Y, m, n и p определены выше: L обозначает галоген, такой как хлор, бром или йод].

Соединение [1a] может быть синтезировано при взаимодействии соединения [3] с соединением [4].

Указанная реакция может быть проведена в растворителе, не препятствующем прохождению реакции (т.е. в присутствии спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол; эфиров, таких как тетрагидрофуран (ТГФ) и диэтиловый эфир; галогенсодержащих углеводородов, таких как хлороформ, метиленхлорид; углеводородов, таких как бензол, толуол и н-гексан; полярных растворителей, таких как ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО) и этилацетат; и смеси таких растворителей), в присутствии основания (например, аммиака, бикарбоната натрия, кислого карбоната калия, карбоната калия, карбоната натрия, пиридина, 4-диметиламинопиридина, триэтиламина) или в отсутствие основания, при температуре в диапазоне от -20^oC до 100^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединения [3] и соединения [4] и температуры реакции и может в целом варьировать от 1 минуты до 24 часов. Молярный коэффициент отношения соединения [4] к соединению [3] составляет обычно 1-2:1. Соединение [4] может использоваться в избытке, и тогда оно будет действовать также как основание.

Процесс синтеза В (получение соединения [1b], соответствующего формуле [1], в которой R¹ обозначает водород и R² представляет собой NH₂)

[В указанной выше реакционной схеме A, E, q, R³ и R⁴ определены выше; R¹⁰ обозначает алкил, в соответствии с приведенным выше описанием]
Соединение [1b] может быть синтезировано при взаимодействии соединения [5] с соединением [6].

Указанная реакция может быть проведена в растворителе, не препятствующем прохождению реакции (т.е. в присутствии спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол; эфиров, таких как тетрагидрофуран (ТГФ) и диэтиловый эфир; галогенсодержащих углеводородов, таких как хлороформ и метиленхлорид; углеводородов, таких как бензол, толуол и н-гексан; и полярных растворителей, таких как ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), и смеси таких растворителей), при значении pH в диапазоне от 9,5 до 10,5, который доводят добавлением основания (например, алкоксида натрия, такого как метоксид натрия или этоксид натрия, пиперидина, триэтиламина, 30-60% водного раствора гидроксида K или Na) при температуре в диапазоне от -10^oC до 100^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединения [5] и соединения [6] и температуры реакции и может в целом варьировать от 5 минут до 24 часов.

Молярный коэффициент отношения соединения [6] к соединению [5] составляет обычно 1-2:1.

Процесс синтеза С. Получение соединения [1c], соответствующего формуле [1], в котором R¹ обозначает алкоксикарбониламино и R² представляет собой



[В указанной выше реакционной схеме A, E, q, R²¹, R³ и R⁴ определены выше; R⁵ обозначает линейноцепочечную или разветвленную алкильную группу, состоящую из 1-4 атомов углерода]
Соединение [1c] может быть синтезировано при взаимодействии соединения [7] с соединением [8] по известному способу (J.Heterocyclic Chem., 17, 1793, 1980) с последующим взаимодействием продукта реакции с соединением [4]
Реакция взаимодействия [7] с [8] может быть проведена в растворителе, не препятствующем прохождению реакции (т. е. в присутствии эфиров, таких как тетрагидрофуран (ТГФ) и диэтиловый эфир; галогенсодержащих углеводородов, таких как хлороформ и метиленхлорид; углеводородов, таких как бензол, толуол и н-гексан; полярных растворителей, таких как ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФ) и диметилсульфоксид (ДМСО), и смеси таких растворителей), в присутствии каталитического количества кислоты (например, концентрированной соляной кислоты, хлорида цинка, трифторида бора) или в отсутствие кислоты, при температуре в диапазоне от 0-150^oC при постоянной отгонке образующейся в ходе реакции в качестве промежуточного продукта воды.

К указанной реакционной смеси добавляют соединение [4] при температуре 10-30^oC и всю реакционную смесь нагревают при температуре 40-100^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединения [7], соединения [8] и соединения [4] и температуры реакции и может в целом варьировать от 30 минут до 24 часов. Соотношение соединения [8] и соединения [4] составляет обычно 1-1,2 молярных коэффициента относительно соединения [7].

Процесс синтеза D (получение соединения [1d], соответствующего формуле [1] , в котором R¹ обозначает алкоксикарбониламино и R² представляет собой NH₂)

[В указанной выше реакционной схеме A, E, q, R³, R⁴, R⁵ и L определены выше].

Соединение [1d] может быть синтезировано при взаимодействии соединения [9] с соединением [8] по известному способу (J.Prakt Chem., 318, 663, 1976).

Указанная реакция может быть проведена в растворителе, не препятствующем прохождению реакции (т.е. в присутствии спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол; эфиров, таких как тетрагидрофуран (ТГФ) и диэтиловый эфир; галогенсодержащих углеводородов, таких как хлороформ и метиленхлорид; углеводородов, таких как бензол, толуол и н-гексан; полярных растворителей, таких как ацетонитрил, N,N -диметилформамид (ДМФ) и диметил-сульфоксид (ДМСО), и смеси таких растворителей) при температуре 20-100^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединения [9] и соединения [8] и температуры реакции и может в целом варьировать от 30 минут до 24 часов. Молярный коэффициент отношения соединения [8] к соединению [9] составляет обычно 1-1,2:1.

Процесс синтеза E (получение соединения [1d], соответствующего формуле [1] , в которой R¹ обозначает алкоксикарбониламино и R² представляет собой NH₂)

[В указанной выше реакционной схеме A, E, q, R³, R⁴ и R⁵ определены выше].

Соединение [1d] может быть синтезировано при взаимодействии соединения [7] с соединением [8] с последующим взаимодействием продукта реакции с соединением [6].

За исключением того, что используется соединение [6] вместо соединения [4] , реакция выполняется так, как было описано в процессе синтеза по методу С.

При использовании в качестве исходного материала соединение [1f], соответствующего соединению [1] по настоящему изобретению, где R² обозначает NH₂, которое было получено в результате синтеза по методам A-E, с помощью методов синтеза F или G можно синтезировать соединение, в котором R² обозначает амино с алкильным заместителем.

Процесс синтеза F (получение соединения [1q], соответствующего формуле [1] , в котором R² обозначает моноалкиламино и соединения [1h], соответствующего соединению формулы [1], в котором R² обозначает диалкиламино)

[В приведенных выше реакционных схемах A, E, q, R¹, R³ и R⁴ определены выше. R⁶¹ и R⁷¹ могут быть одинаковыми или различаться и каждый из них обозначает алкил, такой, как было описано выше (при этом указанный алкил может быть замещен (1) гидрокси, (2) арилом, который в свою очередь может быть замещен алкокси, или (3) ароматическим гетероциклилом).

R⁶¹⁰ и R⁷¹⁰ обозначают остатки, получаемые при удалении группы -CH₂ - от R⁶¹ и R⁷¹, соответственно].

Соединение [1g] может быть синтезировано при взаимодействии соединения [1f] с альдегидом [9a] с последующим восстановлением продукта реакции. Соединение [1h] может быть синтезировано аналогичным способом из соединения [1q] и альдегида [9b].

Реакция взаимодействия [1f] с альдегидом [9a] может быть проведена в отсутствие растворителя или в растворителе, не препятствующем прохождению реакции (т. е. в присутствии эфиров, таких как тетрагидрофуран (ТГФ) и диэтиловый эфир; галогенсодержащих углеводородов, таких как хлороформ и метиленхлорид; углеводородов, таких как бензол, толуол и н-гексан; полярных растворителей, таких как ацетонитрил, N,N -диметилформамид (ДМФ) и диметилсульфоксид (ДМСО), и смеси таких растворителей), в присутствии дегидратирующего агента (такого, например, как сульфат Mg, Na и активного Ca, молекулярные сита) или в отсутствие дегидратирующего агента, при температуре в диапазоне 0-150^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединения [1f] и альдегида [9a] и температуры реакции и может в целом варьировать от 30 минут до 120 часов. Молярный коэффициент отношения альдегида [9a] к соединению [1f] составляет обычно 1-1,2:1.

Реакция восстановления может быть проведена с использованием восстановителя, такого как боргидрид натрия или циан-боргидрид натрия, в растворителе, не препятствующем прохождению реакции (т.е. в присутствии метанола, этанола, изопропанола, ДМФ, ДМСО, ацетонитрила или этилацетата или их смеси) при температуре от -10 до 40^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединений [1f] , альдегида [9a] , восстановителя и температуры реакции и может в целом варьировать от 30 минут до 24 часов. Соотношение восстановителя составляет обычно 1-10 молей на 1 моль соединения [1f].

При осуществлении указанного процесса синтеза может использоваться эфир ортомуравьиной кислоты (например, метилортоформиат, этилортоформиат) вместо формальдегида (соединение [9a] (R⁶¹⁰ = H, соединение [9b] (R⁷¹⁰ = H)).

Процесс синтеза G (получение соединения [1i], соответствующего формуле [1], в котором R² обозначает 2-оксоциклический амин (Y обозначает -CH₂-))

В приведенных выше реакционных схемах A, E, q, R¹, R³ и R⁴ определены выше, L¹ и L² могут быть одинаковыми или различаться и каждый из них обозначает галоген, такой как хлор, бром или йод; v обозначает целое число от 3 до 5.

Соединение [1i] может быть получено при взаимодействии соединения [1f] с соединением [10].

В этой реакции в первую очередь подвергается изменению в ходе реакции ацилгалогенидная часть соединения [10], а затем в реакцию вовлекается и его алкилгалогенидная часть.

Реакция с участием ацилгалогенидной части обычно проводится в растворителе, не препятствующем прохождению реакции (т.е. в присутствии эфиров, таких как тетрагидрофуран (ТГФ) и диэтиловый эфир; галогенсодержащих углеводородов, таких как хлороформ и метиленхлорид; углеводородов, таких как бензол, толуол и н-гексан; полярных растворителей, таких как ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФ) и диметилсульфоксид (ДМСО), и смеси таких растворителей), в присутствии основания (например, бикарбоната натрия, кислого карбоната калия, карбоната калия, карбоната натрия, пиридина, 4-диметиламинопиридина, триэтиламина) при температуре от -78^oC до 100^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединений [1f] и соединений [10] и от температуры реакции и может в целом варьировать от 30 минут до 24 часов. Молярный коэффициент отношения соединения [10] к соединению [1f] составляет обычно 1-1,2:1. Доля основания обычно составляет 1-10 молей на один моль соединения [1f].

Реакцию с участием алкилгалогенидной группировки проводят с использованием соединения, полученного на предыдущей стадии, и сильного основания (например, трет-бутоксида калия, метоксида натрия, этоксида натрия, гидрида натрия) в растворителе, не препятствующем прохождению реакции (т.е. в присутствии спиртов, таких как метанол и этанол; эфиров, таких как тетрагидрофуран (ТГФ) и диэтиловый эфир; галогенсодержащих углеводородов, таких как хлороформ и метиленхлорид; углеводородов, таких как бензол, толуол и н-гексан; полярных растворителей, таких как ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФ) и диметилсульфоксид (ДМСО), и смеси таких растворителей) при температуре от 0 до 100^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединений [1f] и соединения [10] и температуры реакции и может в целом варьировать от 30 минут до 24 часов. Доля сильного основания составляет обычно 1-1,2 молярных эквивалента относительно соединения [1f].

Процесс синтеза H (получение соединения [1j], соответствующего формуле [1], в которой R¹ обозначает водород, R² обозначает (1) алкил, (2) арил, который может быть замещен, или (3) ароматический гетероциклил, который может быть замещен, и R³ обозначает водород)

[В приведенной реакционной схеме A, E, q, R³ и L¹ определены выше; R²² обозначает (1) алкил, определенный выше, (2) необязательно замещенный арил, такой, как был определен выше, или (3) необязательно замещенный ароматический гетероциклил, такой, как был определен выше].

Соединение [1j] может быть синтезировано при взаимодействии соединения [11] с [12] в присутствии ангидрида кислоты (например, ангидрида уксусной кислоты, ангидрида пропионовой кислоты, ангидрида A-(E)q-CO₂H).

Указанную реакцию обычно проводят в вышеупомянутом ангидриде кислоты в качестве растворителя при температуре 0-16^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединений [11] и соединения [12] и температуры реакции и может в целом варьировать от 5 минут до 24 часов. Коэффициент молярного отношения соединения [12] к соединению [11] составляет обычно 10-20:1. Доля указанного ангидрида кислоты обычно составляет 10-100 молей на моль соединения [11].

Процесс синтеза 1 (получение соединения [1k], соответствующего формуле [1] , в которой R² обозначает (1) алкил, (2) арил, который может быть замещен, или (3) ароматический гетероциклил, который может быть замещен, и R-обозначает циано)

[В приведенной реакционной схеме A, E, q, R¹, R⁴ и R²² определены выше].

Соединение [1k] может быть синтезировано при взаимодействии соединения [13] либо с соединением [14], либо с его солью добавления кислоты.

Указанную реакцию проводят в растворителе, не препятствующем прохождению реакции (т.е. в присутствии спиртов, таких как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол и трет-бутанол; эфирных растворителей, таких как тетрагидро-фуран (ТТФ) и диэтиловый эфир; галогенсодержащих углеводородов, таких как хлороформ и метиленхлорид; углеводородов, таких как бензол, толуол и н-гексан; полярных растворителей, таких как ацетонитрил, N,N-диметилформамид (ДМФ) и диметил-сульфоксид (ДМСО), и смеси таких растворителей) в присутствии кислотного катализатора (такого, например, как уксусная кислота, n-толуолсульфоновая кислота) или в отсутствие кислоты, при температуре 20-160^oC. Время реакции зависит от вида используемых соединений [13] и соединения [14] и температуры реакции и может в целом варьировать от 5 минут до 18 часов. Коэффициент молярного отношения соединения [14] к соединению [13] составляет обычно 1-5: 1. Доля кислотного катализатора составляет обычно 0,1-2 моля на один моль соединения [13]. Кислотный катализатор может быть взят в избытке, и в этом случае он будет функционировать так же как растворитель.

Что касается видов соединения [1], в котором R³ обозначает циано, то следует отметить, что группа R³ может быть превращена в карбамоил с помощью известной процедуры.

Что касается видов соединения [1], в котором R² и A обозначают соответственно нитрозамещенный арил или нитрозамещенный ароматический гетероциклил, то следует отметить, что нитрогруппа может быть превращена в аминогруппу с помощью известной процедуры.

Соединение [1] может быть выделено из реакционной смеси и очищено с применением традиционной техники выделения-очистки, включающей такие методы, как экстракция, концентрация, нейтрализация, фильтрование, повторная кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография и ионообменная хроматография, при условии применения их по отдельности или в подходящем сочетании.

Любой вид соединения [1] по настоящему изобретению, который является основным по своей природе, может быть использован для медицинских целей в виде свободного основания или может быть превращен в фармацевтически приемлемую соль с помощью известных методов и уже в таком виде применяться как лекарственное средство. Указанная соль включает соли, полученные на основе минеральных кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и соли, полученные на основе органических кислот, таких как уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота.

Углеводород может быть, к примеру, получен при растворении соединения [1] в спиртовом растворе соляной кислоты.

Имеются случаи, когда возможно получение сольвата (включая гидрат) соединения [1] по настоящему изобретению или его соли при повторной кристаллизации сольватированного соединения из соответствующего растворителя или подходящей смеси растворителей, содержащей, нужный растворитель. Такие сольваты также входят в рамки настоящего изобретения.

Так, например, показаны случаи, когда гидрат соединения [1] по настоящему изобретению был получен при проведении повторной кристаллизации соединения [1] из водного раствора спирта.

Соединение [1] по настоящему изобретению может демонстрировать полиморфизм, и в таких случаях соответствующие полиморфные формы также охватываются рамками настоящего изобретения.

Соединения от [3] до [14], используемые в качестве исходного материала для получения соединения [1] по настоящему изобретению, являются либо уже известными соединениями, либо соединениями, которые могут быть приготовлены с помощью способов, аналогичным тем известным процедурам, которые приведены далее в настоящем описании в разделе "Стандартные примеры".

Соединение по настоящему изобретению используется как лекарственный препарат. Как будет очевидно из тестов, приведенных далее в описании в разделе "Экспериментальные примеры", соединение по настоящему изобретению обладает сильной активностью по повышению емкости мочевого пузыря и в этой связи может быть особенно полезно как препарат, пригодный для лечения поллакиурии или недержания мочи.

В случае применения соединения по настоящему изобретению в качестве лекарственного средства, его вводят в организм животного, в том числе в организм человека, либо непосредственно в виде соединения самого по себе, либо в виде фармацевтической композиции, содержащей 0,1-99,5%, предпочтительно 0,5-90%, рассматриваемого соединения в фармацевтически приемлемом, нетоксичном и инертном носителе.

Указанный носитель включает твердые, полутвердые или жидкие разбавители, наполнители и другие обычно вносимые в фармацевтические композиции добавки, которые могут использоваться поодиночке или совместно. Предварительно фармацевтитическая композиция вводится в виде стандартных дозированных форм. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может вводиться внутривенно, перорально, непосредственно в ткани, местно (т.е. чрескожно) или ректально. При этом для каждого способа введения должна быть подобрана своя подходящая дозировка. Пероральный способ является наиболее удобным.

Дозировку фармацевтической композиции по настоящему изобретению для целей лечения поллакиурии или недержания мочи устанавливают предпочтительно с учетом индивидуальных характеристик пациента, таких как возраст и вес тела, выбранный способ введения лекарственного средства, природа и тяжесть заболевания и др. Однако обычно для взрослых дневная доза эффективного количества соединения по настоящему изобретению составляет от 0,1 до 1000 мг/пациент и предпочтительно, от 1 до 500 мг/пациент.

В некоторых случаях могут оказаться достаточными и более низкие дозы, тогда как в других случаях могут потребоваться более высокие дозы. Указанные дозировки могут быть разделены на 2-3 приема в день.

Наилучший способ осуществления настоящего изобретения
Приведенные ниже Стандартные примеры, Экспериментальные примеры и Примеры составления фармацевтической композиции по настоящему изобретению иллюстрируют более подробно настоящее изобретение.

Стандартный пример 1
2-бром-2'5'-дифторпропиофенон
К раствору 2',5'-дифторпропиофенона (2,12 г) в диэтиловом эфире (20 мл) при охлаждении льдом добавляют по каплям бром и перемешивают полученный раствор при комнатной температуре в течение ночи. К указанной реакционной смеси добавляют лед и отделяют слой с диэтиловым эфиром, который затем промывают водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия с соблюдением указанного порядка и высушивают над безводным сульфатом магния (MgSO₄). Эфирный слой концентрируют под пониженным давлением с получением целевого соединения.

Приведенные ниже соединения синтезируют с использованием по существу той же процедуры, что была описана для Стандартного примера 1.

2-Бром-4'-этоксиацетофенон,
Бромметил 3-тиенил кетон,
2-Бром-3'4'-метилендиоксиацетофенон,
2-Бром-2',4'-дифторацетофенон,
2-Бром-2',5'-дифторацетофенон,
2-(Бромацетил)бензофуран,
2-Бром-4'-метансульфонамидоацетофенон,
2-Бромацетофенон,
2-Бром-4'-метоксиацетофенон,
2-Бром-4'-хлорацетофенон,
2-Бром-4'-бромацетофенон,
2-Бром-4'-нитроацетофенон,
2-Бром-4'-метилацетофенон,
2-Бром-3'-метоксиацетофенон,
2-Бром-2'-метоксиацетофенон,
Бромметил 2-тиенил кетон,
2-Бром-3'-этоксиацетофенон,
2-Бром-4'-фенилацетофенон,
2-Бром-3'4'-дихлорацетофенон,
2-Бром-4'-фторацетофенон,
3-(Бромацетил)пиридин,
2-Бром-4'-изопропоксиацетофенон,
2-(Бромацетил)нафталин,
2-Бром-3'-хлорацетофенон,
2-Бром-3'-метил-4'-хлорацетофенон,
2-(Бромацетил)пиридин,
Бромацетон,
(1-Бромэтил)метил кетон,
2-Бром-4'-н-пропоксиацетофенон,
2-Бром-4'-(2-метоксиэтокси)ацетофенон,
2-Бром-4'-(2-этоксиэтокси)ацетофенон,
2-Бром-4'-бензилоксиацетофенон,
2-Бром-2'-фторацетофенон,
2-Бром-3'-фторацетофенон,
2-Бром-4'-трифторметилацетофенон,
2-Бром-2'-трифторметилацетофенон,
2-Бром-3'-(2-метоксиэтокси)ацетофенон,
2-(Бромацетил)фуран,
2-Бром-3'-фтор-4'-метоксиацетофенон,
2-Бром-2'-фтор-4'-метоксиацетофенон,
2-Бром-4'-(2-фторэтокси)ацетофенон,
2-Бром-3'-(2-фторэтокси)ацетофенон,
2-Бром-5'-бром-2',4'-диэтоксипропиофенон,
2-Бром-2'-этоксипропиофенон,
2-Бром-4'-изопропоксипропиофенон,
2-Бром-3',5'-дитрифторметилпропиофенон,
2-Бром-2'-фторпропиофенон,
2-Бромпропиофенон,
2-Бром-4'-фторпропиофенон,
2-Бром-3'-нитропропиофенон,
2-Бром-3'-хлорпропиофенон,
2-Бром-4'-метилпропиофенон,
2-Бром-2',5'-дихлорпропиофенон,
2-Бром-1-(2-пиридил)-1-пропанон,
2-Бром-1-(2-нафтил)-1-пропанон,
2-Бром-4'-метоксипропиофенон,
2-Бром-1-(3-пиридил)-1-пропанон,
2-Бром-1-(2-тиенил)-1-пропанон,
2-Бром-3',4'-дихлорпропиофенон,
2-Бром-4'-хлорпропиофенон,
2-Бром-4'-бромпропиофенон,
2-Бром-4'-бензилоксипропиофенон,
2-Бром-4'-этоксипропиофенон,
2-Бром-4'-гидроксипропиофенон,
2-Бром-2',5'-диметоксипропиофенон,
2-Бром-3'-бромпропиофенон,
2-Бром-3'-хлорпропиофенон,
2-Бром-2'-метоксипропиофенон,
2-Бром-3',4'-метилендиоксипропиофенон,
2-Бром-2',4'-дихлорпропиофенон,
2-Бром-1-(2-фурил)-1-пропанон,
2-Бром-1-(4-пиридил)-1-пропанон,
З-Бром-4-хроманон,
2-Бром-2'-хлорпропиофенон,
2-Бром-2'-метоксипропиофенон,
2-Бром-2',5'-дифторпропиофенон,
2-Бром-2'-метилпропиофенон,
2-Бром-2',6'-дифторпропиофенон,
2-Бром-4'-трифторметилпропиофенон,
2-Бром-3'-трифторметилпропиофенон,
2-Бром-3'-метоксикарбонилпропиофенон,
2-Бром-5'-фтор-2'-метоксипропиофенон.

Стандартный пример 2
2-Цианоацетамидин
К насыщенному аммиаку в этаноле (20 мл) добавляют этил 2-цианоацетимидата гидрохлорид (3,7 г) при охлаждении льдом и перемешивают полученную смесь при той же температуре в течение 0,5 часа и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Отфильтровывают осадок и фильтрат концентрируют под пониженным давлением для удаления избытка аммиака. Полученный остаток используют без изменений для следующей реакции.

Стандартный пример 3
3-Амино-3-морфолиноакрилонитрил
В безводном этаноле (10 л) растворяют этил 2-цианоацетимидат (1,0 г) после чего добавляют морфолин (0,78 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и собирают фильтрованием рассеянные кристаллы. Полученные кристаллы используют для следующей реакции.

Стандартный пример 4
Карбамоилацетамидин
Целевое соединение синтезируют по известному способу (J.Amer.Chem.Soc., 73, 2760, 1951).

Стандартный пример 5
1-(2-фторфенил)-1-ацетамидо-2-пропанон
Смесь 2-фторфенилглицина (5,0 г), пиридина (15,6 г) и уксусного ангидрида (25,7 г) нагревают при 140-150^oC в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и разбавляют полученный остаток диэтиловым эфиром. Эфирный слой промывают водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Эфирный слой высушивают над MgSO₄ и концентрируют под пониженным давлением. Остаток очищают с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат) с получением целевого соединения в виде желтого маслянистого вещества (4,7 г).

Приведенные ниже соединения могут быть синтезированы с помощью процедуры, сходной с таковой, описанной в Стандартном примере 5.

1-фенил-1-ацетамидо-2-пропанон,
1-(4-фторфенил)-1-ацетамидо-2-пропанон,
1-Ацетамидо-2-бутанон,
1-(3-нитрофенил)-1-ацетамидо-2-пропанон,
4-фенил-3-ацетамидо-2-бутанон,
1-фенил-1-пропанамидо-2-бутанон,
4-(4-Гидроксифенил)-3-ацетамидо-2-бутанон,
1-фенил-1-изобутанамидо-3-метил-2-бутанон,
2-Пропанамидо-3-пентанон,
4-(Индол-3-ил)-3-ацетамидо-2-бутанон,
1-(3-Хлорфенил)-1-ацетамидо-2-пропанон,
1-фенил-1-бутанамидо-2-пентанон,
3-ацетамидо-2-пентанон,
4-(4-Хлорфенил)-3-ацетамидо-2-бутанон,
1-(3-пиридил)-1-ацетамидо-2-пропанон,
1-(2,5-дихлорфенил)-1-ацетамидо-2-пропанон,
1-(2-Пиридил)-1-ацетамидо-2-пропанон,
1-(2-Нафтил)-1-ацетамидо-2-пропанон,
1-(4-Метоксифенил)-1-ацетамидо-2-пропанон.

Стандартный пример 6
1,1-Дициано-2-фенил-2-(1-бромэтил)этилен
К бензолу (100 мл) добавляют пропиофенон (30 г) и малонитрил (15 г), после чего добавляют уксусную кислоту (5,45 г) и ацетат аммония (1,8 г), затем смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 часов при постоянной отгонке образующегося промежуточного продукта. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь промывают водой, высушивают над MgSO₄ и концентрируют под пониженным давлением. Остаточное черное маслянистое вещество перегоняют под вакуумом с получением бледно-желтого маслянистого вещества (32,5 г). (Т_кип 120-125^oC/2-3 мм рт.ст. ).

Полученное соединение (3,6 г) растворяют в безводном бензоле (30 мл), после чего добавляют N-бромсукцинимид (3,6 г) и перекись бензоила (каталитическое количество) и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 14 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют для удаления нерастворимого материала и фильтрат перегоняют под пониженным давлением с целью удаления растворителя. Остаточное бурое маслянистое вещество повторно кристаллизуют из этанола с получением целевого соединения в виде светло-желтых кристаллов
Стандартный пример 7
Энолят цианоацетона натрия
Раствор 5-метилизоксазола (16,6 г) в этаноле при охлаждении льдом добавляют по каплям к раствору этоксида натрия в этаноле (полученного из 4,6 г металлического натрия и 150 мл этанола). После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляют диэтиловый эфир (150 мл) и смесь продолжают перемешивать еще в течение нескольких минут при охлаждении льдом. Далее собирают фильтрованием натриевую соль, промывают ее диэтиловым эфиром и высушивают под вакуумом с получением целевого соединения в виде белого порошка (18,1 г).

Стандартный пример 8
2-Ацетил-3-(2-фторбензоил)бутиронитрил
К раствору 2-бром-2'-фторпропиофенона (3,45 г) в этаноле (40 мл) добавляют по каплям раствор энолята цианоацетона натрия (1,57 г), полученного в Стандартном примере 7, в этаноле (15 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивают в течение 18 часов. Затем растворитель отгоняют под пониженным давлением и полученный остаток растворяют в этилацетате. Указанный раствор промывают водой и высушивают над MgSO₄ и отгоняют растворитель под пониженным давлением. Полученное остаточное маслянистое вещество чистят методом колоночной хроматографии на силикагеле Вакогель С-200 (Wakogel), 110 г; элюент: этилацетат/н-гексан (4:1)] с получением целевого соединения в виде желтого маслянистого вещества (1,43 г).

Приведенные ниже соединения могут быть синтезированы с помощью процедуры, сходной с таковой, описанной в Стандартном примере 8.

2-Ацетил-3-бензоилбутиронитрил,
2-Ацетил-3-(3-изопропоксибензоил)пропионитрил,
2-Ацетил-3-(4-трифторметоксибензоил)пропионитрил,
2-Ацетил-3-(3-трифторметилбензоил)пропионитрил,
2-Ацетил-3-(3-трифторметоксибензоил)пропионитрил,
2-Ацетил-3-(4-(2-метокси)этоксибензоил]пропионитрил,
2-Ацетил-3-(2-фторбензоил)пропионитрил,
2-Ацетил-3-(бензофуран-2-карбонил)пропионитрил,
2-Ацетил-3-(3,4-метилендиоксибензоил)пропионитрил,
2-Ацетил-3-(2,5-дифторбензоил)пропионитрил,
2-Ацетил-3-(4-хлор-3-метилбензоил)пропионитрил,
2-Ацетил-3-(2-нафтоил)пропионитрил,
2-Ацетил-3-(3-бромбензоил)пропионитрил,
2-Ацетил-3-(3-хлор-4-метилбензоил)бутиронитрил,
2-Ацетил-3-(4-фторбензоил)пропионитрил,
2-Ацетил-3-(4-метансульфониламинобензоил)пропионитрил,
2-Ацетил-3-(2-фуроил)бутиронитрил,
2-Ацетил-3-(3-хлорбензоил)бутиронитрил,
2-Ацетил-3-(3-метоксибензоил)пропионитрил.

Пример 1
2-Амино-3-циано-4-метил-5-(2,5-дифторфенил)пиррол (соединение N 63)
К этанольному раствору 2-цианоацетамидина, полученного из этил 2-цианоацетимидата гидрохлорида (3,7 г) по методу Стандартного примера 2, добавляют по каплям раствор 2- бром-2'5'-дифторпропиофенона (3,7 г) в этаноле при перемешивании с охлаждением льдом, после чего смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре еще в течение ночи. Реакционную смесь вливают в ледяную воду и рассеянные кристаллы собирают фильтрованием. Полученный неочищенный продукт растворяют в этилацетате. Затем этилацетатный слой промывают водой, высушивают над MgSO₄ и концентрируют под пониженным давлением. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Вакогель С-200, 200 г; элюент: хлороформ) и повторно кристаллизуют из смеси бензол-н-гексан с получением целевого соединения в виде желтого порошка (0,58 г). Т.пл. 146-147^oC.

Элементный анализ (C₁₂H₉F₂N₃)
Расчет (%): C - 61,80; H - 3,89; N - 18,02.

Найдено (%): C - 61,71; H - 3,91; N - 17,69.

Пример 2
3-Циано-5-(4-фторфенил)-4-метил-2-морфолинопиррол (соединение N 72)
В безводном этаноле (10 мл) растворяют 3-амино-3- морфолиноакрилонитрил, полученный из этил 2-цианоацетимидата (1,0 г) и морфолина (0,78 г) по методу Стандартного примера 3, после чего добавляют бикарбонат натрия (0,95 г). Затем в полученную смесь при комнатной температуре при перемешивании добавляют по каплям раствор 2-бром-4'-фторпропиофенона (2,06 г) в этаноле. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 минут, после чего перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Рассеянные кристаллы собирают фильтрованием и повторно кристаллизуют из этанола с получением целевого соединения в виде бесцветных кристаллов (0,12 г). Т.пл. 245-247^oC.

Элементный анализ (C₁₆H₁₆FN₃O)
Расчет (%): C - 67,35; H - 5,65; N - 14,73.

Найдено (%): C - 67,14; H - 5,86; N - 14,69.

Пример 3
2-Амино-3-циано-4H-[1] бензопирано [4,3-b]пиррол (соединение N 52)
К этанольному раствору 2-цианоацетамидина, полученного из этил 2-цианоацетимидата гидрохлорида (4,0 г) по методу Стандартного примера 2, добавляют по каплям раствор. 3-бром-4-хроманона (3,0 г) в этаноле при перемешивании с охлаждением льдом. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют под пониженным давлением. Полученный неочищенный продукт растворяют в этилацетате. Затем этилацетатный слой промывают водой, высушивают над MgSO₄ и концентрируют под пониженным давлением. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Вакогель С-200, 200 г; элюент: 2% метанол/хлороформ) и повторно кристаллизуют из смеси ацетон/изопропиловый эфир с получением целевого соединения в виде светло-коричневых кристаллов (0,31 г). Т.пл. 216-217^oC.

Элементный анализ (C₁₂H₉N₃O)
Расчет (%): C - 68,24; H - 4,29; N - 19,89.

Найдено (%): С - 68,29; H - 4,52; N- 19,81.

Пример 4
2-Амино-3-карбамоил-4-метил-5-фенилпиррол (Соединение N 76)
К раствору (20 мл) карбамоилацетамидина (5,1 г) в этаноле добавляют по каплям раствор 2-бромпропиофенона (4,0 г) в этаноле при охлаждении льдом и при перемешивании и затем перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Отфильтровывают нерастворимый материал и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Полученный продукт промывают бензолом, чистят с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Вакогель С-200, 200 г; элюент: 50% этилацетат/н- гексан) и повторно кристаллизуют из смеси этилацетат/диэтиловый эфир с получением целевого продукта в виде бесцветных кристаллов (0,2 г). Т.пл. 195-197^oC.

Элементный анализ (C₁₂H₁₃N₃O)
Расчет (%): C - 66,96; H -6,09; N- 19,52.

Найдено (%): C - 66,95; H - 6,23; N- 19,38.

Пример 5-(1)
2-Амино-3-циано-4-метил-5-(2-фторфенил)пиррол (соединение N 1)
1-(2-фторфенил)-1-ацетамидо-2-пропанон (3,13 г) и малононитрил (1,49 г) растворяют в метаноле (15 мл) и перемешивают полученный раствор при охлаждении льдом. Затем к указанному раствору добавляют 55% водный раствор гидроксида калия для доведения значения pH до 10. После этого реакционную смесь нагревают при температуре 55-60^oC в течение 0,5 часа. После охлаждения реакционную смесь вливают в ледяную воду и полученные кристаллы собирают фильтрованием. Неочищенный кристаллический продукт повторно кристаллизуют из смеси метанол-вода и затем из бензола с получением целевого соединения в виде бесцветных кристаллов (0,72 г). Т.пл. 117-118^oC.

Элементный анализ (C₁₂H₁₀FN₃)
Расчет (%): C - 66,97; H - 4,68; N - 19,52.

Найдено (%): C - 67,09; H - 4,74; N - 19,40.

Пример 5-(2)
2-Амино-3-циано-4-метил-5-(2-фторфенил)пиррол (соединение N 1: альтернативный способ получения)
К этанольному раствору 2-цианоацетамидина, полученного из 10 г этил 2-цианоацетимидата гидрохлорида по методу Стандартного примера 2, добавляют по каплям раствор 3-бром 2'-фторпропиофенона (7,6 г) в этаноле при перемешивании с охлаждением льдом, после чего полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Указанную реакционную смесь вливают в ледяную воду (500 г) и полученные кристаллы собирают фильтрованием. Указанные неочищенные кристаллы хорошо промывают н-гексаном, высушивают на воздухе и чистят с помощью флэш-хроматографии (Кизельгель 60H, 90 г; элюент: 30% этилацетат/н-гексан). При повторной кристаллизации из смеси бензол-н-гексан (1: 1) получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (4,67 г). Физические константы полученного продукта соответствуют таковым для продукта, полученного по методу Примера 5-(1).

Пример 6
2-Амино-3-циано-1-метоксикарбониламино-4-метил- 5-фенилпиррол (соединение N 13)
В безводном этаноле (30 мл) суспендируют 1,1-дицино- 2-фенил-2-(1-бромэтил) этилен (1,3 г) и, продолжая перемешивание при температуре 65^oC, добавляют по каплям в течение 5 минут 10 мл суспензии метилгидразинкарбоксилата (1,3 г) в безводном этаноле. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 4,5 часов и вливают в ледяную воду (200 г), а полученные при этом кристаллы собирают фильтрованием. Указанные кристаллы (1,0 г) чистят с применением колоночной хроматографии на силикагеле (Вакогель C-200, 200 г; элюент: 30% этилацетат/г- гексан) и повторно кристаллизуют из смеси этилацетат/изопропиловый эфир с получением целевого соединения в виде бесцветных игольчатых кристаллов (0,48 г). Т.пл. 178-179^oC.

Элементный анализ (C₁₄H₁₄N₄O₂)
Расчет (%): C - 62,21; H - 5,22; N - 20,73.

Найдено (%): C - 62,25; H - 4,92; N - 20,72.

Пример 7
3-Циано-4-метил-2-метиламино-5-фенилпиррол (соединение N 75)
2-Амино-3-циано-4-метил-5-фенилпиррол (соединение N R1) (3,0 г), полученный по методу, описанному в литературе (J. Prakt. Chem. 318, 663, 1976), и этилортоформиат (12 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4,5 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры рассеянные кристаллы собирают фильтрованием. Указанные кристаллы промывают бензолом и затем петролейным эфиром, высушивают на воздухе и чистят с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Вакогель C-200, 200 г; хлороформ) с получением иминоэфира в виде светло-3еленых кристаллов (1,9 г). Указанный иминоэфир (1,85 г) растворяют в безводном метаноле (37 мл) и в процессе перемешивания при охлаждении льдом добавляют в него малыми порциями боргидрид натрия (0,33 г). Смесь перемешивают при охлаждении водой в течение 12 часов, после чего нерастворимый материал удаляют фильтрованием и промывают его бензолом. Фильтрат и промывные воды объединяют и концентрируют под вакуумом, а полученный остаток чистят с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Вакогель C-200, 200 г; элюент: хлороформ) и повторно кристаллизуют из смеси бензол/н-гексан с получением целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов (0,37 г). Т.пл. 138-139^oC.

Элементный анализ (C₁₃H₁₃N₃)
Расчет (%): C - 73,91; H - 6,20; N- 19,89.

Найдено (%): C - 73,85; H - 6,52; N- 19,66.

Пример 8
3-Бензиламино-3-циано-4-метил-5-(2-фторфенил) пиррол (соединение N 74)
К раствору 2-амино-3-циано-4-метил-5-(2-фторфенил) пиррола (соединение N 1), полученного по методу Примера 5 (0,21 г), в метиленхлориде (5 мл) добавляют небольшое количество сульфата магния и смесь перемешивают при охлаждении льдом. Затем при той же самой температуре добавляют по каплям раствор бензальдегида (0,11 г) в метиленхлориде (5 мл) и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре в течение 5 дней. Сульфат магния отфильтровывают и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. Затем полученный остаток растворяют в метаноле (15 мл) и добавляют при охлаждении льдом боргидрид натрия (76 мг). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением. К полученному остатку добавляют этилацетат и этилацетатный слой промывают водой, высушивают над MgSO₄ и концентрируют под пониженным давлением. Остаток чистят с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Вакогель C-200, 50 г; элюент: хлороформ/метанол = 50/1) и проводят повторную кристаллизацию полученных кристаллов из смеси бензол/н-гексан с получением целевого соединения в виде светло-желтого порошка (0,17 г). Т.пл.151-152^oC.

Элементный анализ (C₁₉H₁₆FH₃)
Расчет (%): C - 74,74; H - 5,28; N - 13,76.

Найдено (%): C - 74,78; H - 5,38; N - 13,50.

Пример 9
3-Циано-4-метил-2- (2-оксопирролидин-1-ил) -5- фенилпиррол (соединение N 73)
К раствору 3-циано-4-метил-2-амино-5-фенилпиррола (4,9 г) в ТГФ (80 мл) добавляют триэтиламин (2,5 г) и, продолжая перемешивание смеси при -50^oC, добавляют 4-хлорбутирилхлорид (3,5 г). Затем указанную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа, после чего отфильтровывают нерастворимый материал. Фильтрат разбавляют этилацетатом и органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над MqSO₄ и концентрируют под пониженным давлением. Остаток повторно кристаллизуют из смеси бензол/н-гексан. Полученные кристаллы суспендируют в этаноле (40 мл) и добавляют в смесь трет-бутоксид калия (1,32 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием, промывают их водой и высушивают на воздухе. Полученные таким образом неочищенные кристаллы повторно кристаллизуют из этанола, что дает целевое соединение в виде светло-желтых игольчатых кристаллов (1,5 г). Т.пл. 140-141^oC.

Элементный анализ (C₁₆H₁₅N₃O)
Расчет (%): C - 72,43; H - 5,70; N- 15,84.

Найдено (%): C - 72,42; H - 5,64; N- 15,79.

Пример 10
Гидрохлорид 2-амино-3-циано-4-метил-5-(3-пиридил) пиррола (соединение N 14)
2-Амино-3-циано-4-метил-5-(3-пиридил)пиррол (соединение N 8), полученный по методу, приведенному в Примере 1, (5,0 г) растворяют в метаноле (220 мл) при нагревании, после чего при перемешивании и при охлаждении льдом добавляют 40% раствор HCl-метанол. Рассеянные кристаллы собирают фильтрованием, дважды промывают их метанолом (50 мл) и 3 раза диэтиловым эфиром (50 мл) и высушивают на воздухе. Полученные таким образом неочищенные кристаллы повторно кристаллизуют из метанола с получением целевого соединения в виде красновато-коричневых кристаллов (3,4 г). Т.пл. 279-281^oC.

Элементный анализ (C₁₁H₁₀N₄ · HCl)
Расчет (%): C - 56,30; H - 4,72; N - 23,89.

Найдено (%): C - 56,08; H - 4,80; N - 23,90.

Пример 11
5-(3-Хлорфенил)-3-циано-2-метилпиррол (соединение N 84) и 2-(3-хлорфенил)-3-циано-5-метилпиррол (соединение N 83)
N-(3-хлорбензоил)аланин (3,5 г) и 2-хлоракрилонитрил (13,3 г) растворяют в уксусном ангидриде (100 мл) и раствор перемешивают при 80^oC в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и полученный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (Вакогель C-200, 600 г; элюент: метиленхлорид) для целей фракционирования нужных соединений. Проводят повторные кристаллизации соединений из смеси бензол/н-гексан. Соединение N 84 получают в виде светло-коричневого порошка (291 мг). Т.пл. 208-209^oC.

Элементный анализ (C₁₂H₉ClN₂)
Расчет (%): C - 66,52; H - 4,19; N - 12,93.

Найдено (%): C - 66,47; H - 4,21; N -12,87.

Соединение N 83 получают в виде бесцветных чешуек (426 г). Т.пл. 189-190^oC.

Элементный анализ (C₁₂H₉ClN₂)
Расчет (%): C - 66,52; H - 4,19; N - 12,93.

Найдено (%): C - 66,51; H - 4,24; N - 12,86.

Пример 12
5-(2-Фторфенил)-3-циано-2,4-диметилпиррол (соединение N 194)
К раствору 2-ацетил-3-(2-фторбензоил)бутиронитрила (1,4 г), полученного по методу Стандартного примера 8, в уксусной кислоте (15 мл) добавляют ацетат аммония (6,0 г) и смесь перемешивают при 90^oC в течение 15 минут. Указанную реакционную смесь вливают в ледяную воду и образовавшиеся кристаллы собирают фильтрованием. Полученные кристаллы растворяют в бензоле и высушивают над MgSO₄, а растворитель отгоняют под пониженным давлением. Оранжевые кристаллы остатка чистят на колонке с силикагелем (Вакогель C-200, 120 г; элюент: хлороформ) и полученный оранжевый порошок повторно кристаллизуют из смеси бензол/н-гексан с получением целевого соединения в виде оранжеватых игольчатых кристаллов (0,36 г). Т.пл. 125-127^oC.

Элементный анализ (C₁₃H₁₁FN₂)
Расчет (%): C - 72,88; H - 5,18; N - 13,08.

Найдено (%): C - 73,11; H - 5,39; N- 13,08.

В Таблице 2 приведены структурные формулы и физико-химические свойства соединений, синтезированные по методу Примеров 1-12, и соединений, синтезированных с использованием процедур, аналогичных таковым, приведенным в указанных Примерах (соединения под номерами 2-12, 15-51, 53-62, 64-71, 77-82, 85-193, 195-266). Однако настоящее изобретение никоим образом не ограничивается этими соединениями.

В табличной колонке "Способ синтеза" способы синтеза, использованные для получения соответствующих соединений, обозначены как "A"-"I". Например, если в колонке приведено "A и В", то это означает, что описываемое соединение было синтезировано с помощью обоих способов синтеза: т.е. синтеза по методу A и синтеза по методу B.

Экспериментальные примеры
Приведенные ниже данные представляют собой результаты фармакологических испытаний ряда репрезентативных видов соединений, которые демонстрируют полезность соединений по настоящему изобретению.

Экспериментальный пример 1
Цистометрография (на крысах)
Цистометрография представляет собой метод установления характера связи между давлением внутри мочевого пузыря и емкостью мочевого пузыря, который дает информацию о динамике состояния мочевого пузыря от момента наполнения его мочой до мочеиспускания, о возможном непроизвольном сокращении мочевого пузыря, а также о сократительной способности мышцы-сжимателя, функционирующей во время мочеиспускания.

Эксперимент проводят на самках 9-13-недельных крыс линии SD в группах по 3-5 животных. После проведения под уретановой анестезией срединного разреза в брюшной области в полость мочевого пузыря через его верхнюю часть вводят канюлю и фиксируют ее там. Другой конец канюли соединяют с Т-образной трубкой для вливания через один рукав физиологического раствора и записывают на втором рукаве изменения внутрипузырного давления. При пропускании с постоянной скоростью в мочевой пузырь теплого физраствора мочевой пузырь начинает расширяться и, как только давление в нем достигнет порогового значения, начинает быстро сокращаться, и в то же время начинается мочеиспускание. Указанную процедуру повторяют до тех пор, пока величина вливаемого объема физраствоpa от момента старта до достижения порогового значения внутрипузырного давления (соответствующего емкости мочевого пузыря) не стабилизируется, т.е. так, чтобы два следующих друг за другом определения давали примерно одинаковые постоянные значения. Затем, в двенадцатиперстную кишку вводят исследуемое вещество и измеряют емкость мочевого пузыря непосредственно перед введением вещества и через 0,5, 1, 2 и 3 часа после введения. Максимальный уровень увеличения (%) емкости мочевого пузыря вычисляют с использованием приведенного ниже уравнения.

Максимальный уровень увеличения емкости мочевого пузыря = [(A-B)/В] · 100,
где В обозначает величину емкости мочевого пузыря непосредственно перед введением исследуемого соединения, и A обозначает емкость мочевого пузыря на момент времени 0,5, 1, 2 и 3 часа после введения исследуемого соединения. Результаты эксперимента приведены в Таблице 3. Приведенные данные представляют собой средние арифметические значения.

Соединения по настоящему изобретению демонстрируют эквивалентное или более мощное воздействие по увеличению емкости мочевого пузыря и при этом с использованием более низкой дозы, чем известный препарат, использованный в качестве эталона.

Из приведенных выше результатов видно, что соединения по настоящему изобретению обладают сильной активностью в отношении увеличения емкости мочевого пузыря.

Экспериментальный пример 2
Испытание на острую токсичность
В испытании используют 6-7-недельных самцов мышей линии ddY, объединенных в группы по 4-5 животных. Животных выдерживают без пищи за день до проведения испытания (за 16-18 часов до эксперимента) и затем дают им перорально через желудочный зонд исследуемое соединение и наблюдают в течение 2 недель до момента предполагаемой смерти животного.

Как видно из Таблицы 4, среди исследуемых животных не было отмечено ни летальных исходов, ни каких-либо аномальных характеристик.

Пример 1 составления композиции
Таблетки (пероральная дозированная форма)
В 200 мг таблетки содержится:
Соединение N R1 - 20 мг
Кукурузный крахмал - 88 мг
Кристаллическая целлюлоза - 80 мг
Кальций-карбоксиметилцеллюлоза - 10 мг
Легкий кремниевый ангидрид - 1 мг
Стеарат магния - 1 мг
Ингредиенты вышеуказанной композиции смешивают в порошкообразном виде и затем прессуют с получением пероральных таблеток.

Пример 2 составления композиции
Таблетки (пероральная дозированная форма)
В 200 мг таблетки содержится:
Соединение N 1 - 20 мг
Кукурузный крахмал - 88 мг
Кристаллическая целлюлоза - 80 мг
Кальций-карбоксиметилцеллюлоза - 10 мг
Легкий кремниевый ангидрид - 1 мг
Стеарат магния - 1 мг
Ингредиенты вышеуказанной композиции смешивают в порошкообразном виде и затем прессуют с получением пероральных таблеток.

Пример 3 составления композиции
Таблетки (пероральная дозированная форма)
В 200 мг таблетки содержится:
Соединение N 63 - 20 мг
Кукурузный крахмал - 88 мг
Кристаллическая целлюлоза - 80 мг
Кальций-карбоксиметилцеллюлоза - 10 мг
Легкий кремниевый ангидрид - 1 мг
Стеарат магния - 1 мг
Ингредиенты вышеуказанной композиции смешивают в порошкообразном виде и затем прессуют с получением пероральных таблеток.

Промышленная применимость
Как было отмечено выше, соединение по настоящему изобретению обладает способностью повышать емкость мочевого пузыря, характеризуясь при этом низкой токсичностью и, в этой связи, оно может применяться для лечения поллакиурии или недержания мочи.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для лечения поллакиурии или недержания мочи, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающийся тем, что включает в качестве активного ингредиента эффективное количество производного пиррола приведенной ниже формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли или их сольвата:

где R¹ обозначает водород или алкоксикарбониламино;
R² обозначает (1) алкил, (2) арил, который может быть замещен, (3) ароматический гетероциклил, который может быть замещен,


R⁶ и R⁷ могут быть одинаковыми или различными и каждый из них обозначает (1) водород или (2) алкил (при этом алкил может быть замещен (1) гидрокси, (2) арилом, который может быть замещен алкокси, или (3) ароматическим гетероциклилом);
Z¹ и Z² могут быть одинаковыми или различными и каждый из них обозначает -СН₂- или >С= О; при условии, что Z¹ и Z² не могут одновременно обозначать >С=О;
Y обозначает -СН₂-, -О-, -S- или >NR⁹;
R⁹ обозначает водород, алкил, ацил, арил или ароматический гетероциклил;
m = 1 - 3;
n = 0 - 2;
p = 0 или 1;
в случае, если R² обозначает арил, который может быть замещен, или ароматический гетероциклил, который может быть замещен, арил или ароматический гетероциклил могут быть замещены 1 членом или 2-3 одинаковыми или различными членами, выбранными из группы, состоящей из (1) галогена, (2) алкила, который может быть замещен галогеном, (3) циано, (4) нитро, (5) алкоксикарбонила, (6) гидрокси, (7) алкокси (при этом алкокси может быть замещен галогеном, арилом, который может быть замещен алкокси, или алкокси), (8) -NHSO₂R⁸² и (9) -NR⁸³R⁸⁴; или две соседних группы заместителей могут соединяться с получением -O-(CH₂)_t-O-;
R⁸² обозначает (1) алкил или (2) арил, который может быть замещен алкилом;
t = 1 или 2;
R⁸³ и R⁸⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый из них обозначает (1) водород, (2) алкил или (3) ацил; или R⁸³ и R⁸⁴ соединяются и вместе с соседним N атомом образуют 5-7-членный циклический амин;
R³ обозначает циано или карбамоил;
R⁴ обозначает водород или алкил;
Е обозначает алкилен;
q = 0 или 1;
А обозначает (1) метил; (2) арил, который может быть замещен, или (3) ароматический гетероциклил, который может быть замещен,
в случае, если А обозначает арил, который может быть замещен, или ароматический гетероциклил, который может быть замещен, арил или ароматический гетероциклил могут быть замещены 1 членом или 2-3 одинаковыми или различными членами, выбранными из группы, состоящей из (1) галогена, (2) алкила, который может быть замещен галогеном, (3) циано, (4) нитро, (5) алкоксикарбонила, (6) гидрокси, (7) алкокси (при этом алкокси может быть замещен галогеном, арилом, который может быть замещен алкокси или алкокси), (8) -NHSO₂R⁹² и (9) -NR⁹³R⁹⁴; или две замещающих группы могут соединяться с образованием -O-(СН₂)_u-O-;
R⁹² обозначает (1) алкил или (2) арил, который может быть замещен алкилом;
u = 1 или 2;
R⁹³ и R⁹⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый из них обозначает (1) водород, (2) алкил или (3) ацил; или R⁹³ и R⁹⁴, взятые вместе с соседними атомами N, образуют 5-7-членный циклический амин;
А-(Е)_q, R⁴ и двойная связь пиррольного кольца могут соединяться в виде:

представляя

X обозначает -O-, -S- или >NR⁹⁰, где R⁹⁰ обозначает алкил;
R⁹⁵, R⁹⁶ и R⁹⁷ могут быть одинаковыми или различными и каждый из них выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) алкила, который может быть замещен галогеном, (4) циано, (5) нитро, (6) алкоксикарбонила, (7) гидрокси, (8) алкокси (при этом алкокси может быть замещен галогеном или алкокси), (9) -NHSO₂R⁹² (где R⁹² определен выше) и (10) -NR⁹³R⁹⁴ (где R⁹³ и R⁹⁴ определены выше), любые две соседних замещающих группы из R⁹⁵, R⁹⁶ и R⁹⁷ могут соединяться с образованием -O-(CH₂)_u-O- (где u определен выше).

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что включает в качестве активного ингредиента производное пиррола или его фармацевтически приемлемую соль или их сольват по п.1, где R² обозначает


3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что включает в качестве активного ингредиента производное пиррола, его фармацевтически приемлемую соль или их сольват по п.1, где R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород или алкил, q = 0 и А представляет собой (1) арил, который может быть замещен, или (2) ароматический гетероциклил, который может быть замещен.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что включает в качестве активного ингредиента производное пиррола, его фармацевтически приемлемую соль или их сольват по п.1 или 2, где R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q = 0 и А представляет собой фенил, 2-фторфенил, 2,5-дифторфенил или 3-пиридил.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что включает в качестве активного ингредиента производное пиррола, его фармацевтически приемлемую соль или их сольват по п.1, где R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q = 0 и А представляет собой фенил или 4-фторфенил.

6. Производное пиррола приведенной ниже формулы [I] или его фармацевтически приемлемая соль или их сольват:

где R¹ обозначает алкоксикарбониламино, водород;
R² обозначает (1) алкил, (2) арил, который может быть замещен, (3) ароматический гетероциклил, который может быть замещен,


R² и R⁷ могут быть одинаковыми или различными и каждый из них обозначает (1) водород или (2) алкил (при этом алкил может быть замещен (1) гидрокси, (2) арилом, который может быть замещен алкокси, или (3) ароматическим гетероциклилом);
Z¹ и Z² могут быть одинаковыми или различными и каждый из них обоозначает -СН₂- или >С=O; при условии, что Z¹ и Z² не могут одновременно обозначать >С=O;
Y обозначает -СН₂-, -О-, -S- или >NR⁹;
R⁹ обозначает водород, алкил, ацил, арил или ароматический гетероциклил;
m = 1 - 3;
n = 0 - 2;
p = 0 или 1;
в случае, если R² обозначает арил, который может быть замещен, или ароматический гетероциклил, который может быть замещен, арил или ароматический гетероциклил могут быть замещены 1 членом или 2-3 одинаковыми или различными членами, выбранными из группы, состоящей из (1) галогена, (2) алкила, который может быть замещен галогеном, (3) циано, (4) нитро, (5) алкоксикарбонила, (6) гидрокси, (7) алкокси (при этом алкокси может быть замещен галогеном, арилом, который может быть замещен алкокси, или алкокси), (8) -NHSO₂R⁸² и (9) -NR⁸³R⁸⁴; или две соседних группы заместителей могут соединяться с получением -O-(СН₂)_t-O-;
R⁸² обозначает (1) алкил или (2) арил, который может быть замещен алкилом;
t = 1 или 2;
R⁸³ и R⁸⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый из них обозначает (1) водород, (2) алкил или (3) ацил; или R⁸³ и R⁸⁴ соединяются и вместе с соседним N атомом образуют 5-7-членный циклический амин;
R³ обозначает циано или карбамоил;
R⁴ обозначает водород или алкил;
Е обозначает алкилен;
q = 0 или 1;
А обозначает (1) метил; (2) арил, который может быть замещен, или (3) ароматический гетероциклил, который может быть замещен,
в случае, если А обозначает арил, который может быть замещен, или ароматический гетероциклил, который может быть замещен, арил или ароматический гетероциклил могут быть замещены 1 членом или 2-3 одинаковыми или различными членами, выбранными из группы, состоящей из (1) галогена, (2) алкила, который может быть замещен галогеном, (3) циано, (4) нитро, (5) алкоксикарбонила, (6) гидрокси, (7) алкокси (при этом алкокси может быть замещен галогеном, арилом, который может быть замещен алкокси или алкокси), (8) -NHSO₂R⁹² и (9) -NR⁹³R⁹⁴; или две замещающих группы могут соединяться с образованием -O-(СН₂)_u-O-;
R⁹² обозначает (1) алкил или (2) арил, который может быть замещен алкилом;
u = 1 или 2;
R⁹³ и R⁹⁴ могут быть одинаковыми или различными и каждый из них обозначает (1) водород, (2) алкил или (3) ацил; или R⁹³ и R⁹⁴, взятые вместе с соседними атомами N, образуют 5-7-членный циклический амин;
A-(Е)_q, R⁴ и двойная связь пиррольного кольца могут соединяться в виде:

представляя

Х обозначает -О-, -S- или >NR⁹⁰, где R⁹⁰ обозначает алкил;
R⁹⁵, R⁹⁶ и R⁹⁷ могут быть одинаковыми или различными и каждый из них выбран из группы, состоящей из (1) водорода, (2) галогена, (3) алкила, который может быть замещен галогеном, (4) циано, (5) нитро, (6) алкоксикарбонила, (7) гидрокси, (8) алкокси (при этом алкокси может быть замещен галогеном или алкокси), (9) -NHSO₂R⁹² (где R⁹² определен выше) и (10) -NR⁹³R⁹⁴ (где R⁹³ и R⁹⁴ определены выше), любые две соседних замещающих группы из R⁹⁵, R⁹⁶ и R⁹⁷ могут соединяться с образованием -O-(СН₂)_u-O- (где u определен выше), исключая следующие случаи:
(1) R¹ обозначает водород, R² является NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q = 0 и А представляет собой метил, фенил или 4-гидроксифенил;
(2) R¹ обозначает водород, R² является NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, -(E)_q- обозначает -СН₂- и А представляет собой метил, фенил 4-гидроксифенил 4-хлорфенил или 3-индолил;
(3) R¹ обозначает водород, R² обозначает морфолино, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q = 0 и А представляет собой метил или фенил;
(4) R¹ обозначает водород, R² обозначает 1-пирролидинил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q = 0 и А представляет собой фенил, 4-бромфенил, 4-нитрофенил или 2,4-диметилфенил;
(5) R¹ обозначает водород, R² обозначает 1-пиперидинил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q = 0 и А представляет собой фенил или 4-бромфенил;
(6) R¹ обозначает водород, R² обозначает диэтиламино, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q = 0 и А представляет собой метил, фенил, 4-бромфенил или 3-нитрофенил;
(7) R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, -(Е)_q- обозначает -СН₂СН₂- и А представляет собой метил;
(8) R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает н-пропил, -(Е)_q- обозначает -CH₂- и А представляет собой метил;
(9) R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, -(E)_q- обозначает -СН(СН₃)СН₂- и А представляет собой метил;
(10) R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает этил, q = 0 и А представляет собой метил;
(11) R¹ обозначает водород, R² обозначает метиламино, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q = 0 и А представляет собой метил;
(12) R¹ обозначает водород, R² обозначает 2-оксопирролидин-1-ил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q = 0 и А представляет собой метил;
(13) R¹ обозначает водород, R² обозначает 1-пиперидинил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q = 0 и А представляет собой метил;
(14) R¹ обозначает водород, R² обозначает н-бутиламино, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q = 0 и А представляет собой метил;
(15) R¹ обозначает водород, R² обозначает метил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q = 0 и А представляет собой метил или фенил;
(16) R¹ обозначает водород, R² обозначает метил, R³ обозначает карбамоил, R⁴ обозначает метил, q = 0 и А представляет собой метил;
(17) R¹ обозначает водород, R² обозначает метил, R³ обозначает карбамоил, R⁴ обозначает водород, q = 0 и А представляет собой метил или фенил;
(18) R¹ обозначает водород, R² обозначает метил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q = 0 и А представляет собой метил или фенил;
(19) R¹ обозначает водород, R² обозначает метил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, -(E)_q- обозначает СН(СН₃)СН₂- и А представляет собой метил;
(20) R¹ обозначает водород, R² обозначает фенил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q = 0 и А представляет собой метил или фенил;
(21) R¹ обозначает водород, R² обозначает изобутил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q = 0 и А представляет собой метил;
(22) R¹ обозначает водород, R² обозначает 4-метоксикарбонилфенил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q = 0 и А представляет собой метил;
(23) R¹ обозначает водород, R² обозначает 4-метоксикарбонилфенил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, -(Е)_q- и А представляет собой метил;
(24) R¹ обозначает водород, R² обозначает 2-тиенил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q = 0 и А представляет собой 2-тиенил или 2-фурил;
(25) R¹ обозначает водород, R² обозначает 4-нитрофенил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q = 0 и А представляет собой фенил;
(26) R¹ обозначает водород, R² обозначает 1-изохинолил, R³ обозначает циано или карбамоил, R⁴ обозначает водород, q = 0 и А представляет собой фенил;
(27) R¹ обозначает водород, R² обозначает 2-фурил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q = 0 и А представляет собой 2-тиенил или 2-фурил;
(28) R¹ обозначает водород, R² обозначает метил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, -(Е)_q- обозначает -СН₂- и А представляет собой метил;
(29) R¹ обозначает водород, R² обозначает 5-нитробензимидазол-1-ил, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q = 0 и А представляет собой метил;
(30) R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, -(E)_q- обозначает -СН₂- и А представляет собой 4-метоксифенил или 1-метил-3-индолил.

7. Производное пиррола, его фармацевтически приемлемая соль или их сольват по п.6, где R² представляет собой


8. Производное пиррола, его фармацевтически приемлемая соль или их сольват по п.6, где R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород или алкил, q = 0 и А представляет собой (1) арил, который может быть замещен, или (2) ароматический гетероциклил, который может быть замещен.

9. Производное пиррола, его фармацевтически приемлемая соль или их сольват по п.6, где R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает метил, q = 0 и А представляет собой 2-фторфенил, 2,5-дифторфенил или 3-пиридил.

10. Производное пиррола, его фармацевтически приемлемая соль или их сольват по п.6, где R¹ обозначает водород, R² обозначает NH₂, R³ обозначает циано, R⁴ обозначает водород, q = 0 и А представляет собой фенил или 4-фторфенил.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50