Твердые стабильные лекарственные формы преднизолона

 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается твердых лекарственных форм, содержащих преднизолон и в качестве вспомогательных веществ - крахмал, сахар, ПВП с массой 30000-40000, стеариновую кислоту и воду. Предлагаемая форма более стабильна. 1 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается усовершенствованных составов твердых лекарственных форм преднизолона.

Преднизолон прегнадиен-1,4-триол-11b, 17а, 21-дион-3,20, или дегидрогидрокортизон хорошо известный адренокортикоидный стероид. Преднизолон является дегидрированным аналогом природного стероида гидрокортизона.

По характеру действия и активности близок к преднизону. Препараты преднизолона широко используются в медицинской практике: при ревматизме, инфекционном неспецифическом полиартрите, бронхиальной астме, острой лимфатической и миелоидной лейкемии, инфекционном мононуклеозе, нейродермитах, экземе и других показаниях к применению глюкокортикостероидов.

Имеются данные об эффективности преднизолона при циррозе печени, хроническом гломерулонефрите. Разработаны методы применения преднизолона (и других глюкокортикостероидов) при миастении.

Из уровня техники известны самые различные лекарственные формы препарата. Например, в неотложных случаях, требующих немедленного повышения уровня кортикостероидов в крови (острая недостаточность надпочечников, шок, астматические состояния, приступы бронхиальной астмы и др.), применяют растворимый препарат преднизолона для инъекций преднизолонгемисукцинат.

Для местного применения, например, при кожных заболеваниях немикробной этиологии (экзема, зуд, дерматиты и др.) применяют 0,5% преднизолоновую мазь (Unguentum Prednisoloni 0,5%), которую наносят тонким слоем на кожу 1-3 раза в день.

В глазной практике (кератиты, конъюнктивиты, ириты, блефариты и др.) применяют глазные капли, содержащие 0,3% раствор гидрохлорида 21-(дезокси-N-метил-N'-пиперазинил)-преднизолона. Назначают по 1-2 капли 1-3 раза в день.

Преднизолон также назначают внутрь в виде таблеток. Обычно принимают, начиная (в острых случаях) с 20-40 мг в день. В дальнейшем дозу снижают до 5-10 мг в день. Эти дозы являются поддерживающими. Прекращать лечение (так же как и при применении других глгококортикоидов) следует, постепенно уменьшая дозу. А в конце лечения рекомендуют ввести 1-2 раза кортикотропин.

Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0,015 г, суточная 0,1 г.

В настоящее время в продаже имеются таблетки с содержанием 0,001 и 0,005 г (1 и 5 мг) преднизолона.

Преднизолон представляет собой белый или белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде, растворимый в спирте.

При создании его твердых лекарственных форм возникает ряд проблем, требующих решения. А именно, лреднизолон имеет неприятный вкус, нестабилен при хранении, и как большинство лекарственных субстанций не обладает способностью к прямому таблетированию.

Известна таблетированная форма преднизолона, содержащая в качестве вспомогательных веществ гидрооксид алюминия, дифосфат кальция, сахарозу, эмульгатор, стеариновую кислоту и стеариновокислый кальций. /Патент Великобритании 862376/. Однако содержание некоторых из упомянутых вспомогательных веществ не соответствует требованиям действующей Государственной Фармакопеи.

Известна таблетированная форма преднизолона с полимерным покрытием из метилового эфира метакриловой кислоты. /Патент США 4708867 А/. Состав вспомогательных веществ не раскрывается. Вероятно, в данном случае решается проблема маскировки нежелательного вкуса. Однако нанесение оболочек усложняет технологический процесс и, как правило, приводит к увеличению времени распадаемости таблетки.

Известен фармацевтический состав для регуляции метаболических процессов на основе преднизолона, содержащий глюкозу или сахарозу, крахмал, стеариновую кислоту и/или ее соль при определенных массовых соотношениях компонентов. /Патент РФ 2153340 С1/. Данное решение может рассматриваться как наиболее близкий аналог. Указанный фармацевтический состав обеспечивает достаточную скорость высвобождения активного начала и определенную стабильность при хранении. Однако полученные таблетки недостаточно прочные, не обеспечивают в достаточной степени маскировку вкуса и равномерность высвобождения после приема. Недостаток прочности приводит к разрушению в процессе фасовки, хранения, транспортировки, что приводит к снижению срока годности.

Задачей данного изобретения является разработка твердой лекарственной формы преднизолона, имеющей значительную прочность, оптимальную биодоступность и улучшенный внешний вид.

Поставленная задача решается созданием твердой лекарственной формы преднизолона на основе следующей фармацевтической композиции, мас.%: Преднизолон - 1,9-2,2 Крахмал картофельный - 10-12 Сахар - 85-89 Поливинилпирролидон с молекулярным весом 30000-40000 (ПВП) - 0,3-0,5 Кислота стеариновая - 0,98-1 Вода - Остальное Предлагаемые твердые лекарственные формы могут представлять собой таблетки, гранулы, капсулы, заполненные гранулами.

Преимущественно, данная фармацевтическая композиция выполнена в виде таблетки.

Необходимые технологические свойства таблеточной массы, обеспечивающие точность дозирования, механическую прочность, распадаемость и стабильность при хранении в случае не прессуемых прямо активных субстанций, к которым относится и преднизолон, обеспечивают вспомогательные вещества.

Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного влияния на действие препарата как вспомогательные вещества. Ранее их введение рассматривалось как введение индифферентных формообразователей. В настоящее время в свете биофармацевтических аспектов учитывается также воздействие на фармакокинетику, а через нее на эффективность лекарственных веществ.

В предлагаемом составе необходимое качество обеспечивается введением следующих ингредиентов.

Крахмал обеспечивает требуемые показатели распадаемости. Кроме того, поскольку он обладает достаточньми антифрикционными свойствами, не введен в состав, обычно используемый с этой целью тальк, который раздражает слизистую желудка.

Введение ПВП в определенных количествах значительно влияет на стабильность гранул и таблеток. Поливинилпирролидон в растворе образует пространственную сетку. Молекулы сахара оказываются заключенными в ее ячейки. В процессе сушки таблеток (гранул) вода удаляется, а оставшийся в ячейках сахар не может соединяться в большие агломераты, при этом образуются кристаллы, обладающие меньшей хрупкостью и большей пластичностью. Наибольший эффект достигается при использовании ПВП среднемолекулярного с молекулярной массой 30000-40000. Предложенная смесь обеспечивает значительное улучшение вкуса препарата. С целью равномерного распределения ПВП его вводят в виде 5% водного раствора. Возможно использование 5% раствора ПВП, в котором в качестве растворителя берется водный раствор спирта 10% концентрации, для ускорения процесса сушки и снижения микробной обсемененности.

Стеариновую кислоту используют традиционно как смазывающее вещество. Стеариновая кислота за счет своих гидрофобных свойств затрудняет проникновение жидкостей организма в пористую структуру таблетки. Введение ПВП снижает вредное влияние стеарата за счет способности к набуханию.

Полученная таблетируемая масса имеет прекрасные технологические характеристики, в том числе отличную сыпучесть и хорошую насыпную плотность, что в конечном итоге повышает прочность продукта.

Еще одно преимущество касается улучшенного внешнего вида полученных таблеток, что является немаловажным для пациентов.

Как известно в процессе хранения внешний вид большинства таблетированных препаратов меняется, хотя они и не утрачивают своей активности. Предложенный состав обеспечивает сохранение первоначального внешнего вида практически все время хранения.

Предложенные лекарственные формы могут быть получены следующим образом. Сахарную пудру, преднизолон, крахмал загружают в смеситель, перемешивают. Смесь увлажняют 5% раствором ПВП, гранулируют сушат на воздухе до остаточной влажности 7,5-9,5%. Проводят сухую грануляцию. Гранулят опудривают сухим крахмалом и стеариновой кислотой. Полученную массу таблетируют или используют для заполнения капсул.

Конкретный пример осуществления изобретения.

Перемешивают 250 кг сахарной пудры, 6,1 кг преднизолона 24 кг крахмала, смесь увлажняют 5% водного раствора ПВП, содержащего 1 кг ПВП и 19 кг воды, гранулируют, сушат, проводят сухую грануляцию, полученную массу опудривают смесью 8,76 кг сухого крахмала и 2,9 кг стеариновой кислоты. Получают 281 кг готовых к применению таблеток, содержащих 0,005 г преднизолона.

Полученная твердая лекарственная форма полностью отвечает требованиям ГФX, имеет улучшенный вид и вкус.

При этом прочность полученных таблеток в 1,5 раза выше по сравнению с ближайшим аналогом, на 20% снижается микробная обсемененность.

Формула изобретения

1. Твердая лекарственная форма, содержащая преднизолон и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что она содержит в качестве вспомогательных веществ крахмал, сахар, поливинилпирролидон со средней молекулярной массой 30000-40000, стеариновую кислоту и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%: Преднизолон - 1,9 - 2,2
Крахмал картофельный - 10 - 12
Сахар - 85 - 89
Поливинилпирролидон с молекулярным весом 30000-40000 (ПВП) - 0,3 - 0,5
Кислота стеариновая - 0,98 - 1
Вода - Остальное
2. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она представляет собой таблетку.

PD4A - Изменение наименования обладателя патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:
Открытое акционерное общество «Валента Фармацевтика» (RU)

Адрес для переписки:
119530, Москва, ул. Генерала Дорохова, 18, стр.2, Московский офис ОАО «Валента Фармацевтика», С.В.Фотченковой

Извещение опубликовано: 10.08.2008        БИ: 22/2008