Новый препарат для ингаляции, имеющий насыпную объемную плотность от 0,28 до 0,38 г/мл, способ его получения и его применение

 

Изобретение относится к медицине и касается сухой порошкообразной композиции, содержащей два или более чем два сильнодействующих фармацевтически активных веществ и вещество-носитель, которые находятся в тонкоизмельченной форме, причем композиция имеет насыпную объемную плотность от 0,28 до 0,38 г/мл, является полезной при лечении респираторных расстройств и имеет улучшенную дисперсию лекарства. 3 с. и 18 з.п. ф-лы.

В настоящем изобретении предлагается новый фармацевтический препарат, его получение и его применение.

В препараты сильнодействующих лекарств для введения путем ингаляции, как правило, включают носители, такие как лактоза, из-за того, что существует проблема получения точных доз. Когда такие лекарства разбавлены, отклонения в массе препарата приводят к меньшей степени отклонений в дозировке лекарства, чем у неразбавленных. Эти препараты, как правило, состоят из крупных частиц носителя и мелких частиц лекарства, и такая комбинация общеизвестна как "назначаемая смесь".

В изобретении предлагается усовершенствованный препарат, который, как обнаружено, в системах, разработанных для имитации ингаляции, дает улучшенную дисперсию лекарства.

По изобретению предлагается сухая порошкообразная композиция, содержащая одно или более чем одно сильнодействующее фармацевтически активное вещество и вещество-носитель, которые находятся в тонкоизмельченной форме, причем этот препарат имеет насыпную объемную плотность от 0,28 до 0,38 г/мл предпочтительно от 0,30 до 0,36 г/мл.

Насыпную объемную плотность по изобретению измеряют, используя известные методики, например те, которые описаны в "Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders" L. Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, pp.84-86.

Сильнодействующее фармацевтически активное вещество, подходящее для применения по изобретению, представляет собой, например, антиаритмическое лекарство, транквилизатор, сердечный гликозид, гормон, гипертензивное лекарство, противодиабетическое или противораковое лекарство, седативное или анальгезирующее лекарство, антибиотик, противоревматическое лекарство, иммунотерапию, противогрибковое или антигипотензивное лекарство, вакцину, антивирусное лекарство, белок (например инсулин), пептид, витамин или блокатор рецептора клеточной поверхности. Предпочтительно оно представляет собой глюкокортикостероид, в частности такой, который быстро преобразуется в ходе обмена веществ, например беклометазона дипропионат (BDP), беклометазона монопропионат (BMP), флунизолид, триамцинолона ацетонид, флутиказона пропионат, циклесонид, будесонид, рофлепонид или их производные, мометазон, типредан, RPR 106541 и/или β2-агонист, такой как тербуталин, сальбутамол, формотерол, сальметерол, ТА 2005, пиркумарол или их фармацевтически приемлемую соль, и/или профилактическое средство, такое как кромолин-натрий или недокромил-натрий.

Подходящие физиологически приемлемые соли включают в себя соли присоединения к кислоте, полученные из неорганических и органических кислот, например соли хлорид, бромид, сульфат, фосфат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, бензоат, 4-метоксибензоат, 2- или 4-гидроксибензоат, 4-хлорбензоат, п-толуолсульфонат, метансульфонат, аскорбат, ацетат, сукцинат, лактат, глутарат, глюконат, трикарбаллилат, гидроксинафталин-карбоксилат или олеат или их сольваты.

Вещество-носитель предпочтительно представляет собой моно-, ди- или полисахарид, сахарный спирт или другой полиол. Подходящими носителями являются, например, лактоза, глюкоза, раффиноза, мелецитоза, лактит, мальтит, трегалоза, сахароза, маннит и крахмал. В частности, предпочтительной является лактоза, особенно в форме моногидрата.

Оба ингредиента препарата по изобретению должны находиться в тонкоизмельченной форме, то есть их массовый средний диаметр должен, как правило, составлять менее чем 10 мкм предпочтительно от 1 до 7 мкм при измерении с помощью лазерного дифракционного инструмента или счетчика частиц. Эти ингредиенты можно получить в виде частиц желаемого размера, используя способы, известные специалистам, например перемалывание, микронизацию или прямое осаждение.

Особенно предпочтительной является комбинация будесонида и формотерола. Формотерол предпочтительно применяют в виде фумарата, особенно дигидрата.

Когда одно или более чем одно сильнодействующее фармацевтически активное вещество, используемое в изобретении, представляет собой формотерол и будесонид, молярное отношение формотерола к будесониду в препарате композиции по изобретению предпочтительно составляет от 1:2500 до 12:1, более предпочтительно от 1:555 до 2:1, наиболее предпочтительно от 1:133 до 1:6. Препарат композиции по изобретению предпочтительно готовят так, чтобы суточная доза содержала от 2 до 120 нмоль формотерола (более предпочтительно от 7 до 70 нмоль). Когда формотерол используют в виде формотерола фумарата дигидрата, препарат композиции предпочтительно готовят так, чтобы суточная доза содержала от 1 до 50 мкг формотерола фумарата дигидрата, более предпочтительно от 3 до 30 мкг. Препарат композиции по изобретению предпочтительно готовят так, чтобы суточная доза содержала от 45 до 2200 мкг будесонида, более предпочтительно от 65 до 1700 мкг.

Более предпочтительно препарат композиции по изобретению в виде стандартной дозы содержит 6 мкг формотерола фумарата дигидрата и 100 мкг будесонида или 4,5 мкг формотерола фумарата дигидрата и 80 мкг будесонида, каждую из которых можно вводить до четырех раз в сутки. Альтернативно, препарат композиции по изобретению в виде стандартной дозы содержит 12 мкг формотерола фумарата дигидрата и 200 мкг будесонида или 9 мкг формотерола фумарата дигидрата и 160 мкг будесонида, каждую из которых вводят один или два раза в сутки.

Наиболее предпочтительно препарат композиции по изобретению в виде стандартной дозы содержит 6 мкг формотерола фумарата дигидрата и 200 мкг будесонида или 4,5 мкг формотерола фумарата дигидрата и 160 мкг будесонида, каждую из которых вводят до четырех раз в сутки. Альтернативно, препарат композиции по изобретению в виде стандартной дозы содержит 12 мкг формотерола фумарата дигидрата и 400 мкг будесонида или 9 мкг формотерола фумарата дигидрата и 320 мкг будесонида, каждую из которых вводят один или два раза в сутки.

Далее по изобретению предлагается способ получения композиции по изобретению, при котором: (а) микронизируют одно или более чем одно сильнодействующее фармацевтически активное вещество и вещество-носитель; (б) возможно приводят этот продукт в соответствие с нормами; и (в) сферонизируют до тех пор, пока не будет получена желаемая объемная плотность.

Этот способ предпочтительно включает в себя дополнительно стадию повторной микронизации низкой энергии после стадии (б).

Препарат по изобретению можно производить с помощью общепринятых методик, которые сами по себе являются известными. При таких способах производства, как правило, микронизируют ингредиенты до требуемого размера, удаляют любые аморфные области на частицах, полученных, например, с помощью способов, описанных в WO 92/18110 или WO 95/05805, а затем агломерируют, сферонизируют и просеивают полученный порошок. Размер полученных агломератов предпочтительно находится в пределах от 100 до 2000 мкм, более предпочтительно от 100 до 800 мкм. Объемную плотность полученного препарата можно регулировать с помощью варьирования компонентов и способа эмпирическим путем, например объемную плотность можно увеличить путем увеличения времени, в течение которого происходит вращение частиц в сферонизирующем аппарате.

При смешивании двух твердых веществ одной из наиболее важных черт является обеспечение однородности состава. Главной проблемой, встречающейся при смешивании мелких порошков, является неспособность смесителей разбивать агломераты порошка. Обнаружено, что стадия повторной микронизации с низким потреблением энергии после стадии приведения мелкого порошка в соответствие с нормами является благоприятной. Как правило, ее следует проводить, используя достаточно энергии, чтобы разбить агломераты порошка, но не с таким количеством энергии, которое влияло бы на размер самих частиц. Такая стадия дает композицию, где активное вещество и вещество-носитель по существу однородно распределены, например относительное стандартное отклонение составляет менее чем 3% (предпочтительно менее чем 1%) без повреждения кристалличности мелких частиц.

Препарат по изобретению можно вводить, используя любой известный ингалятор сухого порошка, например ингалятор может представлять собой ингалятор, содержащий одну или множество доз, а также представлять собой стимулируемый дыханием ингалятор сухого порошка, например Turbuhaler (товарный знак). Далее в настоящем изобретении предлагается применение композиции по изобретению в производстве лекарства для использования в терапии. Композиция по изобретению является полезной при лечении респираторных расстройств, в частности астмы. В изобретении также предлагается способ лечения пациента, страдающего респираторным расстройством, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество композиции по изобретению.

Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается, путем ссылки на следующие примеры.

Пример 1 0,0315 частей формотерола фумарата дигидрата и 2,969 частей лактозы моногидрата смешивают в барабанном смесителе Turbula до равномерно распределенной смеси, после чего эту смесь микронизируют в спиральной струйной мельнице, используя давление и скорость подачи, подходящие для получения размера частиц менее чем 3 мкм (средний массовый диаметр, измеренный с помощью счетчика частиц). Затем микронизированные частицы обрабатывают, используя способ, описанный в WO 95/05805, чтобы удалить аморфные области в их кристаллической структуре. Затем порошок агломерируют путем подачи этого порошка в двухлопастной шнековый питатель (К-Тrоn), просеивания в колеблющемся сите (размер пор 0,5 мм меш), сферонизируют во вращающемся поддоне с периферийной скоростью 0,5 м/с в течение 4 мин, а затем снова просеивают через то же сито, затем сферонизируют еще раз в течение 6 мин перед окончательным просеиванием (размер пор 1,0 мм меш) с получением порошка с объемной плотностью 0,32 г/мл.

Пример 2 Повторяют пример 1, но после микронизации и приведения в соответствие с нормами порошок повторно микронизируют в спиральной струйной мельнице при низком давлении (примерно 1 бар (10⁵Па)) с получением порошка с объемной плотностью 0,32 г/мл, и, таким образом, не требуется стадия обработки частиц способом, описанным в WO 95/05805.

Пример 3 9 частей будесонида и 91 часть лактозы моногидрата микронизируют отдельно в спиральной струйной мельнице при давлении примерно 6-7 бар (6•10⁵-7•10⁵Па) с получением размера частиц менее чем 3 мкм, а затем тщательно смешивают в смесителе Turbula. Перед смешиванием порошок лактозы моногидрата приводят в соответствие с нормами согласно способу, описанному в WO 95/05805. Смесь повторно микронизируют в спиральной струйной мельнице при давлении только примерно 1 бар (10⁵Па) с получением однородной смеси. Затем порошок агломерируют и сферонизируют, как описано в примере 1, с получением объемной плотности 0,35 г/мл.

Пример 4 60 частей тербуталина сульфата микронизируют до массового среднего диаметра менее чем 2 мкм в мельнице Alpin 100AFG, а затем приводят в соответствие с нормами согласно способу, описанному в US 5562923. 40 частей лактозы моногидрата микронизируют (мельница Alpin 100AFG) до массового среднего диаметра менее чем 3 мкм, а затем приводят в соответствие с нормами согласно способу, описанному в WO 95/05805. Тербуталина сульфат и лактозы моногидрат, микронизированные и приведенные в соответствие с нормами, тщательно смешивают в смесителе Turbula. Эту смесь повторно микронизируют в спиральной струйной мельнице при давлении только примерно 1 бар (10⁵Па) с получением равномерно распределенной смеси. Затем этот порошок агломерируют и сферонизируют, как описано в примере 1, с получением объемной плотности 0,28 г/мл.

Пример 5 Пример 4 повторяют с 30 частями тербуталина сульфата и 70 частями лактозы моногидрата с получением порошка с объемной плотностью 0,31 г/мл.

Пример 6 5,2 части формотерола фумарата дигидрата и 896,8 частей лактозы моногидрата смешивают в барабанном смесителе до равномерно распределенной смеси, после чего эту смесь микронизируют в спиральной струйной мельнице, используя давление и скорость подачи, подходящие для получения размера частиц менее чем 3 мкм (массовый средний диаметр, измеренный с помощью счетчика частиц). Затем микронизированные частицы обрабатывают, используя способ, описанный в WO 95/05805, чтобы удалить аморфные области в их кристаллической структуре. Добавляют 98 частей микронизированного будесонида и смесь повторно микронизируют при низком давлении в спиральной струйной мельнице до гомогенной смеси. Затем порошок агломерируют путем подачи этого порошка в двухлопастной шнековый питатель (К-Тrоn), просеивания в колеблющемся сите (размер пор 0,5 мм меш), сферонизируют во вращающемся поддоне со скоростью 23 об/мин в течение 10 мин, затем снова просеивают (размер пор 0,5 мм меш), сферонизируют еще раз перед окончательным просеиванием (размер пор 0,8 мм меш) с получением порошка с объемной плотностью 0,34 г/мл.

Пример 7
Пример 6 повторяют при аналогичных условиях, но используя 5,2 части микронизированного формотерола фумарата дигидрата, 798,8 частей микронизированного лактозы моногидрата и 196 частей микронизированного будесонида. Полученная объемная плотность составляет 0,34 г/мл.

Формула изобретения

1. Сухая порошкообразная композиция, содержащая два или более чем два сильнодействующих фармацевтически активных вещества, выбранных из группы, состоящей из глюкортикостероидов, β2-агонистов и профилактических средств, и вещество-носитель, которые находятся в тонкоизмельченной форме, причем препарат имеет насыпную объемную плотность от 0,28 до 0,38 г/мл.

2. Композиция по п. 1, где два или более чем два сильнодействующих фармацевтически активных вещества представляют собой будесонид и формотерол или его фармацевтически приемлемую соль.

3. Композиция по п. 1 или 2, где объемная плотность составляет от 0,30 до 0,36 г/мл.

4. Композиция по пп. 1, 2 или 3, где активное вещество и вещество-носитель по существу однородно распределены.

5. Композиция по любому из пп. 1-4 для применения при лечении респираторного расстройства.

6. Композиция по любому из пп. 1-4 для применения в производстве лекарства для использования в терапии.

7. Композиция по п. 2, где фармацевтически приемлемая соль формотерола представляет собой формотерол фумарат, особенно в форме дигидрата.

8. Композиция по п. 1, где из двух или более чем двух сильнодействующих фармацевтически активных веществ по меньшей мере одно представляет собой глюкокортикостероид и по меньшей мере одно представляет собой β2-агонист.

9. Композиция по п. 1, где глюкокортикостероид выбран из группы, состоящей из буклометазона дипропионата (ВDР), беклометазона монопропионата (ВМР), флунизолида, триамцинолона ацетонида, флутиказона пропионата, циклесонида, мометазона, типредана, RPR 106541, будесонида, рофлепонида и их производных.

10. Композиция по п. 1, где β2-агонист выбран из группы, состоящей из тербуталина, сальбутамола, формотерола, сальметерола, ТА 2005, пиркумарола и их фармацевтически приемлемых солей.

11. Композиция по п. 8, где глюкокортикостероид выбран из группы, состоящей из беклометазона дипропионата (ВDР), беклометазона монопропионата (ВМР), флунизолида, триамцинолона ацетонида, флутиказона пропионата, циклесонида, мометазона, типредана, RPR 106541, будесонида, рофлепонида и их производных.

12. Композиция по п. 8, где β2-агонист выбран из группы, состоящей из тербуталина, сальбутамола, формотерола, сальметерола, ТА 2005, пиркумарола и их фармацевтически приемлемых солей.

13. Композиция по п. 12, где два или более чем два сильнодействующих фармацевтически активных вещества представляют собой будесонид и формотерол или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Композиция по п. 13, где фармацевтически приемлемая соль формотерола представляет собой формотерол фумарат, особенно в форме дигидрата.

15. Композиция по п. 1, где профилактическое средство выбрано из группы, состоящей из кромолина-натрия и недокромила-натрия.

16. Композиция по п. 1, где вещество-носитель выбрано из группы, состоящей из моносахаридов, дисахаридов, полисахаридов и полиолов.

17. Композиция по п. 16, где дисахарид представляет собой лактозу, особенно в форме моногидрата.

18. Композиция по п. 1, где фармацевтически активные вещества и вещества-носители имеют массовый средний диаметр менее чем 10 мкм, предпочтительно в диапазоне от 1 до 7 мкм.

19. Способ получения композиции по п. 1, при котором: (а) микронизируют два или более чем два сильнодействующих фармацевтически активных вещества и вещество-носитель; (б) сферонизируют до тех пор, пока не будет получена желаемая объемная плотность.

20. Способ по п. 19, который включает в себя стадию повторной микронизации низкой энергии после стадии (а).

21. Способ лечения пациента, страдающего респираторным расстройством, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество композиции по любому из пп. 1-18.