Способ получения шидастерона

Авторы патента:

C07J17 - Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, имеющие гетероциклическое ядро с атомом кислорода в качестве гетероатома, не конденсированное с циклопента (а) гидрофенантреновым скелетом (карданолид, буфанолид C07J 19/00)

A61K31/58 - с гетероциклическими кольцами, например алдостерон, даназол, станозолол, панкурониум, дигитогенин (дигитоксин A61K 31/704)

Изобретение относится к синтезу биологически активных веществ, в частности к синтезу экдистероидов, конкретно к синтезу шидастерона, встречающегося в очень малых количествах в некоторых видах растений, например Blehnum niponicum и Vitex canescens. Способ осуществляют взаимодействием 20-гидроксиэкдизона (1) c трифторуксусным ангидридом. При действии на суспензию соединения (1) в хлороформе трехкратного мольного избытка реагента, по истечении 30 мин наблюдалась гомогенизация реакционной смеси, после упаривания которой и хроматографирования был выделен шидастерон с выходом 42%. Способ прост в исполнении и дает повышение выхода целевого продукта.

Изобретение относится к синтезу биологически активных веществ, в частности к синтезу экдистероидов, конкретно к синтезу шидастерона, встречающегося в очень малых количествах в некоторых видах растений, например Blehnum niponicum [Takemoto, Т. Okuyama, S. Arihara, Y. Hikino and H. Hikino. Chem. Pharm. Bull., 1969, 17, 1973] и Vitex canescens [A. Suksamrarn, N. Promrangsan, В. Chitkul, S. Homvisasevonsa and A. Sirikate. Ecdysteroids of the root bark of Vitex caescens. // Phytochemistry, 1997, 45, 6 1149-1152].

Экдистероиды широко распространены в животном и растительном мире и выполняют функцию регуляторов линьки и метаморфоза насекомых и ракообразных. Являясь нетоксичными для млекопитающих, эти соединения и их аналоги представляют интерес для медицины. В последнее время в этой связи проявляется интерес к производным экдистероидов с гетероциклами в боковой цепи, для некоторых из которых ожидается, в частности, противоопухолевая активность. Известно о получении шидастерона семистадийным синтезом (22,25-ангидро-20-гидроксиэкдизона) [Roussel P.G., Turner N.J., Dinan L.N. Synthesis of Shidasterone and the Unambiguous Determination of its Configuration at C-22//J. Chem. Soc. , Chem. Commun. , 1995, 933-934.] из 20-гидроксиэкдизона. При взаимодействии 20-гидроксиэкдизона 1 с фенилборной кислотой в среде диметилформамида (DMF) был получен 20,22-фенилборонат-20-гидроксиэкдизона 2. При взаимодействии соединения 2 с ацетоном в присутствии 2,2-диметоксипропана (DMP) и TsOH был получен 2,3-ацетонид-20,22-фенилборонат-20-гидроксиэкдизона 3. Обработка соединения 3 30% раствором перекиси водорода в щелочной среде тетрагидрофурана привела к селективному снятию боронатной защиты с получением 2,3-моноацетонида 4, суммарный выход которого составил 65%. Взаимодействием ацетонида 4 с мезилхлоридом в присутствии (i-Pr)₂NEt в дихлорметане был получен (22/R)-мезилат 5 (50%). Под действием сухого KF в ацетонитриле или безводного (тетрабутиламмоний фторида (ТВАF)) в THF мезилат 5 был превращен в 20R,22S-эпоксид 6 (50%). Действие на соединение 6 фторгидрата триэтиламина привело к образованию ацетонида шидастерона 7 с выходом 39%. Последующий кислотный гидролиз привел к шидастерону 8 с выходом 91%, идентичному природному объекту (схема 1).

Недостатками данного синтеза являются многостадийность, использование специфических реагентов, неполная конверсия исходных реагентов на каждой стадии, что требует дополнительного разделения, низкий выход конечного продукта (около 10%).

Целью предлагаемого изобретения является упрощение способа с одновременным увеличением выхода конечного продукта.

Существенным отличительным признаком предлагаемого способа, позволяющим решить поставленные задачи, является использование трифторуксусного ангидрида (ТФУА) в качестве дегидратирующего агента. При исследовании взаимодействия 20-гидроксиэкдизона (1) с ТФУА нами было обнаружено, что при действии на суспензию соединения 1 в хлороформе трехкратного мольного избытка реагента по истечении 30 мин наблюдалась гомогенизация реакционной смеси, после упаривания которой и хроматографирования был выделен 22,25-ангидро-20-гидроксиэкдизон (8) с выходом 42%, идентичный (ИК, УФ, ЯМР ¹Н и ¹³С) шидастерону, полученному в упомянутом 7-стадийном синтезе [Roussel P.O., Sik V., Turner N. J. and Dinan L.N. Synthesis and biological activity of side-chain analogues of ecdysone and 20-hydroxyecdysone//J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 2237].

Несомненным преимуществом предлагаемого нами синтеза является одностадийность процесса, что существенно упрощает способ получения конечного продукта и обеспечивает более высокий выход конечного продукта (42%) по сравнению с известным.

Синтез осуществляется следующим образом.

Пример осуществления способа. Смесь 0.53 г (2.49 ммолей) ТФУА и 0.4 г (0.83 ммолей) 1 в 5 мл СНС1₃ (схема 2) размешивали 30 мин при комнатной температуре (до гомогенизации реакционной смеси). Реакционную массу упарили, остаток хроматографировали на колонке с SiO₂ (элюент СНСl₃-МеОН, 5:1), получив 0.17 г шидастерона (22,25-ангидро-20-гидроксиэкдизона, или (20R, 22R)-22,25-ангидро-2

, 3

, 14

, 20-тетрагидрокси-5

-холест-7-ен-6-она (8)).

Формула изобретения

Способ получения шидастерона из 20-гидроксиэкдизона, отличающийся тем, что 20-гидроксиэкдизон подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом, взятом в 3-мольном избытке в среде хлороформа, при комнатной температуре в течение 30 мин.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

Изобретение относится к новым химическим соединениям, я именно, к комплексам глнцирричинопой кислоты с 9-OKCO-I Ipd, 1 5 Ј-лигидрокон-1 ЗЕ- простеновой кислотой (l) (ИГЕ,) или N-метансульфонамидом 16-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранорпростягланднна Е (II) (сульпростоном) Формулы: соон соон 1101 j Л if, Я N OK глицнррнтиновой кислоты с 9-оксо-МоЈ, I 5o -flHrfi poKCH-l 3F,-ttpocTeiionort кислотой (ИГЕ,) или с N-метансульАонилямидом 1б-фенокси-17,18,19,20-тгтрлнорпростатландином Е

Комплексное соединение 1-фенил-2,3-диметил-4-метиламино- пиразолон-5-метансульфата натрия с глицирризиновой кислотой, проявляющее противовоспалительную и анальгезирующую активности // 1566696

Изобретение относится к стероидам , в частности к комплексному соединению 1-фенил 2,Ч-диметнл-4-метиламинопиразолон 5гметансульфата натрия с глицирризиноной кислотой,проявляющему противовоспалительную и анальгезирующую активность

Способ получения 3,3-этилендиокси-4,5-секо-19-норандрост-9- ен-5,17-диона // 999977

Способ получения ацилпроизводных геллебригенина или их солей // 751328

Способ получения производных фузидиновой кислоты или их солей // 679146

Спин-меченый строфантидин, как ингибитор к - аденозитрифосфатазы // 660380

Способ получения апобиозида // 430858

Способ получения производных прегнана, содержащих заместители в 16а-положении // 393271

Способ получения гетероциклических производных // 318575

Способ восстановления гипоталамо-гипофизарной регуляции у мужчин пожилого возраста // 2181289

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии и андрологии, и касается лечения тестостероновой недостаточности у мужчин пожилого возраста

Препарат для ингаляции, имеющий насыпную объемную плотность от 0,28 до 0,38 г/мл, содержащий будесонид // 2180563

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, касается сухой порошкообразной композиции, содержащей будесонид и вещество-носитель, которые находятся в тонко измельченной форме, и препарат имеет насыпную объемную плотность от 0,28 до 0,38 г/мл, а также касается способа получения композиции и способа лечения респираторных расстройств

Препарат для ингаляции, имеющий насыпную объемную плотность 0,28 - 0,38 г/мл, содержащий тербуталина сульфат, способ его получения и его применение // 2180562

Изобретение относится к медицине, в частности к препарату для ингаляции, представляющему собой сухую порошкообразную композицию, содержащую тербуталина сульфат и вещество-носитель, которые находятся в тонко измельченной форме, причем препарат имеет насыпную объемную плотность 0,28 - 0,38 г/мл и является полезным при лечении респираторных расстройств, а также дает улучшенную дисперсию лекарства

Стероидные соединения (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения нервных расстройств (варианты) и способ индукции анестезии у животного // 2176248

3,28-ди-о-никотинат бетулина, проявляющий гепатопротекторную и анти-вич активность // 2174982

Изобретение относится к новому биологически активному химическому соединению, конкретно к 3,28-ди-О-никотинату бетулина (1), формулы проявляющему гепатопротекторную и анти-ВИЧ активность

Способ лечения андрогенной алопеции ингибиторами 5-альфа- редуктазы // 2173152

Изобретение относится к медицине, в частности для лечения облысения мужского типа

14,17-c2-мостиковые стероиды и фармацевтический препарат // 2169153

Изобретение относится к 14,17-C2-мостиковым стероидам формулы I, где R3 - O, R6 - H, или -(С1-С4)-алкил, причем тогда R6 и R7 вместе образуют дополнительную связь; R7 - - или -(С1-С4)-алкил, причем тогда R6 и R6- оба Н, или R9 и R10 каждый Н или вместе образуют связь, R11 и R12 каждый Н или вместе образуют связь, R13 - СН3 или С2H5; R15 - H или С1-С3-алкил; R16 и R16 независимо Н, (С1-С3)-алкил или С1-С4-алкенил или вместе образуют (С1-С3)-алкилиден; R15 и R16 вместе образуют цикл где n = 1, а Х - О и R16 - Н, - H, (С1-С3)-алкил, - H, (С1-С3)-алкил, и каждый Н или вместе образуют связь, R21 - H или (С1-С3)-алкил, R21 - H, (С1-С3)-алкил или ОН; за исключением 14,17-этано-19-норпрегн-4-ен-3,20-диона

Стероид с 17-спирометиленлактоновой группой и способ его получения // 2168516

Изобретение относится к новым стероидам, а именно стероиду с 17-спирометиленлактоновой группой, имеющему общую формулу I, где R1 является О, (Н, Н), (Н, OR) или NOR, причем R выбран из Н, (1-6С) алкила и (1-6С) ацила; R2 является Н, (1-6С)акилом, произвольно замещенным галогеном, (2-6С)алкенилом, произвольно замещенным галогеном, (2-6С)алкинилом, произвольно замещенным галогеном, или галогеном; R2 является Н; или R'2 вместе c R2 является (1-6С)алкилиденовой группой или (2-6С)алкенилиденовой группой; или R'2 вместе с R3 являются связью; R3 является Н, если вместе R'2 не является связью; R4 является (1-6С)алкилом; один из R5 и R6 является водородом, а другой является водородом или (1-6С) алкилом; Х является (СН2)n или (СnН2n-2), где n равно 2 или 3, который произвольно замещается гидроксилом, галогеном, (1-6С)алкилом, (1-6С)ацилом, (7-9С)фенилалкилом, фенильная группа которого может быть замещенной (1-6С)алкилом, (1-6С)алкоксилом, гидроксилом или галогеном; У является О или (Н, ОН) и прерывистые линии показывают произвольные связи, причем по крайней мере одна из связей 4-5, 5-10 и 9-10 является двойной связью

Производные конденсированных полициклических гетероциклических соединений и способ их получения // 2167877

Изобретение относится к новым конденсированным полициклическим гетероциклическим соединениям формулы I и способу их получения

Комбинация, содержащая антагонист рецептора ангиотензина ii и эпоксистероидный антагонист рецептора альдостерона // 2166330

Новый препарат для ингаляции, имеющий насыпную объемную плотность от 0,28 до 0,38 г/мл, способ его получения и его применение // 2194497

Изобретение относится к медицине и касается сухой порошкообразной композиции, содержащей два или более чем два сильнодействующих фармацевтически активных веществ и вещество-носитель, которые находятся в тонкоизмельченной форме, причем композиция имеет насыпную объемную плотность от 0,28 до 0,38 г/мл, является полезной при лечении респираторных расстройств и имеет улучшенную дисперсию лекарства

Способ получения гликозида, обладающего кардиотоническим действием // 2196600

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности