Способ комбинированного лечения больных местнораспространенным раком желудка

 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака желудка III стадии. Предложено до операции проводить 2 курса системной полихимиотерапии, с интервалом между курсами 3 недели по следующей схеме: метотрексат в дозе 5 мг/м² внутривенно, болюсное введение с 1 по 5 день; карбоплатин в дозе 50 мг/м², в виде 45-минутной внутривенной инфузии с 1 по 5 день; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м², в виде 3-часовой непрерывной внутривенной инфузии с 1 по 5 день; через 3 недели после окончания полихимиотерапии проводят операцию, во время которой до ИОЛТ внутривенно вводят цисплатин в дозе 15 мг/м². Способ позволяет повысить эффективность лечения больных раком желудка.

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и касается способов комбинированного лечения местнораспространенного рака желудка.

Известны способы комбинированного лечения местнораспространенного рака желудка, которые заключаются в гастрэктомии или субтотальной резекции желудка в сочетании с пред- или послеоперационной химиотерапией. Однако последние недостаточно эффективны, поскольку часто приводят к прогрессированию опухолевого процесса в виде отдаленного метастазирования и/или местного рецидивирования, за счет нерадикальности операции и недостаточной эффективности цитостатиков. Возможность применения дистанционной лучевой терапии для лечения рака желудка резко ограничена, ввиду малой толерантности стенки желудка и окружающих критических органов (тонкий и толстый кишечник, поджелудочная железа) к ионизирующему излучению [1, 3].

Наиболее близким к предлагаемому способу (прототипом) является способ комбинированного лечения рака желудка III стадии, включающий в себя радикальную операцию в сочетании с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ) на фоне внутриаортального введения цисплатина в качестве радиомодификатора [2]. Интраоперационное облучение, как компонент комбинированного лечения, несомненно, повышает эффективность лечения, так как очаговая доза подводится непосредственно на ложе удаленной опухоли зоны регионального метастазирования, что по литературным данным приводит к улучшению отдаленных результатов лечения больных [4] . Введение радиомодификатора позволяет повысить местный канцероцидный эффект интраоперационного облучения без повреждения критических органов. Однако данная методика комбинированного лечения не позволяет предотвратить прогрессирование опухолевого процесса за счет развития отдаленных метастазов [5, 6].

Задачей изобретения является повышение эффективности комбинированного лечения больных местнораспространенным раком желудка за счет предотвращения прогрессирования опухолевого процесса путем отдаленного метастазирования.

Поставленная задача достигается тем, что согласно способу комбинированного лечения местнораспространенного рака желудка, больным до операции назначают два курса системной ПХТ по следующей схеме: метотрексат в дозе 5 мг/м² с 1 по 5 день, внутривенно, болюсное введение; карбоплатин в дозе 50 мг/м² в виде внутривенной 45-минутной инфузии, с 1 по 5 день; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м² в виде 3-часовой непрерывной инфузии, с 1 по 5 день. Перерыв между курсами - 3 недели. Через 3 недели после окончания ПХТ проводят субтотальную резекцию желудка или гастрэктомию, по показаниям. Во время операции проводят ИОЛТ в разовой дозе 10 Гр, на фоне внутривенного введения цисплатина в дозе 15 мг/м², в качестве радиомодификатора.

Новым в изобретении является то, что до операции проводят 2 курса полихимиотерапии, по схеме метотрексат, карбоплатин, 5-фторурацил с интервалом между курсами продолжительностью 3 недели, и назначением внутривенно цисплатина в дозе 15 мг/м², в качестве радиомодификатора ИОЛТ. Таким образом, изобретение соответствует критерию "новизна".

Изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень", так как оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.

Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", так как оно может быть успешно применено в клинической практике.

Способ осуществляют следующим образом: больному до операции проводят два курса внутривенной полихимиотерапии, включающей три препарата метотрексат в дозе 5 мг/м² внутривенно, болюсное введение, с 1 по 5 день; карбоплатин в дозе 50 мг/м², в виде внутривенной 45-минутной инфузии с 1 по 5 день; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м², в виде 3-часовой непрерывной внутривенной инфузии, с 1 по 5 день. Перерыв между курсами - 3 недели. Через 3 недели после химиотерапии проводят субтотальную резекцию желудка или гастрэктомию, по показаниям. Во время операции, за 40 минут до ИОЛТ начинают внутривенное введения цисплатина в дозе 15 мг/м², в качестве радиомодификатора. Препарат вводят на 400 мл физиологического раствора, со скоростью 10 мл/мин. Интраоперационное облучение проводят в разовой дозе 10 Гр на ложе удаленной опухоли и зоны регионального лимфогенного метастазирования.

Обоснование способа. Предложенная схема лечения позволяет, во-первых, за счет предоперационной химиотерапии уменьшить протяженность опухолевой инфильтрации по органу и тем самым уменьшить объем удаляемых тканей. Во-вторых, снизить биологическую активность опухолевых клеток, что предотвращает диссеминацию опухоли во время оперативного вмешательства, прогрессирование опухолевого процесса в виде отдаленных метастазов. Кроме того, препараты платины обладают различными биологическими свойствами, в зависимости от вводимой дозы: в терапевтических дозах оказывают цитостатическое действие на опухоль, в низких дозах сенсибилизируют действие лучевой терапии.

Предложенное сочетание и порядок введения цитостатиков определены экспериментальным и клиническим путями: метотрексат оказывает синхронизирующее действие на митотический цикл, останавливая деление клеток в S-фазу, повышая тем самым чувствительность злокачественной опухоли к последующим химиопрепаратам. Карбоплатин и 5-фторурацил, являясь наиболее эффективными цитостатиками в отношении аденокарциномы желудка, обладают разнонаправленными механизмами воздействия на опухолевую клетку, соответственно их сочетанное применение потенцирует канцероцидный эффект. Предложенные дозы препаратов являются наиболее эффективными для данной совокупности препаратов. Проведение в предоперационном периоде двух курсов цитостатической терапии позволяет полностью реализовать противоопухолевый эффект вводимых химиотерапевтических агентов, что невозможно обеспечить за один курс ПХТ. Большее количество курсов предоперационной химиотерапии приводит к развитию толерантности опухоли к проводимому лечению и возникновению тяжелых побочных осложнений. Перерыв между курсами химиотерапии и перед операцией, сроком 3 недели, соответственно, необходим для полного купирования возникающих побочных реакций со стороны системы кроветворения слизистой оболочки пищеварительного тракта.

Применение ИОЛТ во время радикальной операции позволяет стерилизовать оставшиеся очаги микрометастазов на путях лимфогенного метастазирования, что обеспечивает профилактику локорегионарных рецидивов. Использование цисплатина в качестве радиосенсибилизатора повышает повреждающие воздействие разовой дозы облучения без увеличения самой дозы ионизирующего излучения (попытка усилить антибластоматозный эффект ИОЛТ за счет увеличения разовой дозы облучения приводит к повреждению критических органов в поле облучения и развитию тяжелых послеоперационных осложнений, зачастую, приводящих к смерти больных в раннем послеоперационном периоде). Доза, метод и время введения радиосенсибилизатора определялись на экспериментальной модели рака желудка (перевиваемая карцинома Эрлиха у мышей линии CBA/CaLac). Внутривенное введение радиосенсибилизатора является менее травматичным способом введения, чем внутриаортальное при одинаковой терапевтической концентрации препарата в зоне ИОЛТ. Кроме того, при внутриаортальном введении радиосенсибилизатор быстро вымывается кровотоком из зоны облучения и депонируется в периферическом кровяном русле, что требует большей дозы введения препарата.

Клинический пример применения способа: 1. Больной К., 41 год, находился в отделении с 1.04.99, история болезни 120190 с диагнозом блюдцеобразный рак тела желудка, III стадия (T₃N₂M_о). Гистология ( 3693-3708, 10.04.99): перстневидноклеточный рак. При ЭГДС и рентгенографии в средней трети тела желудка, по малой кривизне определялась блюдцеобразная опухоль 3•4 см в диаметре, с валом инфильтрации вокруг. С 11.04.99 по 15.04.99 больному проведен первый курс химиотерапии по схеме: метотрексат в дозе 5 мг/м² с 1 по 5 день, карбоплатин в дозе 50 мг/м² с 1 по 5 день, 5-фторурацил в дозе 500 мг/м², в виде 3-часовой непрерывной инфузии с 1 по 5 день. С 7.05.99 по 11.05.99 проведен второй курс химиотерапии, по аналогичной программе. В процессе введения химиопрепаратов отмечались такие осложнения, как лейкопения I степени, тошнота, анорексия, которые не требовали лечения, купировались самостоятельно после окончания ПХТ. Кроме того, после завершения системной химиотерапии клинически наблюдалось улучшение общего самочувствия больного, полное исчезновение болевого синдрома. Через 3 недели после последнего курса ПХТ, при контрольных ЭГДС и рентгенографии желудка размеры самой опухоли уменьшились более чем на 50%, полностью ликвидировалась окружающая инфильтрация. Вследствие полученного эффекта от химиотерапии был пересмотрен план операции в сторону уменьшения объема вмешательства. Вместо первоначально предполагаемой гастрэктомии, 2.06.99 выполнена субтотальная резекция желудка, с ИОЛТ в дозе 10 Гр, на фоне внутривенного введения цисплатина в дозе 15 мг/м², в качестве радиосенсибилизатора. Полем облучения являлось ложе опухоли с зоной чревного ствола и культи левой желудочной артерии. Послеоперационный период протекал без осложнений, рана зажила первичным натяжением, швы сняты на 11-е сутки после операции, больной выписан из клиники в удовлетворительном состоянии на 14-е сутки после операции. При контрольном обследовании, через 2 года после операции, данных за прогрессирование опухоли нет.

2. Больная У., 62 лет, находилась в отделении с 5.04.99, история болезни 120161 с диагнозом рак тела желудка - III стадия (Т₃N₁М₀), смешанная форма роста. Гистология ( 4031-35, 15.04.99): высокодифференцированная аденокарцинома. При ЭГДС и рентгенографии в антральном отделе желудка, по малой кривизне определялась язвенно-инфильтративная опухоль 2,5х3 см в диаметре. С 16.04.99 по 20.04.99 больной проведен первый курс химиотерапии по схеме: метотрексат в дозе 5 мг/м² с 1 по 5 день, карбоплатин в дозе 50 мг/м² с 1 по 5 день, 5-фторурацил в дозе 500 мг/м², в виде 3-часовой непрерывной инфузии с 1 по 5 день. Через 3 недели, с 12.05.99 по 16.05.99 проведен второй курс химиотерапии, по аналогичной программе. В процессе проведения ПХТ отмечались такие осложнения, как лейкопения I степени, тошнота, анорексия, частичная алопеция, которые не требовали лечения и перерыва курса, купировались после окончания химиотерапии. В результате проведенной полихимиотерапии отмечен субъективный эффект в виде полного исчезновения болей. При контрольной рентгенографии после второго курса ПХТ опухоль не определялась, при ЭГДС-контроле опухоль визуализировалась как участок поверхностной инфильтрации 1х1 см, без признаков изъязвления. Эффект оценен как более 75%. 7.06.99 выполнена субтотальная резекция желудка с ИОЛТ в дозе 10 Гр, на фоне внутривенного введения цисплатина в дозе 15 мг/м², в качестве радиосенсибилизатора. Полем облучения являлось ложе опухоли с зоной чревного ствола и культи правой и левой желудочных артерий. Послеоперационный период протекал без осложнений, рана зажила первичным натяжением, швы сняты на 12-е сутки после операции, больная выписана из клиники в удовлетворительном состоянии на 14-е сутки после операции. При контрольном обследовании, через 2 года после операции, признаков местного рецидивирования и отдаленного метастазирования нет.

Полученные результаты.

По предлагаемому способу получили комбинированное лечение 15 больных раком желудка III стадии, в возрасте 39-71 год, 9 мужчин, 6 женщин. Всем больным проведено по 2 курса предоперационной химиотерапии по предлагаемой схеме. Эффективность ПХТ составила: частичная регрессия опухоли в 12 случаях (более 50% - 9 больных, более 75% - 3 больных), стабилизация процесса - 3 больных. Отмечены следующие осложнения: тошнота - 30 курсов, лейкопения I степени - 19 курсов, рвота - 7 курсов, стоматит - 5 курсов, алопеция - 3 курса. Осложнения не требовали специального лечения и перерыва курса ПХТ, купировались после ее окончания.

На втором этапе лечения выполнялась радикальная операция с ИОЛТ в дозе 10 Гр, на фоне радиосенсибилизации цисплатином в дозе 15 мг/м². Выполнено 7 гастрэктомий и 8 дистальных субтотальных резекций желудка. Послеоперационные осложнения наблюдалась в 2 случаях (13,3%), у 1 больного на 6-е сутки после дистальной субтотальной резекции желудка развилось нагноение послеоперационной раны, которая впоследствии зажила вторичным натяжением, у 1 больной на 7-е сутки после гастрэктомии развилась недостаточность пищеводно-кишечного анастомоза, которая в конечном итоге привела к гибели пациентки. Таким образом, послеоперационная летальность составила 6,7%. При динамическом наблюдении в течение 2 лет общая и безрецидивная выживаемость составила 100%. У одной пациентки, которая жива к исходу второго года наблюдения, выявлено метастатическое поражение лимфатических узлов брыжейки тонкой кишки - безметастатическая выживаемость составила 93,3%. Таким образом, предложенный способ комбинированного лечения больных местнораспространенным раком желудка обеспечивает улучшение отдаленных результатов лечения за счет предотвращения прогрессирования опухолевого процесса путем отдаленного метастазирования без увеличения летальности и количества осложнений в раннем послеоперационном периоде.

Источники информации 1. Бойко А.В., Черниченко А.В., Чиссов В.И. и др. Интраоперационная лучевая терапия: технологическое обеспечение, возможности, перспективы // Вестник ренгенологии и радиологии. - 1996. - 2. - С. 45-48.

2. Зырянов Б.Н., Афанасьев С.Г., Завьялов А.А., Тюкалов Ю.И. Десятилетний опыт интраоперационной лучевой терапии. Вопросы онкологии. - 1999. - Т. 45. - 6. - С.680-684.

3. Зуй B.C. Сравнительная оценка различных методик предоперационного облучения при комбинированном лечении рака желудка // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 1994. - Т. 39. - 2. - С.40-44.

4. Abe M., Nishimura Y., Shibamoto Y. Intraoperative radiation therapy for gastric cancer // World J. Surg. - 1995. - Vol. 19.- 4.- P. 554-557.

5. Kramling H.-J., Wikich N., Cramer C.L. et al. Intraoperative results of IORT in the treatment of gastric cancer // Revista de medicina. Universidad de Navarra. - 1998. - Vol. XLII. - P. 47.

6. Gilly F. N., Gerard J.P., Braillon G. et al. IORT and postoperative external beam radiation therapy (PEBR) in gastric adenocarcinoma with Ro-Rl surgical resection// Revista de medicina. Universidad de Navarra. - 1998. - Vol. XLII. -P. 48.

Формула изобретения

Способ комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка, заключающийся в радикальной операции в сочетании с интраоперационной лучевой терапией на фоне введения цисплатина в качестве радиосенсибилизатора, отличающийся тем, что до операции проводят два курса системной полихимиотерапии, с интервалом между курсами 3 недели по следующей схеме: метотрексат в дозе 5 мг/м² внутривенно, болюсное введение с 1 по 5 день; карбоплатин в дозе 50 мг/м², в виде 45-минутной внутривенной инфузии с 1 по 5 день; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м², в виде 3-часовой непрерывной внутривенной инфузии с 1 по 5 день; через 3 недели после окончания полихимиотерапии проводят операцию, во время которой до ИОЛТ внутривенно вводят цисплатин в дозе 15 мг/м².