Пиридил- и пиримидил-пиперазины в лечении болезней, вызываемых злоупотреблением лекарственными и/или наркотическими веществами

 

Изобретение относится к медицине, конкретно к применению некоторых пиридил- и пиримидил-пиперазинов, замещенных в положении 1 кольца пиперазина арилалкильной, арилоксиалкильной или арилтиоалкильной группой, эффективных в лечении болезней, вызываемых злоупотреблением наркотическими средствами. Техническим результатом изобретения является расширение арсенала психотропных средств, обладающих высоким сродством как к 5-НТ_1А-, так и 5-НТ_2A-рецепторам и от слабого до умеренного 5-НТ-ингибирующим свойством при повторном введении. 2 с. и 4 з.п.ф-лы, 2 табл.

Область изобретения Данное изобретение связано с новым применением некоторых пиридил- и пиримидил-пиперазинов, замещенных в положении 1 кольца пиперазина арилалкильной, арилоксиалкильной или арилтиоалкильной группой, в лечении болезней, вызываемых злоупотреблением наркотическими средствами. В частности, настоящее изобретение относится к облегчению абстинентного синдрома и к модификации наркотически зависимого поведения (злоупотребления наркотиками).

Обоснование изобретения Наркотической, лекарственной зависимости избежать чрезвычайно трудно. Это справедливо в отношении зависимости от этанола, амфетамина, барбитурата, бензодиазепина, кокаина, никотина, препаратов опия и фенилциклидина либо от подобных им препаратов. Таким образом, существует потребность в средстве, снижающем или преодолевающем такую склонность и, если возможно, снижающем или устраняющем симптомы, связанные с воздержанием от злоупотребления такими средствами или наркотическими веществами.

Различные классы нервных рецепторов и нейромедиаторов человеческого мозга вовлечены в комплексные механизмы, лежащие, к примеру, в основе непреодолимого влечения человека к употреблению алкоголя. Экспериментальные данные преимущественно относятся к опиоидным, допаминергическим, серотонергическим и бензодиазепиновым подклассам рецепторов.

На основании большого числа генетических и фармакологических исследований предполагается, что содержащие серотонин (5-НТ) нейроны в проводящих путях, соединяющих краевой-средний мозг и краевой-передний мозг, вовлечены, отчасти, в основные механизмы, лежащие в основе, к примеру, алкогольной зависимости.

Найдено, что (buspiron) баспирон (The Merck Index 11^th Ed., N 1493), вещество, обладающее частичным сродством к 5-НТ_1А-рецептору, эффективно в лечении патологического состояния тревоги. Сообщалось, что баспирон существенно снижает потребление алкоголя обезьянами. В клиническом испытании в сравнении баспирона с плацебо на пациентах, страдающих алкогольной зависимостью, обнаружено снижение количества пьющих в группе, пролеченной баспироном, для которой также гораздо реже отмечаются симптомы пристрастия к спиртному.

Сообщалось, что (amperozide) амперозид (The Merck Index 11^th Ed., N 1493), 5-НТ_2A-антагонист, значительно снижает потребность в алкоголе у крыс, не влияя при этом ни на потребление пищи, ни на уровень веса тела (Myers et al. , Pharmacol. Biochem. Behav. 43: 661-667, 1992). Сообщалось также, что производное бисфенилалкил-2-пиридинил-пиперазина, FG5893, обладает сходным амперозид-подобным действием. (Singh et al., Alcohol 10: 243-248, 1993).

Краткое описание изобретения Было удивительно обнаружить, что соединения общей формулы (I): и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, где R₁ обозначает либо галоген, либо водород и R₂ обозначает галоген; Х обозначает СН₂, O или S; R₃ и R₄, которые являются одинаковыми или различными, выбирают из водорода или низшего алкила; n обозначает 2 или 3;
А выбирают из следующих пиримидильных или пиридильных групп:


где R₅ выбирают из водорода, низшего алкила или галогена;
R₆ и R₇, которые являются одинаковыми или различными, выбирают из водорода, низшего алкила, галогена, низшего алкокси, гидрокси, циано, нитро, трифторметила, COOR₈, CONR₉R₁₀ или СОВ, где R₈ обозначает водород или низший алкил; R₉ и R₁₀, которые являются одинаковыми или различными, выбирают из водорода, низшего алкила и циклоалкила; В выбирают из

где m обозначает 1, 2, 3 или 4;
R₁₁ выбирают из водорода или низшего алкила и, когда в приведенных ранее определениях использован термин "низший алкил", подразумевается, что он включает линейные или разветвленные углеводородные группы с 1-5 углеродными атомами;
подразумевается, что циклоалкил включает углеводородные группы с 3-8 углеродными атомами;
подразумевается, что низший алкокси включает линейные или разветвленные алкоксигруппы с 1-5 углеродными атомами;
подразумевается, что галоген включает F, Cl и Вr,
неожиданно оказались эффективными и специфичными в лечении пациентов, подверженных лекарственной или наркотической зависимости, страдающих от симптомов, связанных с лишением таких лекарств или наркотических средств. Это открытие раскрывает новый способ лечения зависимости от наркотиков, таких как алкоголь, галлюциногены, слабые транквилизаторы, никотин, опиаты и стимуляторы.

Подразумевается, что вышеупомянутый термин "фармацевтически приемлемая соль кислотного присоединения" включает соли, полученные обработкой основной формы активных ингредиентов формулы (I) соответствующими кислотами, такими как, к примеру, неорганические кислоты, например хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, или органические кислоты, например уксусная кислота, пропановая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота и памовая кислота. И наоборот, форма соли может быть превращена в форму свободного основания путем обработки щелочью.

Соединения формулы (I) сами по себе, а также их применение в других областях медицины известны в уровне техники (см. патент США N 5034390).

Предпочтительные соединения по данной заявке имеют моноарилбутильную боковую цепь. Однако соединения по WO 93/20821 имеют диарилбутильную боковую цепь. Это химическое различие приводит к существенному различию в фармакологическом воздействии на соответствующие вещества - смотри ниже в примерах, таблица 2.

Подробное описание изобретения
Двадцатилетние исследования последовательно продемонстрировали, что лекарственные средства или вещества, которыми злоупотребляет человек, обычно лабораторные животные принимают самостоятельно. Этанол, амфетамин, барбитураты, бензодиазепины, кокаин, никотин, опиаты, фенциклидин и тому подобные вещества представляют как раз некоторые примеры веществ, которыми злоупотребляет человек и которые вводятся при моделях на животных без вмешательства врача. Полезность моделей животных для исследования фармакологического и поведенческого механизмов, лежащих в основе наркотической зависимости, была неоднократно продемонстрирована. Фактически модели на животных являются единственным выходом для исследования соединений с целью уменьшения или модификации наркотической зависимости. В отношении этого существует значительное число экспериментальных доказательств, подтверждающих, что общность в механизме процессов привыкания как таковая находится (существует) в стволе мозга, который поддерживает склонность к злоупотреблению вышеупомянутыми наркотиками.

Наркотическое привыкание включает две важные характеристики, хроническое непреодолимое влечение или неконтролируемое применение наркотического средства и абстинентный синдром (синдром отмены), когда прекращается применение наркотика. Изучения показывают, что пациент, зависящий от алкоголя, часто одновременно злоупотребляет другими веществами, например кокаином. Субъективные влияния этих двух веществ на зависимый индивидуум могут часто выглядеть скорее похожими, чем различными. Злоупотребление наркотиками оказывает различные влияния на некоторые нейромедиаторы и системы, которые в конечном счете взаимодействуют, что дает ощущение благополучия, к достижению которого многие жадно стремятся. Эта тенденция часто в конечном счете порождает зависимость, которая имеет связанные с ней социальные и медицинские последствия.

Биологические теории наркотической системы поощрения (наркотического привыкания) сосредоточены вокруг предположения, что лекарственные препараты, являющиеся предметом злоупотребления, включающие, к примеру, этанол, кокаин и никотин, прямо или опосредованно активируют центральные "награждающие субстраты", это опосредует мотивацию поведения и злоупотребления (наркотиками). Значительная часть фактов (данных) подразумевает вовлечение мезокортиколимбической системы допамина в опосредование острых воздействий этих наркотических средств злоупотребления. Следовательно, существует множество оснований, чтобы предположить общее биологическое обоснование для привыкания к этанолу и другим препаратам злоупотребления, включающим кокаин и никотин.

Данное изобретение относится к способу лечения болезней, вызываемых злоупотреблением наркотическими средствами, путем введения страдающему от наркотической зависимости пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. В частности, изобретение связано с ослаблением или предупреждением абстинентного синдрома, вытекающего из привыкания к злоупотребляемому лекарственному средству или веществу, и/или с подавлением зависимости от лекарственного препарата или вещества, которым злоупотребляют.

Повторное введение пациенту некоторых лекарственных препаратов, таких как алкоголь, галлюциногены, слабые транквилизаторы, никотин, препараты опия и стимуляторы, может привести к физической и/или психологической зависимости от этого лекарственного средства или вещества. Когда вещество злоупотребления забирают у зависимого пациента, у пациента проявляются некоторые симптомы, включающие сонливость, приступы дурного настроения и глубокое пристрастие к лекарству злоупотребления. Эти симптомы в совокупности могут быть определены согласно данному изобретению как абстинентный синдром.

Хотя существуют медикаментозные лечения болезней, вызываемых злоупотреблением наркотическими веществами, они остаются большей частью неэффективными и неспецифическими и поэтому нуждаются в усовершенствовании. Отвращение к пище (анорексия) и другие эффекты, к примеру, 5-НТ-блокаторов повторного введения и баспирона составляют основное препятствие для их клинического применения. Найдено, что соединения формулы (I) как химически, так и фармакологически отличаются от лекарственных средств, ранее предложенных для лечения наркотической зависимости. Соединения формулы (I) представляют новый и неизведанный класс психотропных средств, обладающих высоким сродством как к 5-НТ_1А-, так и 5-НТ_2A-рецепторам и от слабого до умеренного 5-НТ-ингибирующим свойством при повторном применении.

Предпочтительным соединением является фумарат (1-[4-(п-фторфенил)-бутил] -4-(6-метил-2-пиридинил)-пиперазина, ниже называемый соединением А. Последующие примеры предназначены для иллюстрации данного изобретения без ограничения объема изобретения.

Примеры
Сродство соединения А и других лекарственных средств, воздействующих на серотонергические рецепторы, определяют по стандартным методикам. Результаты представлены в таблице 1.

Чтобы продемонстрировать, что химические различия между соединениями по WO 93/20821 и соединениями по данному изобретению оказывают различные фармакологические влияния, оценивают поглощение [3Н]-5-НТ. Результаты представлены в таблице 2.

Воздействия лекарственных средств на потребление алкоголя
Чтобы дополнительно проиллюстрировать полезные фармакологические свойства соединений формулы (I), определяют воздействие систематически вводимого соединения А на крыс, пристрастных к алкоголю (Р). Ввиду картины пристрастия к пьянству, Р-животное, по-видимому, представляет действующую генетически обоснованную модель, приближенную к человеческому состоянию алкоголизма (McBride et al., Alcohol 7: 199-205, 1990; Lankford et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 8: 293-299, 1991). После установления предпочитаемых концентраций алкоголя, постоянно вводимых в течение четырех дней, соединение А в дозе 2,5 и 10 мг/кг вводят дважды в день в течение четырех последующих дней. Тогда как контрольные инъекции солевого раствора не оказывают воздействия на потребление алкоголя, во время введения обеих доз соединения А существенно снижается потребление алкоголя как в смысле абсолютного количества г/кг, так и в смысле отношения спирта к общему количеству потребляемой жидкости. Наибольшая доза соединения А снижает потребление алкоголя до >40%. Во время пяти дней, следующих за введением соединения А, потребность крыс в алкоголе возвращается, однако остается все еще существенно ниже предшествующего лечению уровня. Кроме того, во время периода инъекции каждая доза увеличивает потребность в приеме пищи и воды до уровней выше предшествующих обработке. После окончания инъекций соединения А количество потребляемой пищи и воды возвращается к предшествующим введению лекарств уровням.

Кроме того, соединения формулы (I) и их кислотно-аддитивные соли показаны к применению для ослабления абстинентного синдрома и модификации наркотически зависимого поведения.

Эффективные количества соединений формулы (I) и их кислотно-аддитивных солей предпочтительно вводят нуждающимся в таком лечении пациентам общепринятыми способами введения и формируют в обычные фармацевтические композиции, включающие эффективное количество активного ингредиента и подходящий фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут быть в различных формах, например в растворах, суспензиях, эмульсиях, таблетках, капсулах и порошках, предназначенных для перорального введения, пластырей для чрескожного введения или стерильных растворов для парентерального введения.

Предполагается, что подходящая суточная доза для применения в лечении болезненных состояний, вызываемых злоупотреблением наркотиками, варьируется между 0,1 мг/кг и 10 мг/кг веса тела, особенно в пределах от 0,1 мг/кг до 2 мг/кг веса тела, в зависимости от специфического состояния, требующего лечения, возраста и веса конкретного пациента и специфической реакции пациента на медикаментозные средства. Точная индивидуальная доза, равно как суточная доза, определяются согласно стандартным медицинским принципам под руководством врача.

Предполагаются различные добавки для повышения стабильности или легкости применения лекарственного средства. Фармацевтическая композиция может также содержать дополнительные терапевтически полезные вещества, иные, чем соединения формулы (I).

Формула изобретения

1. Применение соединения формулы (I):

и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей,
где R₁ обозначает либо галоген либо водород и R₂ обозначает галоген;
Х обозначает СН₂, О или S;
R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и выбраны из водорода или низшего алкила;
n обозначает 2 или 3;
А выбран из следующих пиримидильных или пиридильных групп:


где R₅ выбран из водорода, низшего алкила или галогена;
R₆ и R₇ одинаковы или различны и выбраны из водорода, низшего алкила, галогена, низшего алкокси, гидрокси, циано, нитро, трифторметила, COOR₈, CONR₉R₁₀ или СОВ, где R₈ обозначает водород или низший алкил; R₉ и R₁₀ одинаковы или различны и выбраны из водорода, низшего алкила и циклоалкила;
В выбран из

где m обозначает 1, 2, 3 или 4;
R₁₁ выбран из водорода или низшего алкила и, когда в приведенных ранее определениях использован термин "низший алкил", подразумевается, что он включает линейные или разветвленные углеводородные группы с 1-5 углеродными атомами;
подразумевается, что циклоалкил включает углеводородные группы с 3-8 циклическими углеродными атомами; подразумевается, что низший алкокси включает линейные или разветвленные алкоксигруппы с 1-5 углеродными атомами; подразумевается, что галоген включает F, Cl и Вr,
для получения лекарственных препаратов в целях ослабления или предупреждения абстинентного синдрома, вытекающего из привыкания к злоупотребляемому лекарственному средству или веществу, и/или для подавления зависимости от злоупотребляемого лекарственного препарата или вещества.

2. Способ ослабления или предупреждения абстинентного синдрома, вытекающего из привыкания к злоупотребляемому лекарственному средству или веществу, и/или подавления зависимости от злоупотребляемого лекарственного препарата или вещества, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I)

и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей,
где R₁ обозначает либо галоген, либо водород и R₂ обозначает галоген;
Х обозначает CH₂, О или S;
R₃ и R₄ одинаковы или различны и выбраны из водорода или низшего алкила;
n обозначает 2 или 3;
А выбран из следующих пиримидильных и пиридильных групп:


где R₅ выбран из водорода, низшего алкила или галогена;
R₆ и R₇ одинаковы или различны и выбраны из водорода, низшего алкила, галогена, низшего алкокси, гидрокси, циано, нитро, трифторметила, COOR₈, CONR₉R₁₀ или СОВ;
где R₈ обозначает водород или низший алкил; R₉ и R₁₀ одинаковы или различны и выбраны из водорода, низшего алкила и циклоалкила;
В выбран из

где m обозначает 1, 2, 3 или 4;
R₁₁ выбран из водорода или низшего алкила и, когда в приведенных ранее определениях использован термин "низший алкил", подразумевается, что он включает линейные или разветвленные углеводородные группы с 1-5 углеродными атомами; подразумевается, что циклоалкил включает углеводородные группы с 3-8 циклическими углеродными атомами; подразумевается, что низший алкокси включает линейные или разветвленные алкоксигруппы с 1-5 углеродными атомами; подразумевается, что галоген включает F, Cl и Вr.

3. Применение по п. 1, где R₁ обозначает водород, и R₂ обозначает галоген, особенно F; R₃ и R₄ одинаковы или различны и выбраны из водорода или низшего алкила; n обозначает 2; А обозначает

4. Способ по п. 2, где R₁ обозначает водород и R₂ обозначает галоген, особенно F; R₃ и R₄ одинаковы или различны и выбраны из водорода или низшего алкила; n обозначает 2; А обозначает

5. Применение по п. 1, где R₁ обозначает водород и R₂ обозначает F; Х обозначает СН₂; R₃ и R₄ обозначают водород; n обозначает 2; А обозначает

6. Способ по п. 2, где R₁ обозначает водород и R₂ обозначает F; Х обозначает СН₂; R₃ и R₄ обозначают водород; n обозначает 2; А обозначает

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2