Бициклические производные пиримидина и фармацевтическая композиция на их основе

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым бицеклическим производным пирамидина. Описываются бицеклические производные пирамидина общей формулы (I) и (II) где радикалы A, Z¹, Z², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ - такие, как представлено в п.1 формулы изобретения. Также описывается фармацевтическая композиция на основе соединения формулы (I) и (II), обладающая активностью в отношении фактора Х_а человека. Технический результат: получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 2 с. и 10 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к бициклическим производным пиримидина и их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют фермент, фактор Ха, благодаря чему они могут быть использованы в качестве антикоагулянтов. Оно также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти производные или их фармацевтически приемлемые соли, и к способам их применения.

Предпосылки создания изобретения Фактор Ха относится к классу трипсинподобных сериновых протеаз. Связывание один к одному факторов Ха и Va с ионами кальция и фосфолипидом образует протромбиназный комплекс, который превращает протромбин в тромбин. Тромбин в свою очередь превращает фибриноген в фибрин, который полимеризуется, образуя нерастворимый фибрин.

В коагуляционном каскаде протромбиназный комплекс является точкой схождения внутреннего (поверхностно-активируемого) и внешнего (фактор повреждения ткани сосудов) путей Biochemistry (1991), vol. 30, р. 10363; и Cell (1988), vol. 53, pp. 505-518). Модель коагуляционного каскада была далее уточнена с открытием механизма действия ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) (Seminars in Hematology (1992), vol. 29, pp. 159-161). TFPI является циркулирующим мультидоменным ингибитором сериновых протеаз с тремя Kunitzlike serpin доменами, которые конкурируют с фактором Va за свободный фактор Ха. Однажды полученный, бинарный комплекс фактора Ха и TFPI становится мощным ингибитором фактора Vlla и комплекса тканевого фактора.

Фактор Ха может быть активирован с помощью двух различных комплексов, с помощью комплекса тканевого фактора-VIlа на пути "Ха взрыва" и с помощью комплекса фактора IХа-VIIIA (TENase) пути "поддерживаемого Ха" в коагуляционном каскаде. После повреждения сосуда активизируется путь "Ха взрыва" посредством тканевого фактора (TF, tissue factor). Регуляция с повышением коагуляционного каскада происходит посредством увеличенной продукции фактора Ха через путь "поддерживаемого Ха". Регуляция с понижением коагуляционного каскада происходит с образованием комплекса фактор Ха - TFPI, который не только устраняет фактор Ха, но также ингибирует дальнейшее образование фактора по пути "Ха взрыва". Таким образом, коагуляционный каскад действительно регулируется фактором Ха.

Важным преимуществом ингибирующего фактора Ха перед тромбином в предотвращении коагуляции является фокальная роль фактора Ха по сравнению с разнообразными функциями тромбина. Тромбин не только катализирует превращение фибриногена в фибрин, фактора VIII в VIIIА, фактора V в Va и фактора XI в XIa, но также активирует тромбоциты, является хемотактическим фактором моноцитов и митогеном для лимфоцитов и клеток гладкой мускулатуры. Тромбин активирует белок С, являющийся in vivo антикоагуляционным инактиватором факторов Va и VIlla, когда связан с тромбомодулином. В циркуляции тромбин быстро инактивируется антитромбином III (ATIII) и гепариновым кофактором II (HCII) в реакции, которая катализируется гепарином или другими связанными с протеогликанами гликозаминогликанами, тогда как в тканях тромбин инактивируется протеазой, нексином. Тромбин выполняет свои многочисленные функции по активации клеток посредством уникального "связывающего лиганд" тромбинового рецептора (Cell (1991), vol. 64, р. 1057), которому требуется тот анионный связывающий центр и активный центр, используемый в связывании и расщепления фибриногена и с помощью связывания тромбомодулина и активации белка С. Таким образом, различные группы in vivo молекулярных мишеней конкурируют за связывание с тромбином и последующие случаи протеолиза будут происходить в существенно различной физиологической последовательности в зависимости от того, какой тип клеток и какой рецептор, модулятор, субстрат или ингибитор связывается с тромбином.

Опубликованные данные по белкам антистазину и tick антикоагуляционному пептиду (ТАР) демонстрируют, что ингибиторы фактора Ха являются эффективными противосвертывающими средствами (Thrombosis and Haemostasis (1992), vol. 67, pp. 371-376; и Science (1990), vol. 248, pp. 593-596).

Активный центр фактора Ха может быть заблокирован с помощью или ингибитора с основным механизмом, или сильно связывающегося ингибитора (сильно связывающийся ингибитор отличается от ингибитора с основным механизмом отсутствием ковалентной связи между ферментом и ингибитором). Известно два типа ингибиторов с основным механизмом, обратимые и необратимые, которые различаются по легкости гидролиза связи фермент-ингибитор (Thrombosis Res. (1992), vol. 67, pp. 221-231; и Trends Pharmacol. Sci.(1987), vol. 8, pp. 303-307). Ряд гуанидиновых соединений являются примерами сильно связывающихся ингибиторов (Thrombosis Res. (1980), vol. 19, pp. 339-349).

Производные арилсульфониларгининпиперидинкарбоновой кислоты, как показано, также являются сильно связывающимися ингибиторами тромбина (Biochem. (1984), vol. 23, pp. 85-90), также как и ряд арилиамидинсодержащих соединений, включая производные 3-амидинофениларила (Thrombosis Res. (1983), vol. 29, pp. 635-642) и бис(амидино)бензилциклокетоны (Thrombosis Res. (1980), vol. 17, pp. 545-548). Однако эти соединения демонстрируют низкую селективность по отношению к фактору Ха.

Область техники Европейская опубликованная патентная заявка 0540051 (Nagahara et al.) описывает ароматические производные амидина, которые, как установлено, способны демонстрировать сильный антикоагуляционный эффект посредством обратимого ингибирования фактора Ха.

Синтез α,αʹ-бис (амидинобензилиден) циклоалканонов и α,αʹ-бис (амидинобензил) циклоалканонов описан в Pharmazie (1977), vоl. 32, 3, pp. 141-145. Показано, что эти соединения являются ингибиторами сериновых протеаз.

Краткое описание изобретения Это изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют фактор Ха человека и, следовательно, пригодны в качестве фармакологических агентов для лечения болезненных состояний, характеризующихся тромбической активностью.

Соответственно, с одной стороны, это изобретение предоставляет соединения, выбранные из группы, включающей следующие формулы: где А представляет собой -О-, -N(R⁵)- или -S(O)_n (где n равняется 0, 1 или 2);
Z¹ и Z² независимо представляют собой -О-, -N(R⁵)- или -ОСН₂-;
R¹ и R⁴ независимо представляют собой водород, галоген, алкил, -OR⁸, -С(О)OR⁸, -С(О)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹ -N(R⁸)C(O)R⁹ или -N(H)S(O)₂R¹¹;
R² представляет собой -С(NH)NH₂, -С(NH)N(H)OR⁸, C(NH)N(H)C(O)OR¹¹, С(NH)N(H)C(O)R⁸ - С(NH)N(Н)S(О)₂R¹¹ или С(NН)N(Н)С(O)N(Н)R⁸;
R³ представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, галогеналкоксильную группу, цианогруппу, уреидо, гуанидиновую группу, -OR⁸, -C(NH)NH₂, -С(NH)N(Н)OR⁸, C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -СН(ОН)С(О)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹,
-R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸ R¹⁰-C(O)OR⁸, -N(R⁸)C(O)R⁸, (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенный алкилом), (1,2)-имидазолил (необязательно замещенный алкилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенный алкилом);
каждый R³ представляет собой галоген, алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидроксильной группой, алкоксильной группой, аралкоксильной группой, аминогруппой, диалкиламиногруппой, моноалкиламиногруппой, карбоксильной группой, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидроксильной группой, алкоксильной группой, аралкилом, аминогруппой, диалкиламиногруппой, моноалкиламиногруппой, карбоксильной группой, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом);
R⁶ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -С(О)OR⁸, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸⁾R⁹, -С(О)-R¹⁰-N(R⁸)R⁹, R¹⁰-C(O)R⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸) (OR⁹)-R¹⁰-N(R⁸)(R⁹), C(R⁸) (OR⁸)С(O)OR⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)₂,
-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)С(O)OR⁸, R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸⁾R⁹)C(O)OR⁸, -C(R⁸)(OR⁸)R⁹, R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)OR¹¹, R¹⁰-N(R⁸)C(O)R⁹, R¹⁰-N(R⁸)С(NR⁸)R¹¹,
R¹⁰-N(R⁸)S(O)₂R¹¹, - R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, R¹⁰-N(R⁸)С(NR⁸)N(R⁸)R⁹,
-R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)N(R⁸)R⁹, R¹⁰-N(R⁹)-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)С(O)OR⁸,
R¹⁰-N(R⁸)S(O}R⁹, R¹⁰-OR⁸, R¹⁰-ON(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, R¹⁰-OS(O)₂OR⁸, R¹⁰-P(O)(OR⁸)R⁹, R¹⁰-OP(O)(OR⁸)₂, R¹⁰-P(O)(OR⁸)₂, R¹⁰-SR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)R⁹, R¹⁰-S-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)С(O)OR⁸,
R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)C(O)OR⁸, R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)C(O)R⁸, R¹⁰-S-S-R¹⁰-C(R⁸)N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, R¹⁰-SC(O)N(R⁸)R⁹), R¹⁰-SC(S)N(R⁸)R⁹, R¹⁰-S(O)R⁸, -R¹⁰-S(O)₂R¹¹, R¹⁰-S(O)OR⁸, R¹⁰-S(O)₂N(R⁸)R⁹, R¹⁰-S(O)(NR⁸)R⁹; -R¹⁰-S(O)₂OR⁸ или
R⁶ представляет собой арил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксильной группы, -OR⁸, -SR⁸, -N(R⁸)R⁹, -С(О)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)₂ОR⁸ и -ОР(O)(OR⁸)₂; или
R⁶ представляет собой аралкил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксильной группы, -OR⁸, -SR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -С(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)₂OR⁸ И -ОР(O)(OR⁸)₂;
или R⁶ представляет собой гетероциклил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксильной группы, аралкила, -OR⁸, -С(О)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -С(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)₂OR⁸ и -ОР(O)(OR⁸)₂);
или R⁶ представляет собой гетероциклилалкил (где гетероциклильный радикал необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксильной группы, аралкила, -OR⁸, -SR⁸, -С(О)OR⁸, N(R⁸)R⁹, -С(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)₂OR⁸ и -ОР(O)(OR⁸)₂);
или R⁶ представляет собой адамантил (необязательно замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом, галогеналкоксильной группой, -OR⁸, -SR⁸, -С(О)OR⁸, N(R⁸)R⁹, C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)₂OR⁸ и -ОР(O)(ОR⁸)₂);
или R⁶ представляет собой адамантилалкил (где адамантильный радикал необязательно замещен алкилом, галогеном, галогеналкилом, галогеналкоксильной группой, -OR⁸, -SR⁸, -С(О)OR⁸, N(R⁸)R⁹, -С(О)N(R⁸)R⁹, -S(О)₂OR⁸ и -ОР(O)(OR⁸)₂);
R⁷ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, аралкил или арил;
каждый R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород, алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидроксильной группой, алкоксильной группой, аралкоксильной группой, аминогруппой, диалкиламиногруппой, моноалкиламиногруппой, карбоксильной группой, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидроксильной группой, алкоксильной группой, аралкилом, аминогруппой, диалкиламиногруппой, моноалкиламиногруппой, карбоксильной группой, алкоксикароонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом);
R¹⁰ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь; и
R¹¹ представляет собой алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидроксильной группой, алкоксильной группой, аралкоксильной группой, аминогруппой, диалкиламиногруппой, моноалкиламиногруппой, карбоксильной группой, алкоксикароонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидроксильной группой, алкоксильной группой, аралкилом, аминогруппой, диалкиламиногруппой, моноалкиламиногруппой, карбоксильной группой, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом);
в виде отдельного стереоизомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли.

С другой стороны, это изобретение представляет композицию, пригодную для лечения людей, имеющих болезненные состояния, характеризующиеся тромбической активностью, причем эта композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения изобретения, как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый наполнитель.

С другой стороны, это изобретение предоставляет способ лечения людей, имеющих болезненные состояния, характеризующиеся тромбической активностью, причем этот способ включает применение к людям по мере их потребности терапевтически эффективного количества соединения изобретения, как описано выше.

С другой стороны, это изобретение предоставляет способ лечения людей, имеющих болезненные состояния, которые можно облегчить с помощью ингибирования фактора Ха, причем этот способ включает применение к людям по мере их потребности терапевтически эффективного количества соединения изобретения, как описано выше.

С другой стороны, это изобретение предоставляет способ ингибирования человеческого фактора Ха in vitro или in vivo с помощью применения соединения изобретения.

Подробное описание изобретения
Определения
При использовании в описании и прилагаемой формуле, если не указано противное, следующие термины имеют указанное значение:
"Алкил" обозначает одновалентный или двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий исключительно из углерода и водорода, не содержащий никакой ненасыщенности и имеющий от одного до шести атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (т.-бутил) и тому подобные.

"Алкенил" обозначает одновалентный или двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий исключительно из углерода и водорода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь и имеющий от одного до шести атомов углерода, например этинил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и тому подобные.

"Алкинил" обозначает одновалентный или двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий исключительно из углерода и водорода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь и имеющий от одного до шести атомов углерода, например этинил, проп-1-инил, бут-1-инил, пент-1-инил, пент-3-инил и тому подобные.

"Алкоксильная группа" обозначает радикал формулы -OR_a, где R_a является алкилом, как определено выше, например метоксильная группа, этоксильная группа, н-пропоксильная группа, 1-метилэтоксильная группа (изопропоксильная группа), н-бутоксильная группа, н-пентоксильная группа, 1,1-диметилэтоксильная группа (т.-бутоксильная группа) и тому подобные.

"Алкоксикарбонил" обозначает радикал формулы -C(O)OR_a, где R_a является алкилом, как определено выше, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, т.-бутоксикарбонил и тому подобные.

"Алкилен" обозначает двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий исключительно из углерода и водорода, не содержащий никакой ненасыщенности и имеющий от одного до шести атомов углерода, например метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и тому подобные.

"Амидино" обозначает радикал -C(NH)-NH₂.

"Аминокарбонил" обозначает радикал -C(O)NH₂.

"Арил" обозначает радикалы фенил или нафтил.

"Аралкил" обозначает радикал формулы -R_aR_b, где R_a является алкилом, как определено выше, а R_b является арилом, как определено выше, например бензил.

"Аралкоксильная группа" обозначает радикал формулы -OR_c, где R_c является аралкилом, как определено выше, например бензилоксильная группа и тому подобные.

"Циклоалкил" обозначает от 3- до 7-членный моноциклический радикал, который является насыщенным и который состоит исключительно из атомов углерода и водорода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобные.

"Циклоалкилалкил" обозначает алкильный радикал, как определено выше, замещенный циклоалкильным радикалом, как определено выше, например (циклобутил)метил, 2-(циклопентил)этил, 3-(циклогексил)пропил и тому подобные.

"Диалкиламиногруппа" обозначает радикал формулы -NR_aR_a, где каждый R_a независимо является алкильным радикалом, как определено выше, например диметиламиногруппа, метилэтиламиногруппа, диэтиламиногруппа, дипропиламиногруппа, этилпропиламиногруппа и тому подобные.

"Диалкиламинокарбонил" обозначает радикал формулы -С(О)NR_aR_a, где каждый R_a независимо является алкильным радикалом, как определено выше, например диметиламинокарбонил, метилэтиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, дипропиламинокарбонил, этилпропиламинокарбонил и тому подобные.

"Галоген" обозначает бром, йод, хлор или фтор.

"Галогеналкил" обозначает алкильный радикал, как определено выше, который замещен одним или более галогеновыми радикалами, как определено выше, например трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2-трифторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1-бромметил-2-бромэтил и тому подобные.

"Галогеналкенил" обозначает алкенильный радикал, как определено выше, который замещен одним или более галогеновыми радикалами, как определено выше, например 2-дифторэтенил, 3-бром-2-фторпроп-1-енил и тому подобные.

"Галогеналкоксильная группа" обозначает радикал формулы -OR_f, где R_f является галогеналкилом, как определено выше, например трифторметоксильная группа, дифторметоксильная группа, трихлорметоксильная группа, 2-трифторэтоксильная группа, 1-фторметил-2-фторэтоксильная группа, 3-бром-2-фторпропоксильная группа, 1-бромметил-2-бромэтоксильная группа и тому подобные.

"Гетероциклил" обозначает стабильный от 3- до 10-членный моноциклический или бициклический радикал, который является или насыщенным, или ненасыщенным и который состоит из атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и где атомы азота, углерода или серы могут быть необязательно окислены и атом азота может быть необязательно четвертичным. Радикал гетероциклил может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атом углерода, присоединение к которому приводит к образованию стабильной структуры. Примеры таких гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хунуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, хинолил, изохинолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, титрогидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, сульфоксид тиаморфолинила, сульфон тиаморфолинила и оксадиазолил. Предпочтительными гетероциклильными радикалами в этом изобретении являются индолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, пиридинил, тиенил, бензотиенил, фурил и 3,4-дигидро-2,3-диоксо-1-(2Н)-пиримидинил.

"Гетероциклилалкил" обозначает радикал формулы -R_aR_g, где R_a является алкильным радикалом, как определено выше, и R_g является гетероциклильным радикалом, как определено выше, например индолинилметил или имидазолилметил и тому подобные.

"(1,2)-Имидазолил" обозначает имидазолильный радикал, присоединенный или в первом, или во втором положении.

"(1,2)-Имидазолинил" обозначает 4,5-дигидроимидазолильный радикал, присоединенный или в первом, или во втором положении.

"Моноалкиламиногруппа" обозначает радикал формулы NHR_a, где R_a является алкильным радикалом, как определено выше, например метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа и тому подобные.

"Моноалкиламинокарбонил" обозначает радикал формулы -С(О)NHR_a, где R_a является алкильным радикалом, как определено выше, например метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, пропиламинокарбонил и тому подобные.

"(1,2)-тетрагидропиримидинил" обозначает тетрагидропиримидинил, присоединенный или в первом, или во втором положении.

"Адамантилалкил" обозначает радикал формулы -R_aR_h, где R_a является алкильным радикалом, как определено выше, и R_h является адамантильным радикалом, например адамантилметил, 2-адамаптилэтил и тому подобные.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное далее определение или условие могут иметь или не иметь место и что описание включает случаи, в которых указанное определение или условие имеет место и случаи, когда они отсутствуют. Например, "необязательно замещенный арил" означает, что арильный радикал может быть или не быть замещенным и что описание включает как замещенные арильные радикалы, так и арильные радикалы, не имеющие заместителей.

"Фармацевтически приемлемые соли" включают как кислые, так и основные соли присоединения.

"Фармацевтически приемлемые кислые соли присоединения" обозначают те соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или как-либо иначе нежелательными и которые образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобные, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобные.

"Фармацевтически приемлемые основные соли присоединения" обозначает те соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или как либо иначе нежелательными. Эти соли получают с помощью присоединения неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, производимые из неорганических оснований, включают, но не ограничиваются ими натриевые, калиевые, литиевые, аммониевые, кальциевые, магниевые, железные, цинковые, медные, марганцевые, алюминиевые соли и тому подобные. Предпочтительными неорганическими солями являются аммониевые, натриевые, калиевые, кальциевые и магниевые соли. Соли, производимые из органических оснований включают, но не ограничиваются ими соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурин, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и тому подобные. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

"Терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения изобретения, которое, когда применяется к людям по мере надобности, достаточно для эффективного лечения, как описано ниже, болезненных состояний, характеризующихся тромбической активностью. Количество соединения изобретения, которое составляет "терапевтически эффективное количество", варьируется в зависимости от соединения, болезненного состояния и его тяжести и возраста человека, который нуждается в лечении, но может быть обычным образом определено специалистом в данной области, исходя из его собственных знаний и этого открытия.

Термин "лечение", как он здесь используется, охватывает собой лечение болезненных состояний человека, причем эти болезненные состояния характеризуются тромбической активностью, и включает:
(i) предотвращение появления у человека болезненного состояния, в частности, когда такой человек предрасположен к болезненному состоянию, но еще не определено, что он его имеет;
(ii) ингибирование болезненного состояния, то есть задерживание его развития; или
(iii) облегчение болезненного состояния, то есть вызов ремиссии болезненного состояния.

Выход каждой из реакций, описанных здесь, выражен в виде процента от теоретического выхода.

Соединения изобретения или их фармацевтически приемлемые соли могут иметь асимметрические атомы углерода в своей структуре. Соединения изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут, следовательно, существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Предполагаеся, что все такие стереоизомеры, рацематы и их смеси входят в сферу этого изобретения.

Следует отметить, что когда R¹ является тем же самым заместителем, что и R⁴, R² является тем же самым заместителем, что и R³, и Z¹, и Z² являются одним и тем же, то соединения формулы (I) представляют собой то же самое, что и соединения формулы (II).

Для соединений изобретения является предпочтительным, чтобы R¹ был расположен во втором положении фенильной группы; чтобы ² был расположен в 3, 4 или 5-м положении фенильной группы; чтобы R³ был в 3-, 4- или 5-м положении фенильной группы, и чтобы R⁴ был во втором положении фенильной группы.

Используемая здесь номенклатура является модификацией номенклатуры IUPAC, в которой соединения изобретения называются в зависимости от того, чем является "А", как производные 6 (5Н)-птеридинонов, 5Н-пиримидо[4,5-b][1,4] оксазин-6(7Н)-онов или 5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]тиазин-6(7Н)-онов. Например, соединение формулы (I), в котором А представляет собой -N(H), Z¹ и Z² оба представляют собой -О-, R¹ представляет собой водород, R² представляет собой C(NH)NH₂, R³ представляет собой -С (O)N(СН₃)₂, R⁴ представляет собой водород, R⁵ представляет собой водород, R⁶ представляет собой бензил и R₇ представляет собой водород, т.е.:

называется здесь 2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-7-бензкл-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон.

Применение и назначение
А. Применение
Соединения изобретения являются ингибиторами фактора Ха и, следовательно, пригодны в болезненных состояниях, характеризующихся тромбической активностью, на основании роли фактора Ха в коагуляционном каскаде (см. выше предпосылки создания изобретения). Первым показанием для соединений изобретения является профилактика продолжительного риска, следующего за инфарктом миокарда. Дополнительными показаниями являются профилактика сильного тромбоза вен (deep vein thrombosis DVT) после ортопедической хирургической операции или профилактика отдельных пациентов после скоротечного приступа ишемии. Соединения изобретения могут также быть пригодны для показаний, в которых сейчас используется кумадин, таких как в случае DVT или в других случаях хирургического вмешательства, таких как шунтирование коронарной артерии и подкожная транслюминальная коронарная ангиопластика. Соединения также пригодны для лечения тромбических осложнений, связанных с острой промиелоцитной лейкемией, диабетом, различными миеломами, распространенной внутрисосудистой коаугуляцией, связанной с септическим шоком, инфекций, связанных со скоротечной пурпурой, респираторным дистрессовым синдромом у взрослых, непостоянной ангиной и тромбических осложнений, связанных с протезом аортального клапана или сосудов. Соединения также пригодны для профилактики тромбических заболеваний, особенно у пациентов, обладающих повышенным риском по отношению к развитию таких заболеваний.

Кроме того, соединения изобретения пригодны в качестве in vitro диагностических реагентов для селективного ингибирования фактора Ха без ингибирования других компонентов коагуляционного каскада.

В. Тестирование
Первым биологическим тестом, используемым для того, чтобы продемонстрировать ингибирующий эффект соединений изобретения на фактор Ха, является простой хромогенный тест, использующий только сериновую протеазу, исследуемое соединение изобретения, субстрат и буфер (см., например, Thrombosis Res. (1979), vol. 16, pp. 245-254). Например, четыре тканевых сериновых протеазы человека могут использоваться в первом биологическом тесте, свободный фактор Ха, протромбиназа, тромбин (IIа) и активатор тканевого профибринолизина (tPA). Тест по tPA успешно использовался ранее, чтобы продемонстрировать нежелательные побочные эффекты при ингибировании фибринолитического процесса (см. , например, J.Med.Chem. (1993), vol. 36, pp. 314-319). Другой биологический тест, демонстрирующий пригодность соединений изобретения для ингибирования фактора Ха, демонстрирует силу действия соединений против свободного фактора Ха в нитратной плазме. Например, противосвертывающая эффективность соединений изобретения может быть проверена с помощью времени протромбина (prothrombin time, PT) или времени активированного частичного тромбопластина (activated partial thromboplastin time, aPTT), тогда как селективность соединений проверяется с помощью теста на время свертывания тромбина (thrombin clotting time, TCT). Корреляция К_i первого ферментного теста для свободного фактора Ха в цитратной плазме позволяет отобрать соединения, которые взаимодействуют с другими компонентами плазмы или инактивируются ими. Корреляция K_i с удлинением PT является необходимой демонстрацией in vitro, что сила действия в тесте на ингибирование свободного фактора Ха равносильна силе действия в клиническом коагуляционном тесте. Кроме того, удлинение РТ в цитратной плазме может быть использовано для измерения продолжительности действия в последующих фармакодинамических исследованиях.

Для дополнительной информации по тестам для демонстрирования активности соединений изобретения см. R. Lottenberg et al., Methods in Enzymology (1981), vol. 80, pp. 341-361 и H. Ohno Thrombosis Research (1980), vol. 19, pp. 579-588.

С. Общее назначение (пути введения)
Введение соединений изобретения или их фармацевтически приемлемых солей в чистом виде или в виде соответствующих композиций проводят любым приемлемым способом или с помощью средств, предназначенных для той же цели. Таким образом, введение может быть, например, оральным, назальным, парентеральным, местным, чрескожным или ректальным в виде твердого вещества, полутвердого вещества, лиофилизированного порошка или в виде жидких доз, таким как, например, таблетки, свечи, пилюли, мягкие эластичные и жесткие желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии, или аэрозоли, или тому подобное, предпочтительно в виде лекарственных форм, подходящих для простого введения точной дозы лекарственного вещества. Композиции должны включать стандартный фармацевтический носитель или наполнитель и соединение изобретения в качестве активного агента и, кроме того, могут включать другие медицинские средства, фармацевтические средства, носители, адъюванты и т.д.

Обычно в зависимости от предлагаемого способа введения фармацевтически приемлемые композиции должны содержать приблизительно от 1% до 99% вес. соединения (соединений) изобретения или его (их) фармацевтически приемлемой соли и от 99% до 1% вес. подходящего фармацевтического наполнителя. Предпочтительно композиция должна содержать приблизительно от 5% до 75% вес. соединения (соединений) изобретения или его (их) фармацевтически приемлемой соли, причем остаток представляет собой фармацевтический наполнитель.

Предпочтительным путем введения является оральный с использованием удобного ежедневного приема, который может быть приспособлен к степени тяжести болезненного состояния, подлежащего лечению. Для такого орального применения фармацевтически приемлемую композицию, содержащую соединение (соединения) изобретения или его (их) фармацевтически приемлемую соль, получают путем соединения любого из общеизвестных наполнителей, таких как, например, фармацевтические сорта маннита, лактозы, крахмала, прежелатинизированного крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, талька, производных эфира целлюлозы, глюкозы, желатина, сахарозы, цитрата, пропилгаллата и тому подобные.

Предпочтительно, чтобы такие композиции имели вид капсул, таблеток овальной формы с покрытием или обычных таблеток и включали разбавитель, такой как лактоза, сахароза, фосфат кальция и тому подобные; дезинтегратор, такой как кроскармеллоза натрия или ее производные; смазывающее вещество, такое как стеарат магния и ему подобные, и связующее, такое как крахмал, гуммиарабик, поливинилпирролидон, желатин, производные эфира целлюлозы и им подобные.

Соединения изобретения или их фармацевтически приемлемые соли могут также использоваться в виде свечи с содержанием активного компонента приблизительно от 0.5% до 50%, распределенного в носителе, который медленно растворяется внутри тела, например полиоксиэтиленгликолях и полиэтиленгликолях (ПЭГ), например ПЭГ 1000 (96%) и ПЭГ 4000 (4%).

Жидкие фармацевтические композиции готовят, например, путем растворения, диспергирования и других методов соединения (соединений) изобретения (приблизительно от 0.5% до 20%) или фармацевтически приемлемой его (их) соли и необязательно фармацевтических адъювантов в носителе, таком как вода, солевой раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и тому подобные, чтобы таким образом получить раствор или суспензию.

Если требуется, фармацевтическая композиция по изобретению может также включать незначительные количества вспомогательных субстанций, таких как увлажняющие или эмульгирующие средства, средства для поддержания рН, антиоксиданты и другие вещества, такие как, например, лимонная кислота, монолаурат сорбитана, олеат триэтаноламина, гидрокситолуол, замещенный бутилом и т.д.

Современные способы получения таких лекарственных форм известны или должны быть очевидны для специалиста в данной области; например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е издание (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Применяемые композиции должны в любом случае согласно изобретению содержать терапевтически эффективное количество соединения изобретения или его фармацевтичеаски приемлемой соли для лечения болезненного состояния, облегчаемого при помощи ингибирования фактора Ха.

Соединения изобретения или их фармацевтически приемлемые соли применяются в терапевтически эффективном количестве, которое изменяется в зависимости от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, образ и время применения, скорость экскреции, сочетание лекарств, тяжесть конкретного болезненного состояния и основного метода лечения. Вообще, терапевтически эффективная дневная доза варьирует приблизительно от 0,14 мг до 14,3 мг соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли на кг веса тела в сутки, предпочтительно приблизительно от 0,7 мг до 10 мг на кг веса тела в сутки и более предпочтительно приблизительно от 1,4 мг до 7,2 мг на кг веса тела в сутки. Например, для введения человеку весом 70 кг диапазон дозировки должен приблизительно составлять от 10 мг до 1,0 г соединения изобретения или его фармацевтически приемлемой соли в сутки, предпочтительно от 50 мг до 700 мг в день и более предпочтительно от 100 мг до 500 мг в день.

Среди соединений изобретения, как определено выше в кратком описании изобретения, предпочтительную группу составляют те соединения, в которых А представляет собой -O- или -N(R⁵)-; Z¹ и Z² оба представляют собой -О-; R¹ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород, галоген или -OR⁸; R² представляет собой -C(NH)NH₂, -С(NH)N(Н)S(О)₂R¹¹ или С(NH)N(H)С(О)N(Н)R⁸; R3 представляет собой уреидо, гуанидиновую группу, OR⁸, -С(О)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -С(О)OR⁸, -N(R⁸)C(O)R⁸, (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенный алкилом), (1,2)-имидазолил (необязательно замещенный алкилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенный алкилом); каждый R⁵ представляет собой водород, алкил, арил (необязательно замещенный галогеном) или аралкил (необязательно замещенный галогеном), R⁶ представляет собой водород, алкил, R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-С (O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(С(О)OR⁹)₂, -R¹⁰-N(R⁸)R⁹ -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)R¹¹, R¹⁰-N(R⁸)С(О)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹,
-R¹⁰-OR⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)₂, - R¹⁰-SR⁸ или R¹⁰-S(O)₂R¹¹; или R⁶ представлляет собой арил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксильной группы и -OR⁸); или R⁶ представляет собой аралкил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными и группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксильной группы и - OR⁸); или R⁶ представляет собой гетероциклил (необязательно замещенный, одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксильной группы и -OR⁸); или R⁶ представляет собой гетероциклилалкил (где гетероциклильный радикал необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксильной группы или -OR⁸); R⁷ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, аралкил или арил; каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород, алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидроксильной группой или алкоксильной группой) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидроксильной группой или алкоксильной группой); R¹⁰ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь, и R¹¹ представляет собой алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидроксильной группой или алкоксильной группой) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидроксильной группой или алкоксильной группой).

В этой группе соединений предпочтительной подгруппой соединений является та подгруппа, в которой А представляет собой N(R⁵)-; Z¹ и Z² оба представляют собой -О-; R¹ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или -OR⁸; R² представляет собой -C(NH)NH₂; R³ представляет собой -С(O)N(R⁸)R⁹, (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенный алкилом), (1,2)-имидазолил (необязательно замещенный алкилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенный алкилом); каждый R⁵ представляет собой водород, алкил, арил (необязательно замещенный галогеном) или аралкил (необязательно замещенный галогеном); R⁶ представляет собой водород, алкил, -R¹⁰-С(О)OR⁸, R¹⁰-С(О)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(С(О) OR⁹)₂, -R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)R¹¹,
R¹⁰-N(R⁸)С(О)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰ -N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-OR⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)₂, -R¹⁰-SR⁸ или R¹⁰-S(O)₂R¹¹; или R⁶ представляет собой аралкил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксильной группы и -OR⁸); или R⁶ представляет собой имидазолилалкил или индолилалкил; R⁷ представляет собой водород или алкил; каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород, алкил, арил или аралкил; R¹⁰ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь; и R¹¹ представляет собой алкил или арил.

В этой подгруппе соединений предпочтительным классом соединений является класс, в котором R¹ представляет собой -OR⁸; R² представляет собой -C(NH)NH₂; R³ представляет собой -С(О)N(R⁸)R⁹, (1,2)-имидазолил (необязательно замещенный метилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенный метилом); каждый R⁵ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил; R⁶ представляет собой водород, алкил, R¹⁰-С(О)OR⁸, R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)₂, -R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)R¹¹, R¹⁰-N((R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)С(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-OR⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁶)₂,
-R¹⁰-SR⁸ или R¹⁰-S(O)₂R¹¹; или R⁶ представляет собой аралкил (необязательно замещенный одним или более заместителями выбранными из группы, состоящей из метила и гидроксильной группы); или R⁶ представляет собой имидазолилалкил или индолилалкил; R⁷ представляет собой водород или алкил; каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород, алкил, арил или аралкил; R¹⁰ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь; и R¹¹ представляет собой алкил или арил.

В этом классе соединений предпочтительным подклассом является тот, в котором А представляет собой -N(H)-; Z¹ и Z² оба представляют собой -О-; R¹ представляет собой гидроксильную группу; R² представляет собой -C(NH)NH₂; R³ представляет собой -С(О)N(СН₃)₂; и R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой водород.

Предпочтительным соединением в этом подклассе соединений является соединение, выбранное по формуле (I), а именно 2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон.

Другим предпочтительным соединением в этом подклассе соединений является соединение, выбранное по формуле (II), а именно 2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-гидрокси-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н) -птеридинон.

Другой предпочтительной подгруппой соединений является та подгруппа, в которой А представляет собой -О-; Z¹ и Z² оба
представляют собой -О-; R¹ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или -OR⁸; R² представляет собой C(NH)NH₂; R³ представляет собой -С(O)N(R⁸)R⁹, (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенный алкилом), (1,2)-имидазолил (необязательно замещенный алкилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенный алкилом); R⁵ представляет собой водород, алкил, арил (необязательно замещенный галогеном) или аралкил (необязательно замещенный галогеном); R⁶ представляет собой водород, алкил, R¹⁰-С(О)OR⁸, R¹⁰-C(О)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)₂, -R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)С(NR⁸)R¹¹,
R¹⁰-N(R⁸)С(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-OR⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)₂,
-R¹⁰-SR⁸ или R¹⁰-S(O)₂R¹¹; или R⁶ представляет собой аралкил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксильной группы и -OR⁸); или R⁶ представляет собой имидазолилалкил или индолилалкил; R⁷ представляет собой водород или алкил; каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород, алкил, арил или аралкил; R¹⁰ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь: и R¹¹ представляет собой алкил или арил.

В этой подгруппе соединений предпочтительным классом соединений является класс, в котором R¹ представляет собой -OR⁸; R² представляет собой -C(NH)NH₂; R³ представляет собой -С(O)N(R⁸)R⁹, (1,2)-имидазолил (необязательно замещенный метилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенный метилом); R⁵ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил; R⁶ представляет собой водород, алкил, R¹⁰-C(O)OR⁸, R¹⁰-С(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-С(R⁸)(C(O)OR⁹)₂, -R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)R¹¹, R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)С(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-OR⁸, -R¹⁰-OP(O)(OR⁸)₂,
-R¹⁰-SR⁸ или R¹⁰-S(O)₂R¹¹; или R⁶ представляет собой аралкил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила и гидроксильной группы) или R⁶ представляет собой имидазолилалкил или индолилалкил; R⁷ представляет собой водород или алкил; каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород, алкил, арил или аралкил; R¹⁰ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь; и R¹¹ представляет собой алкил или арил.

В этом классе соединений предпочтительным подклассом является тот, в котором А представляет собой -О-; Z¹ и Z² оба представляют собой -О-; R¹ представляет собой гидроксильную группу, R² представляет собой C(NH)NH₂; R³ представляет собой С(O)N(СН₃)₂; и R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой водород.

Предпочтительным соединением в этом подклассе соединений является соединение, выбранное по формуле (I), а именно 2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(3-(диметиламинокарбонил) фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он.

Получение соединений изобретения
Следует понимать, что в последующем описании комбинации заместителей и/или переменных (например, R⁶ и R⁷) в описанных соединениях допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.

А. Получение соединений формулы (Iа)
Соединения формулы (Ia) - это те соединения формулы (I), в которых А представляет собой -N(H)-, Z¹ и Z² оба представляют собой -O- и R² представляет собой -C(NH)NH₂. Эти соединения могут быть получены как показано далее на схеме реакции 1, где R¹ и R⁴ независимо представляют собой водород, галоген, алкил, -OR⁸, -С(О)-OR⁸, -С(О)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, N(R⁸)С(О)R⁹ или -N(H)S(O)₂R¹¹; R³ представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, галогеналкоксильную группу, цианогруппу, уреидо, гуанидиновую группу, -OR⁸, -C(NH)NH₂, -C(NH)N(H)OR⁸, C(O)N(R⁸)R⁹, N(R⁸)C(O)R⁸, -R¹⁰-C(О)N(R⁸)R⁹, СH(ОН)C(O)N(R⁸)R⁹, N(R⁸)R⁹, R¹⁰-N(R⁸)R⁹, CO(O)R⁸, R¹⁰-CO(O)R⁸, (1,2)тетрагидропиримидинил (необязательно замещенный алкилом), (1,2)-имидазолил (необязательно замещенный алкилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенный алкилом); R⁵ представляет собой галоген, алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидроксильной группой, алкоксильной группой, аралкоксильной группой, аминогруппой, диалкиламиногруппой, моноалкиламиногруппой, карбоксильной группой, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, алкилом, арилом, гидроксильной группой, алкоксильной группой, аралкилом, аминогруппой, диалкиламиногруппой, моноалкиламиногруппой, карбоксильной группой, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом); R⁶ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, С(О)OR⁸, -R¹⁰-C(О)OR⁸, -R¹⁰-C(О)N(R⁸)R⁹, -C(O)-R¹⁰-N(R⁸)R⁹, R¹⁰-C(O)R⁸, -R¹⁰-C(О)N(R⁸)N(R⁸)R⁹,
-R¹⁰-C(R⁸) (OR⁹)-R¹⁰-N(R⁸)(R⁹), C(R⁸)(OR⁸)С(O)OR⁹, -R¹⁰-C(R⁸)С(О)OR⁹)₂,
-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹C(O)OR⁸, R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)С(O)OR⁸, -C(R⁸)(OR⁸)R⁹, R¹⁰-N(R⁸)R⁹), -R¹⁰-N(R⁸)С(O)OR¹¹, R¹⁰-N(R⁸)С(О)R⁹, R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)R¹¹,
R¹⁰-N(R⁸)S(O)₂R¹¹, -R¹⁰-N(R⁸)С(O)N(R⁸)R⁹, R¹⁰-N(R⁸)С(NR⁸)N(R⁸)R⁹,
-R¹⁰-N(R⁸)С(NR⁸)N(R⁸)N(R⁸)R⁹, R¹⁰-N(R⁸)-R¹⁰-C(R⁸)N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸,
R¹⁰-N(R⁸)S(O)R⁹, R¹⁰-OR⁸, R¹⁰-ON(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, R¹⁰-OS(O)₂OR⁸, R¹⁰-P(O)(OR⁸)R⁹, R¹⁰-OP(O)(OR⁸)₂, R¹⁰-P(O)(OR⁸)₂, R¹⁰-SR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)R⁹), R¹⁰-S-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)С(O)OR⁸,
R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)C(O)OR⁸, R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)C(O)R⁸, R¹⁰-S-S-R¹⁰-C(R⁸)N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, R¹⁰-SC(O)N(R⁸)R⁹, R¹⁰-SC(S)N(R⁸)R⁹, R¹⁰-S(O)R⁸, -R¹⁰-S(O)₂R¹¹, R¹⁰-S(O)OR⁸, R¹⁰-S(O)₂OR⁸, R¹⁰-S(O)₂N(R⁸)R⁹, R¹⁰-S(O)(NR⁸)R⁹; или R⁶ представляет собой арил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксильной группы, -OR⁸, -SR⁸, -N(R⁸)R⁹, -С(О)OR⁸, -С(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)₂OR⁸ и -ОР(О)(OR⁸)₂); или R⁶ представляет собой аралкил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксильной группы, -OR⁸, -SR⁸, -N(R⁸)R⁹, -С(О)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(О)₂OR⁸ и -ОР(O)(OR⁸)₂; или R⁶ представляет собой гетероциклил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксильной группы, аралкила, -OR⁸, -С(О)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -С(О)N(R⁸)R⁹, -S(О)₂OR⁸ и -ОР(O)(OR⁸)₂); или R⁶ представляет собой гетероциклилалкил (где гетероциклильный радикал необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксильной группы, аралкила, -OR⁸, -SR⁸, -С(О)OR⁸, N(R⁸)R⁹, -С(О)N(R⁸)R⁹, S(O)₂ОR⁸ и OP(O)(OR⁸)₂);
или R⁶ представляет собой адамантил (необязательно замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом, галогеналкоксильной группой, -OR⁸, -SR⁸, -С(О)OR⁸, N(R⁸)R⁹, -С(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)₂OR⁸ и -ОР(O)(ОR⁸)₂); или R⁶ представляет собой адамантилалкил (где адамантильный радикал необязательно замещен алкилом, галогеном, галогеналкилом, галогеналкоксильной группой, -OR⁸, -SR⁸, -С(О)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -С(О)N(R⁸)R⁹, -S(O)₂OR⁸ и -ОР(O)(OR⁸)₂); R⁷ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, аралкил или арил; каждый R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород, алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидроксильной группой, алкоксильной группой, аралкоксильной группой, аминогруппой, диалкиламиногруппой, моноалкиламиногруппой, карбоксильной группой, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидроксильной группой, алкоксильной группой, аралкилом, аминогруппой, диалкиламиногруппой, моноалкиламиногруппой, карбоксильной группой, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом); R¹⁰ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь; R¹¹ представляет собой алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидроксильной группой, алкоксильной группой, аралкоксильной группой, аминогруппой, диалкиламиногруппой, моноалкиламиногруппой, карбоксильной группой, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидроксильной группой, алкоксильной группой, аралкилом, аминогруппой, диалкиламиногруппой, моноалкиламиногруппой, карбоксильной группой, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом); R¹² представляет собой водород, алкил, арил или аралкил; и Х представляет собой галоген (схему реакции 1 см. в конце описания).

Соединения формул (А), (В), (D) и (G) имеются на рынке химреактивов, например от Aldrich Chemical Co., или Sigma Chemical Co., или ICN Biomedicals, или могут быть получены с помощью методик, известных специалистам в данной области.

В общем, соединения формулы (1а) получают, для начала обрабатывая соединение формулы (А) в апротонном растворителе, например ацетонитриле, при температуре от приблизительно -10^oC до приблизительно 10^oC, предпочтительно приблизительно 0^oC, в присутствии основания, предпочтительно карбоната цезия, экзимолярным количеством соединения формулы (В). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды от приблизительно 12 до приблизительно 16 часов, предпочтительно в течение приблизительно 16 часов. Соединение формулы (С) затем выделяют из реакционной смеси при помощи стандартных методик выделения, таких как вакуумное удаление растворителя и хроматография.

Соединение формулы (С) в апротонном растворителе, предпочтительно ацетонитриле, при температуре от около -10 до около 10^oC, предпочтительно приблизительно 0^oС, обрабатывают эквимолярным количеством соединения формулы (D) в присутствии основания, предпочтительно карбоната цезия. Полученной смеси позволяют нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают ее от приблизительно 1 часа до приблизительно 4 часов, предпочтительно в течение приблизительно 2 часов. Затем выделяют из реакционной смеси соединения формулы (Е) с помощью стандартных методик выделения, таких как упаривание растворителей.

Затем соединение формулы (Е) в протонном растворителе, предпочтительно низшем спирте, таком как метанол, при температуре от приблизительно -10^oC до приблизительно 10^oС, предпочтительно приблизительно 0^oC, обрабатывают сильным окисляющим агентом, таким как метабисульфат калия (KHSO₅) в воде. Полученную реакционную смесь перемешивают от приблизительно 12 часов до приблизительно 16 часов, предпочтительно в течение приблизительно 15 часов, при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь концентрируют и экстрагируют с помощью апротонного органического растворителя, такого как метиленхлорид. Соединение формулы (F) выделяют из органического слоя с помощью стандартных методик выделения, таких как упаривание растворителей.

Соединение формулы (F) в апротонном растворителе, предпочтительно ацетонитриле, при температуре от приблизительно -10^oС до приблизительно 10^oС, предпочтительно приблизительно 0^oC, обрабатывают эквимолярным количеством соединения формулы (G) в присутствии основания, предпочтительно карбоната цезия. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение от 15 минут до приблизительно 1 часа, предпочтительно в течение приблизительно 15 минут. Соединение формулы (Н) выделяют из органического слоя с помощью стандартных методик выделения, таких как упаривание растворителей и хроматография.

Соединение формулы (Н) в смеси смешивающегося с водой эфирного растворителя, такого как тетрагидрофуран, и водной слабой неорганической кислоты, такой как 10%-ная соляная кислота, обрабатывают восстанавливающим агентом, таким как гранулярный цинк или водород/палладий на углероде. Реакционную смесь нагревают в течение от приблизительно 10 минут до приблизительно 1 часа, предпочтительно в течение приблизительно 30 минут, при от приблизительно 50^oС до приблизительно 100^oС, предпочтительно при приблизительно 70^oС. Летучие вещества упаривают и полученный кислый раствор нейтрализуют с помощью слабого основания, такого как бикарбонат натрия. Затем выделяют из реакционной смеси соединение формулы (J) с помощью стандартных методик выделения, таких как экстракция с помощью органического растворителя и упаривание растворителя.

Соединения формулы (J) затем растворяют в низшем спирте, предпочтительно этаноле, при температуре от приблизительно -10^oС до приблизительно 10^oС, предпочтительно приблизительно 0^oC, и полученный раствор затем насыщают с помощью газообразной неорганической кислоты, предпочтительно соляной кислоты. Реакционную смесь герметизируют и позволяют ей нагреться до температуры окружающей среды в течение периода времени от приблизительно 12 часов до приблизительно 16 часов, предпочтительно в течение приблизительно 16 часов. Затем реакционную смесь концентрируют и добавляют в концентрированную смесь полярный растворитель, такой как эфир. Затем полученный осадок растворяют в низшем спирте, предпочтительно этаноле, и полученный раствор охлаждают от приблизительно -10^oС до приблизительно 10^oС, предпочтительно приблизительно 0^oC, и затем обрабатывают безводным аммиаком (газ) в течение от приблизительно 5 минут до приблизительно 20 минут, предпочтительно в течение приблизительно 10 минут. Реакционную смесь герметизируют и нагревают до температур от приблизительно температуры окружающей среды до приблизительно 100^oС, предпочтительно до приблизительно 60^oC, в течение от приблизительно 1 часа до приблизительно 2 часов, предпочтительно в течение приблизительно 2 часов. Реакционную смесь охлаждают и растворители упаривают. Соединение формулы (Iа) выделяют из реакционной смеси с помощью стандартных методик выделения, таких как фильтрация, упаривание растворителей и очистка с помощью препаративной ВЭЖХ.

Полученные таким образом соединения формулы (Iа) могут быть далее обработаны с помощью способа, описанного в Marfat A. et al., Synthesis (1987), vol. 5, р. 515, соединением формулы XR⁵, в котором Х представляет собой бром или хлор и R⁵ представляет собой алкил или необязательно замещенный аралкил, как описано выше в кратком описании изобретения, для того чтобы получить соединения формулы (1а), в которых атом азота в пятом положении замещен алкилом или необязательно замещенным алкилом.

Другим образом, соединения формулы (Iа) могут быть далее обработаны ортонитрогалогенароматическим соединением, предпочтительно ортонитрофторароматическим соединением, таким как ортонитрофторбензол, в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия, для того, чтобы получить соединения формулы (Iа), в которых атом азота в пятом положении замещен нитроарильной группой, такой как 2-нитрофенил. Восстанавливающее деаминирование нитроарильной группы может быть затем проведено восстановлением для начала нитрогруппы до соответствующей аминогруппы с помощью обрабатывания соединения SnCl₂, как описано в Bellamy, F.D. et al., Tetrahedron Letters (1984), vol. 26, p. 839. Полученное соединение с аминогруппой может быть затем деаминировано при помощи обработки соединения стандартным деаминирующим агентом, таким как т.-бутилнитрит, в апротонном растворителе, таком как DMF, при температурах от приблизительно 35^oC до приблизительно 90^oС, предпочтительно при приблизительно 65^oC (см. Doyle, М.Р. et al., J.Org.Chem. (1974), vol. 42, р. 3494).

Другим образом, вместо того, чтобы обрабатывать полученный раствор безводным аммиаком, полученный раствор может быть обработан соединением формулы NH₂OR⁸ для того, чтобы получить соединение формулы (I), в котором ² представляет собой - С(NH)N(Н)OR⁸.

Соединения формулы (Iа), в которых R³ представляет собой -C(NH)NH₂ или -С(NH)N(H)OR⁸, получают из соответствующих соединений с цианогруппой образом, аналогичным описанному выше для соединений формулы (J).

Кроме того, соединения формулы (Iа), в которых R¹, R³, R⁴, R⁵ или R⁶ содержит группу -C(О)N(R⁸)R⁹ или группу -C(O)OR⁸ (где каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил), могут быть гидролизованы в кислых условиях для того, чтобы получить соединения изобретения, в которых R², R³, R⁴, R⁵ или R⁶ содержит карбоксильную группу.

Кроме того, соединения формулы (Iа), в которых R¹, R³, R⁴, R⁵ или R⁶ содержит аминогруппу, могут быть обработаны соответствующими алкилирующими агентами для того, чтобы получить соответствующие соединения формулы (1а), в которых ¹, R³, R⁴, R⁵ или R⁶ содержит -N(R⁸)R⁹ или N(R⁸)C(O)R⁹, где каждый R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород, алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил.

Кроме того, соединения формулы (Iа), в которых R¹, R³, R⁴, R⁵ или R⁶ содержит группу -С(О)OR⁸, где R⁸ представляет собой водород, алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил, могут быть амидированы в стандартных условиях амидирования для того, чтобы получить соответствующие соединения формулы (Iа), в которых R¹, R³, R⁴, R⁵ или R⁶ содержит группу -С(О)N(R⁸)R⁹, где R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород, алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил.

Соединение формулы (Iа) могут быть далее обработаны соответствующим кислым галоидным соединением, предпочтительно хлорангидридом кислоты, или соответствующим ангидридом кислоты, или эквивалентом для того, чтобы получить соединения изобретения, в которых R² представляет собой -С(NH)N(H)С(О)R⁸, где R⁸ представляет собой водород, алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный аралкил. Другим образом, соединения формулы (Iа) могут быть далее обработаны карбамоилхлоридами или их эквивалентами для того, чтобы получить соединения изобретения, в которых R² представляет собой - С(NH)N(Н)С(О)OR¹¹, где R¹¹ описан выше в кратком описании изобретения.

Другим образом, соединения формулы (Iа) могут быть далее обработаны с помощью соединений формулы R¹¹ -S(О)₂-имидазол, в которых R¹¹ описан выше в кратком описании изобретения, в полярном растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре окружающей среды для того, чтобы получить соединения изобретения, в которых R² представляет собой C(NH)N(H)S(O)₂R¹¹.

Другим образом, соединения формулы (Iа) могут быть далее обработаны соответствующим образом N-R⁸-замещенным фенилкарбаматом в полярном растворителе, предпочтительно метиленхлориде, при температуре окружающей среды в течение приблизительно от 6 до 24 часов, предпочтительно в течение приблизительно 12 часов для того, чтобы получить соединения изобретения, в которых R² представляет собой C(NH)N(H)C(O)N(H)R⁸.

В. Получение соединений формулы (IIа)
Соединения формулы (IIа) - это те соединения формулы (II), в которых А представляет собой -N(H)-, Z¹ и Z² оба представляют собой -О- и R² представляет собой -C(NH)NH₂. Эти соединения могут быть получены, как показано далее на схеме реакции 2, где R¹, R³, R⁴ R⁵, R⁶, R⁷ и R¹² определены выше для схемы реакции 1, и Х представляет собой галоген (схему реакции 2 см. в конце описания).

Соединения формул (А), (В), (D) и (G) имеются на рынке химреактивов, например от Aldrich Chemical Co., или Sigma Chemical Co., или ICN Biomedicals, или могут быть получены с помощью методик, известных специалистам в данной области.

В общем, соединения формулы (IIа) получают, для начала обрабатывая соединение формулы (А) соединением формулы (G) аналогично описанному выше для получения соединений формулы (Н) из соединений формул (F) и (G). Полученное соединение формулы (К) выделяют из реакционной смеси и обрабатывают соединением формулы (D) аналогично описанному выше для соединения формулы (С). Полученное соединение формулы (L) выделяют из реакционной смеси и затем окисляют аналогично описанному выше для соединения формулы (Е). Полученное соединение формулы (М) выделяют из реакционной смеси и затем обрабатывают соединением формулы (В) аналогично описанному выше для соединения формулы (А). Полученное соединение формулы (N) выделяют из реакционной смеси и затем восстанавливают и циклизуют аналогично описанному выше для соединения формулы (Н). Полученное соединение формулы (О) затем обрабатывают аналогично описанному выше для соединения формулы (J). Полученное соединение формулы (IIа) выделяют из реакционной смеси с помощью стандартных методик.

Кроме того, все разнообразные превращения, описанные выше для соединений формулы (Iа), применяют к соединениям формулы (IIа) для того, чтобы получить дополнительные соединения изобретения, не описанные конкретно в предшествующей схеме реакции.

С. Получение соеденений формулы (Ib)
Соединения формулы (Ib) - это те соединения формулы (I), в которых А представляет собой -О-, Z¹ и Z² оба представляют собой -О- и R² представляет собой -C(NH)NH₂. Эти соединения могут быть получены, как показано ниже на схеме реакции 3, где R¹, R³, R⁴ R⁵, R⁶, R⁷ и R¹² определены выше для схемы реакции 1, и Х представляет собой галоген (схему реакции 3 см. в конце описания).

Соединения формулы (С) получают, как показано выше на схеме 1. Соединения формулы (Р) и формулы (G) имеются на рынке химреактивов, например от Aldrich Chemical Co., или Sigma Chemical Co., или могут быть получены с помощью методик, известных специалистам в данной области.

В общем, соединения формулы (Ib) получают, для начала генерируя алкоксидный ион соединения формулы (Р) при помощи обработки соединения сильным основанием, предпочтительно гидридом натрия, в полярном апротонном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране, при от приблизительно 0^oС до приблизительно температуры окружающей среды, предпочтительно приблизительно при 0^oС, Полученный раствор, содержащий алкоксид, добавляют по капле к соединению формулы (С) при от приблизительно 0^oC до приблизительно 10^oС, предпочтительно приблизительно при 0^oС. Реакционную смесь перемешивают в течение от приблизительно 30 минут до приблизительно 2 часов, предпочтительно в течение приблизительно 1 часа при от приблизительно 0^oС до приблизительно 10^oC, предпочтительно приблизительно при 0^oC. Затем реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение от приблизительно 1 часа до приблизительно 3 часов, предпочтительно в течение приблизительно 2 часов. Соединение формулы (Q) затем выделяют из реакционной смеси при помощи стандартных методик выделения, таких как упаривание летучих веществ.

Соединение формулы (Q) затем окисляют до соединения формулы (R) аналогично описанному выше для соединений формулы (Е) при получении соединений формулы (F). Образованное таким образом соединение формулы (R) затем обрабатывают соединением формулы (G) для того, чтобы получить соединение формулы (S) аналогично описанному выше для соединений формулы (F) при получении соединений формулы (Н). Образованное таким образом соединение формулы (S) затем циклизуют для того, чтобы получить соединение формулы (Т) аналогично описанному выше для соединений формулы (Н) при получении соединений формулы (J). Образованное таким образом соединение формулы (Т) затем обрабатывают аналогично описанному выше для соединений формулы (J) при получении соединений формулы (Ia) для того, чтобы получить соединение формулы (Ib).

Кроме того, все разнообразные превращения, описанные выше для соединений формулы (Iа), применяют к полученным соединениям формулы (Ib) для того, чтобы получить дополнительные соединения изобретения, не описанные конкретно в предшествующей схеме реакции.

D. Получение соединений формулы (IIb)
Соединения формулы (IIb) - это те соединения формулы (II), в которых А представляет собой -О-, Z¹ и Z² оба представляют собой -О- и R² представляет собой -C(NH)NH₂. Эти соединения могут быть получены, как показано ниже на схеме реакции 3, где R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R¹² определены выше для схемы реакции 1, и Х представляет собой галоген (см. схему реакции 4 в конце описания).

Соединения формулы (К) получают, как показано выше на схеме реакции 2. Соединения формулы (Р) и формулы (В) имеются на рынке химреактивов, например от Aldrich Chemical Co. или Sigma Chemical Co., или могут быть получены с помощью методик, известных специалистам в данной области.

В общем, соединения формулы (IIb) получают, для начала генерируя алкоксидный ион соединения формулы (Р), как показано выше для соединений формулы (С) на схеме реакции, и затем обрабатывая соединение формулы (К) образованным таким образом алкоксидом для того, чтобы получить соединение формулы (U). Соединение формулы (U) затем окисляют до соединения формулы (V) аналогично описанному выше для соединений формулы (L) при получении соединений формулы (М). Образованное таким образом соединение формулы (V) затем обрабатывают соединением формулы (В) для того, чтобы получить соединение формулы (W) аналогично описанному выше для соединений формулы (М) при получении соединений формулы (N). Образованное таким образом соединение формулы (W) затем циклизуют для того, чтобы получить соединение формулы (X) аналогично описанному выше для соединений формулы (N) при получении соединений формулы (О). Образованное таким образом соединение формулы (X) затем обрабатывают аналогично описанному выше для соединений формулы (О) при получении соединений формулы (IIа) для того, чтобы получить соединение формулы (IIb).

Кроме того, все разнообразные превращения, описанные выше для соединений формулы (Iа), применяют к полученным соединениям формулы (IIb) для того, чтобы получить дополнительные соединения изобретения, не описанные конкретно в предшествующей схеме реакции.

Кроме того, все соединения изобретения, которые существуют в форме свободного основания или в форме свободной кислоты, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые соли путем обработки соответствующей неорганической или органической кислотой или соответствующим неорганическим или органическим основанием. Соли соединений изобретения могут также быть превращены в свободное основание, или в свободную кислоту, или в другую соль с помощью способов, известных специалистам в данной области.

Следующие конкретные синтезы и примеры иллюстрируют практические осуществления данного изобретения и не ограничивают его объем.

СИНТЕЗ 1
Соединения формулы (С), формулы (N) и формулы (W)
А. К 2-метилтио-4,6-дихлор-5-нитропиримидину, соединение формулы (А), (5,0 г, 20,8 ммоль) в 200 мл ацетонитрила при ^oС добавляют карбонат цезия (8,82 г, 27,1 ммоль), добавляя затем 3-(диметаминокарбонил)фенол (3,44 г, 20,8 ммоль), соединение формулы (В), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов. Летучие вещества упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле (СН₂Сl₂/этилацетат, 7:12) чтобы получить 6,3 г (выход 83%) 2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидина, соединение формулы (C).

В. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (С):
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(3-(диэтиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил) фенокси)-пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)-фенокси)пиримидин; и
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил) фенокси)пиримидин.

С. Аналогичным образом 2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-бензилокси-5-цианофенокси)пиримидин, соединение формулы (М), полученный, как описано ниже в синтезе 4, обрабатывают с помощью 3-(диметиламинокарбонил)фенола, соединение формулы (В), чтобы получить 2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-бензилокси-5-цианофенокси)пиримидин, соединение формулы (N).

D. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (N):
2-(3-метилфенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-метокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-хлор-5-метоксифенокси)-4-(этоксикарбонилметил) амино-5-нитро-6-(2-этокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(4-трифторметилфенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6- (3-метокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3,5-динитрофенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-этокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидино-5-метилфенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-фенокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-уреидофенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-фенокси-5-цианофенокси;пиримидин;
2-(3-(2-хлорэтил)-5-метилфенокси)-4-(этоксикарбонилметил) амино-5-нитро-6-(2-хлор-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси) -4- (этоксикарбонилметил) амино-5-нитро-6-(3-бром-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(4-этоксикарбонилфенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинофенокси)-4-этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-метил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-нитро-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-т. -бутоксикарбонилфенокси)-4- (этоксикарбонилметил) амино-5-нитро-6- (3-нитро-4-цианофенокси) пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-карбокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-карбокси-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонилметил) амино-5-нитро-6-(2-т.-бутоксикарбонил-5- цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонилметил) амино-5-нитро-6- (3-т.-бутоксикарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-аминокарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-аминокарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-мeтилидадaзoлин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонилметил) амино-5-нитро-6- (3-диметиламино-4-цианофенокси) пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-амино-5-нитро-6-(2-метокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-амино-5-нитро-6-(2-этокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-амино-5-нитро-6-(3-метокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-амино-5-нитро-6-(3-этокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-амино-5-нитро-6-(2-фенокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-амино-5-нитро-6-(3-фенокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-амино-5-нитро-6-(2-хлор-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-амино-5-нитро-6-(3-бром-5-цианофенокси) пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-амино-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-амино-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-амино-5-нитро-6-(3-метил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-амино-5-нитро-6-(2-нитро-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-амино-5-нитро-6-(3-нитро-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-амино-5-нитро-6-(2-карбокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-амино-5-нитро-6-(3-карбокси-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-амино-5-нитро-6-(2-т. -бутоксикарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-амино-5-нитро-6-(3-т. -бутоксикарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-амино-5-нитро-6-(2-аминокарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-амино-5-нитро-6-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-амино-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-амино-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-амино-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-амино-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(1-карбоксиэтил)амино-5-нитро-6-(3-бром-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(1-карбокси-2-метилпропил)амино-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(1-карбокси-3-метилбутил)амино-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(1-карбокси-2-метилбутил)амино-5-нитро-6-(3-метил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(1-карбокси-2-фенилэтил)амино-5-нитро-6-(2-нитро-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(1-карбокси-2-(4-меркаптофенил)этил)амино-5-нитро-6-(3-нитро-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(1-карбокси-3-(метилтио) пропил)амино-5-нитро-6-(2-карбокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(1-карбокси-2-(имидазол-4-ил)этил)амино-5-нитро-6-(3-карбокси-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(1-карбокси-2-гидроксиэтил)амино-5-нитро-6-(2-т.-бутоксикарбонил-5-цианофенокси) пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(1-карбокси-2-гидроксипропил)амино-5-нитро-6-(3-т.-бутоксикарбонил-4-цианофенокси) пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)4-(1-карбокси-2-(аминокарбонил)этил)амино-5-нитро-6-(2-аминокарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(1-карбокси-3-(аминокарбонил)пропил)амино-5-нитро-6-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(1,2-дикарбоксиэтил)амино-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуадинофенокси)-4-(1,3-дикарбоксипропил)амино-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(1-карбокси-5-аминопентил)амино-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин; и
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(1-карбокси-4-гуанидинобутил)амино-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин.

Е. Аналогичным образом 2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-бензилокси-5-цианофенокси)пиримидин, соединение формулы (V), обрабатывают с помощью 3-(диметиламинокарбонил)фенола, соединение формулы (В), чтобы получить 2-(3-диметил-аминокарбонилфенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-бензилокси-5-цианофенокси)пиримидин, соединение формулы (W).

F. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (W):
2-(3-метилфенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-метокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-хлор-5-метоксифенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-этокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(4-трифторметилфенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-метокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3,5-динитрофенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6- (3-этокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидино-5-метилфенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-фенокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-уреидофенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-фенокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(2-хлорэтил)-5-метилфенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-хлор-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-бром-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(4-этоксикарбонилфенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-мeтилимидaзoл-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинофенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-метил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-нитро-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-т. -бутоксикарбонилфенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-нитро-4-цианофекокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-карбокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-карбокси-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонил) метокси-5-нитро-6-(2-т.-бутоксикарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонил) метокси-5-нитро-6- (3-т.-бутоксикарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-аминокарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонил) метокси-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси-4-(1-карбоксиэтокси-5-нитро-6-(3-бром-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(1-карбокси-2-метилпропокси-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(1-карбокси-3-метилбутокси)-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(1-карбокси-2-метилбутокси)-5-нитро-6-(3-метил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(1-карбокси-2-фенилэтокси)-5-нитро-6-(2-нитро-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(1-карбокси-2-(4-меркаптофенил)этокси)-5-нитро-6-(3-нитро-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(1-карбокси-3-(метилтио)пропокси)-5-нитро-6-(2-карбокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(1-карбокси-2-(имидазол-4-ил)этокси)-5-нитро-6-(3-карбокси-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(1-карбокси-2-гидроксиэтокси)-5-нитро-6-(2-т. -бутоксикарбонил-5-цианофенокси) пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(1-карбокси-2-гидроксипропокси)-5-нитро-6- (3-т.-бутоксикарбонил-4-цианофенокси) пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(1-карбокси-2-(аминокарбонил)этокси) -5-нитро-6-(2-аминокарбонил-5-цианофенокси) пиримидин;
2-(3-гуанидинфенокси)-4-(1-карбокси-3-(аминокарбонил)пропокси)-5-нитро-6-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(1,2-дикарбоксиэтокси)-5-нитро-6- (2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(1,3-дикарбоксипропокси)-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(1-карбокси-5-аминопентокси)-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин; и
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(1-карбокси-4-гуанидинобутокси)-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин.

СИНТЕЗ 2
Соединения формулы (Е) и формулы (L)
А. К 2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(3-диметиламинокарбонил)фенокси)-пиримидину, соединение формулы (С), (3,0 г, 8,14 ммоль) в 80 мл ацетонитрила при 0^oC добавляют гидрохлорид глицинэтилового эфира, соединение формулы (D) (1,14 г, 8,14 ммоль), затем добавляя карбонат цезия (6,1 г, 18,7 ммоль). Реакционной смеси позволяют нагреться до температуры окружающей среды и затем перемешивают в течение 2 часов. Летучие вещества упаривают, получая 3,6 г 2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-(диметиламинокарбонил)-феноксипиримидина, соединение формулы (Е).

В. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (Е):
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-диэтиламинокарбонил)-фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил) фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбоксиэтил)амино-5-нитро-6-(3-диэтиламинокарбонил)фенокси)-пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-метилпропил)амино-5-нитро-6-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-3-метилбутил)амино-5-нитро-6-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-метилбутил)амино-5-нитро-6-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-фенилэтил)амино-5-нитро-6-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-(4-меркаптофенил)этил)амино-5-нитро-6-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-3-(метилтио)пропил)амино-5-нитро-6-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-меркаптоэтил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-(индолин-3-ил)этил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-(имидазол-4-ил)этил)амино-5-нитро-6-(5-(2-этоксикарбонилэтил) 3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-гидроксиэтил)амино-5-нитро-6-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-гидроксипропил)амино-5-нитро-6-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-(аминокарбонил)этил)амино-5-нитро-6-(5-диметиламино-3-(имиидазолин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-3-(амиинокарбонил)пропил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1,2-дикарбоксиэтил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1,3-дикарбоксипропил)амино-5-нитро-6-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-5-аминопентил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин; и
2-метилтио-4-(1-карбокси-4-гуанидинобутил)амино-5-нитро-6-(5-диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин.

С. Аналогичным образом 2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(2-бензилокси-5-цианофенокси)пиримидин, соединение формулы (К), обрабатывают с помощью гидрохлорида глицинэтилового эфира, соединение формулы (D), получая 2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-бензилокси-5-цианофенокси)пиримидин, соединение формулы (L).

D. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (L):
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-метокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-этокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-метокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-этокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-фенокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-фенокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-хлор-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-бром-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-метил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-нитро-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-нитро-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-карбокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-карбокси-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-т. -бутоксикарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-т. -бутоксикарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-аминокарбонил-5-циакофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)aмино-5-нитpo-6-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)-амино-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(2-метокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(2-этокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(3-метокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(3-этокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(2-фенокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино--5-нитро-6-(3-фенокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(2-хлор-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(3-бром-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(3-метил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(2-нитро-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(3-нитро-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(2-карбокси-5-цианофенокси) пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(3-карбокси-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(2-т. -бутоксикарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(3-т. -бутоксикарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(2-аминокарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-амино-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-мeтилтиo-4-aмино-5-нитpo-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбоксиэтил)амино-5-нитро-6-(3-бром-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-метилпропил)амино-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-3-метилбутил)амино-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-метилбутил)амино-5-нитро-6-(3-метил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-фенилэтил)амино-5-нитро-6-(2-нитро-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-(4-меркаптофенил)этил)амино-5-нитро-6-(3-нитро-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-3-(метилтио)пропил)амино-5-нитро-6-(2-карбокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-(имидазол-4-ил)этил)амино-5-нитро-6-(3-карбокси-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-гидроксиэтил)амино-5-нитро-6-(2-т. -бутоксикарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-гидроксипропил)амино-5-нитро-6-(3-т.-бутоксикарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(3-карбокси-2-(аминокарбонил)этил)амино-5-нитро-6-(2-аминокарбонил-5-цианофенокси)пиpимидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-3-(аминокарбонил)пропил)амино-5-нитро-6-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1,2-дикарбоксиэтил)амино-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1,3-дикарбоксипропил)амино-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-5-аминопентил)амино-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин; и
2-метилтио-4-(1-карбокси-4-гуанидинобутил)амино-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин.

СИНТЕЗ 3
Соединения формулы (Q) и (U)
А. К гидриду натрия (0,63 г, 15,72 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана при 0^oC добавляют этилгликолят (1,15 мл, 12,09 ммоль) в течение 10 минут. Полученный алкоксид затем добавляют к 2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(3-диметиламинокарбонилфенокси)пиримидину, соединение формулы (С) (4,46 г, 12,09 ммоль), по капле при 0^oС в течение 5 минут. Через 1 час реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение дополнительных 2 часов. Летучие вещества упаривают, получая 2,55 г (выход 48%) 2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-диметиламинокарбонилфенокси)пиримидина, соединение формулы (Q), в виде желтого масла.

В. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (Q):
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-(диэтиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-(2-этоксикарбонилэтил)3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбоксиэтокси)-5-нитро-6-(3-(диэтиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-метилпропокси)-5-нитро-6-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-3-метилбутокси)-5-нитро-6-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-метилбутокси)-5-нитро-6-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-фенилэтокси)-5-нитро-6-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-(4-меркаптофенил)-этокси-5-нитро-6-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-3-(метилтио)пропокси)-5-нитро-6-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-меркаптоэтокси)-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-(индолин-3-ил)этокси)-5-нитро-6-(5-(диметиламиноэтил)-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-(имидазол-4-ил)этокси)-(5-нитро-6-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-гидроксиэтокси)-5-нитро-6-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-гидроксипропокси)-5-нитро-6-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-(аминокарбонил)этокси)-5-нитро-6-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-3-(аминокарбонил)пропокси)-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1,2-дикарбоксиэтокси)-5-нитро-6-(5-диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1,3-дикарбоксипропокси)-5-нитро-6-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-5-аминопентокси)-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин; и 2-метилтио-4-(1-карбокси-4-гуанидинобутокси)-5-нитро-6-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин.

С. Аналогичным образом 2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(2-бензилокси-5-цианофенокси) пиримидин, соединение формулы (К), обрабатывают с помощью этилгликолята, соединение формулы (Р), получая 2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-бензилокси-5-цианофенокси)пиримидин, соединение формулы (U).

D. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (U):
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-метокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-этокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-метокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-этокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-фенокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-фенокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-хлор-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-бром-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-метил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-нитро-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-нитро-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-карбокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-карбокси-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-т. -бутоксикарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-т. -бутоксикарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-аминокарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбоксиэтокси)-5-нитро-6-(3-бром-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-метилпропокси)-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-3-метилбутокси)-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-метилбутокси)-5-нитро-6-(3-метил-4-цианофеноксипиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-фенилэтокси)-5-нитро-6-(2-нитро-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-(4-меркаптофенил)этокси-5-нитро-6-(3-нитро-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-3-(метилтио)пропокси)-5-нитро-6-(2-карбокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-(имидазол-4-ил)этокси)-5-нитро-6-(3-карбокси-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-гидроксиэтокси)-5-нитро-6-(2-т. -бутоксикарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-гидроксипропокси)-5-нитро-6-(3-т.-бутоксикарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-2-(аминокарбонил)этокси)-5-нитро-6-(2-аминокарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-3-(аминокарбонил)пропокси)-5-нитро-6-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1,2-дикарбоксиэтокси)-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1,3-дикарбоксипропокси)-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-(1-карбокси-5-аминопентокси)-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин; и
2-метилтио-4-(1-карбокси-4-гуанидинобутокси)-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин.

СИНТЕЗ 4
Соединения формулы (F), формулы (М), формулы (R) и формулы (V)
А. К 2-метилтио-4- (этоксикарбонилметил) амино-5-нитро-6-(3-диметиламинокарбонил)феноксипиримидину, соединение формулы (Е), (3,54 г, 8,14 ммоль) в 40 мл метанола при 0^oC добавляют метабисульфит калия (7,5 г, 24,4 ммоль) в 40 мл воды. Полученной суспензии позволяют нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 15 часов. Реакционную смесь концентрируют до приблизительно 25 мл и экстрагируют с помощью метиленхлорида (200 мл). Органический слой высушивают ((Na₂SO₄) и упаривают, чтобы получить 3,5 г 2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-(диметиламинокарбонил)-феноксипиримидина, соединение формулы (F), в виде белого твердого вещества.

В. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (F):
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-диэтиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-(дииметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбоксиэтил)амино-5-нитро-6-(3-(диэтиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-метилпропил)амино-5-нитро-6-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-3-метилбутил)амино-5-нитро-6-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-метилбутил)амино-5-нитро-6-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-фенилэтил)амино-5-нитро-6-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-(4-сульфонилфенил)этил)амино-5-нитро-6-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-3-(метилсульфонил)пропил)амино-5-нитро-6-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-сульфонилэтил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-(индолин-3-ил)этил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-(имидазол-4-ил)этил)амино-5-нитро-6-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-гидроксиэтил)амино-5-нитро-6-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-гидроксипропил)амино-5-нитро-6-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-(аминокарбонил)этил)амино-5-нитро-6-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонмл-4-(1-карбокси-3-(аминокарбонил)пропил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1,2-дикарбоксиэтил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1,3-дикарбоксипропил)амино-5-нитро-6-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-5-аминопентил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин; и
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-4-гуанидинобутил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин.

С. Аналогичным образом 2-метилтио-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-бензилокси-5-цианофенокси)пиримидин, соединение формулы (L), окисляют, чтобы получить 2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-бензилокси-5-цианофенокси)пиримидин, соединение формулы (М).

D. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (М):
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-метокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-этокси-5-цианофенокси) пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-метокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-этокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-фенокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-фенокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-хлор-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-бром-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-метил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-нитро-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-нитро-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-карбокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-карбокси-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-т. -бутоксикарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-т. -бутоксикарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-аминокарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(2-метокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(2-этокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(3-метокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(3-этокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(2-фенокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино~5-нитро-6-(3-фенокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(2-хлор-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(3-бром-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-мeтилcyльфoнил-4-aминo-5-нитро-6-(3-метил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(2-нитро-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(3-нитро-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(2-карбокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(3-карбокси-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(2-т. -бутоксикарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(3-т. -бутоксикарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(2-аминокарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-амино-5-нитро-6-(3-дкметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбоксиэтил)амино-5-нитро-6-(3-бром-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-метилпропил)амино-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-3-метилбутил)амино-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-метилбутил)амино-5-нитро-6-(3-метил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-фенилэтил)амино-5-нитро-6-(2-нитро-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-(4-сульфонилфенил)этил)амино-5-нитро-6-(3-нитро-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-3-(метилсульфонил)пропил)амино-5-нитро-6-(2-карбокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-(имидазол-4-ил)этил)амино-5-нитро-6-(3-карбокси-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-гидроксиэтил)амино-5-нитро-6-(2-т.-бутоксикарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-гидроксипропил)амино-5-нитро-6-(3-т. -бутоксикарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-(аминокарбонил)этил)амино-5-нитро-6-(2-аминокарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-3-(аминокарбонил)пропил)амино-5-нитро-6-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1,2-дикарбоксиэтил)амино-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1,3-дикарбоксипропил)амино-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-5-аминопентил)амино-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин; и
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-4-гуанидинобутил)амино-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин.

Е. Аналогичным образом 2-метилтио-4-(этоксикарбонил) метокси-5-нитро-6-(3-диметиламинокарбонилфенокси)пиримидин, соединение формулы (Q), окисляют, чтобы получить 2-метилсульфонил-4 -(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-диметиламинокарбонилфенокси)пиримидин, соединение формулы (R).

F. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (R):
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-(диэтиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-этоксикарбонил-3-(метилфенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-(4-этоксикарбонил)метокси-5-нитро-
6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикароонил)метокси-5-нитро-6-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбоксиэтокси)-5-нитро-6-(3-(диэтиламинокарбонил)фенокси-пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-метилпропокси)-5-нитро-6-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-3-метилбутокси)-5-нитро-6-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-метилбутокси)-5-нитро-6-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-фенилэтокси)-5-нитро-6-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2(4-сульфонилфенил)этокси)-5-нитро-6-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-3-(метилсульфонил)пропокси)-5-нитро-6-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-сульфонилэтокси)-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-(индолин-3-ил)этокси)- 5-нитро-6-(5-диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-(имидазол-4-ил)этокси)-5-нитро-6-(5-(2-этоксикарбонилэтил)3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-гидроксиэтокси)-5-нитро-6-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-гидроксипропокси-5-нитро-6-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-(аминокарбонил)этокси)-5-нитро-6-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-3-(аминокарбонил)пропокси)-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1,2-дикарбоксиэтокси)-5-нитро-6-(5-диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1,3-дикарбоксипропокси)-5-нитро-6-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-5-аминопентокси)-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин; и
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-4-гуанидинобутокси)-5-нитро-6-(5-диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин.

G. Аналогичным образом 2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-бензилокси-5-цианофенокси)пиримидин, соединение формулы (U), окисляют, чтобы получить 2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-бензилокси-5-цианофенокси)пиримидин, соединение формулы (V).

Н. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (V):
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-метокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-этокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-метокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-этокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил-5-метокси-5-нитро-6-(2-фенокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-фенокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-хлор-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-бром-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-метил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-нитро-5-цианофенскси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-нитро-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-карбокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-карбокси-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-т.-бутоксикарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-т.-бутоксикарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-аминокарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбоксиэтокси)-5-нитро-6-(3-бром-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-метилпропокси)-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-3-метилбутокси)-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-метилбутокси)-5-нитро-6-(3-метил-4-циакофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(3-карбокси-2-фенилэтокси)-5-нитро-6-(2-нитро-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-(4-сульфонилфенил)этокси)-5-нитро-6-(3-нитро-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонкл-4-(1-карбокси-3-(метилсульфонил)пропокси)-5-нитро-6-(2-карбокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-(имидазол-4-ил)этокси)-5-нитро-6-(3-карбокси-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-гидроксиэтокси)-5-нитро-6-(2-т.-бутоксикарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-гидроксипропокси)-5-нитро-6-(3-т. -бутоксикарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-2-(аминокарбонил)этокси)-5-нитро-6-(2-аминокарбснил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-3-(аминокарбонил)пропокси)-5-нитро-6-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1,2-дикарбоксиэтокси)-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1,3-дикарбоксипропокси)-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-5-аминопентокси)-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин; и
2-метилсульфонил-4-(1-карбокси-4-гуанидинобутокси)-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин.

СИНТЕЗ 5
Соединения формулы (Н), формулы (К) и формулы (S)
А. К 2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-(диметиламинокарбонил)феноксипиримидину (3,5 г, 7,49 ммоль), соединение формулы (F), в 80 мл ацетонитрила при 0^oC добавляют кар>бонат цезия (3,17 г, 9,73 ммоль), затем добавляя 2-бензилокси-5-цианофенол (1,6 г, 7,49 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут. Летучие вещества упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле (СН₂/Сl₂/этилацетат, 10: 1, затем 5:1), чтобы получить 2,1 г (выход 46%) 2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-(диметиламинокарбонил)феноксипиримидина, соединение формулы (Н).

В. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (Н):
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-(диэтиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-метокси-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-этокси-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-фенокси-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин
2-(2-хлор-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-метил-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)пиримидин;
2-(2-т. -бутил-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-(2-нитро-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-(2-карбокси-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-бензилоксикарбонил-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-мл)фенокси)пиримидин;
2-(2-диэтиламинокарбонил-5-цианофенокси)-4-(1-карбоксиэтил)амино-5-нитро-6-(3-диэтиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-амино-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-метилпропил)амино-5-нитро-6-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-3-метилбутил)амино-5-нитро-6-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-метокси-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-метилбутил)амино-5-нитро-6-(5-метокси-3-диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-метокси-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-фенилэтил)амино-5-нитро-6-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-фенокси-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-(4-сульфонилфенил) этил)амино-5-нитро-6-(5-этэксикарбонил-3-метилфенокси)пиримидин;
2-(2-хлор-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-3-(пропил)амино-5-нитро-6-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-(2-метил-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-сульфонилэтил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-(2-т.-бутил-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-(индолин-3-ил)этил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-нитро-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-(имидазол-4-ил)этил)амино-5-нитро-6-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-(2-карбокси-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-гидроксиэтил)амино-5-нитро-6-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-бензилоксикарбонил-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-гидроксипропил)амино-5-нитро-6-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)пиримидин;
2-(2-диэтиламинокарбонил-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-(аминокарбонил)этил)амино-5-нитро-6-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-(2-амино-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-3-(аминокарбонил)пропил)амино-5-нитро-6-(5-диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(1,2-дикарбоксиэтил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(1,3-дикарбоксипропил)амино-5-нитро-6-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-5-аминопентил)амино-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-(3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин; и
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-4-гуанидинобутил) амино-5-нитро-6-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин.

С. Аналогичным образом 2-метилтио-4,6-дихлор-5-нитропиримидин, соединение формулы (А), обрабатывают с помощью 2-бензилокси-5-цианофенола, получая 2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(2-бензилокси-5-цианофенокси)пиримидин, соединение формулы (К).

D. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (К):
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(2-метокси-6-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(2-этокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(3-метокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(3-этокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(2-фенокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(3-фенокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(2-хлор-5-цианофенокси)пиримидин
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(3-бром-5-цианофенокси)пиримидин
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(2-метил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(3-метил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(2-нитро-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(3-нитро-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(2-карбокси-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(3-карбокси-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(2-т. -бутоксикарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(3-т. -бутоксикарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(2-аминокарбонил-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин;
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(2-диметиламино-5-цианофенокси)пиримидин; и
2-метилтио-4-хлор-5-нитро-6-(3-диметиламино-4-цианофенокси)пиримидин.

Е. Аналогичным образом 2-метилсульфонил-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-диметиламинокарбонилфенокси)пиримидин, соединение формулы (R), обрабатывают с помощью 2-бензилокси-5-цианофенола, получая 2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонкл)метокси-5-нитро-6-(3 -диметиламинокарбонилфенокси)пиримидин, соединение формулы (S).

F. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (S):
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-(диэтиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-метокси-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-этокси-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-фенокси-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-хлор-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-метил-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)пиримидин;
2-(2-т. -бутил-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-(2-нитро-6-цианофенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6- (5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-(2-карбокси-5-цианофенокси)-4-этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-(диметиламиноэтил-3-диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-бензилоксикарбонил-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-(2-диэтиламинокарбонил-5-цианофенокси)-4-(1-карбоксиэтокси)-5-нитро-6-(3-(диэтиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-амино-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-метилпропокси)-5-нитро-6-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-3-метилбутокси)-5-нитро-6-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-метокси-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-метилбутокси)-5-нитро-6-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-этокси-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-фенилэтокси)-5-нитро-6-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин
2-(2-фенокси-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-(4-сульфонилфенил)этокси)-5-нитро-6-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)пиримидин;
2-(2-хлор-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-3-(метилсульфонил)пропокси)-5-нитро-6-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-(2-метил-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-сульфонилэтокси)-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-(2-т. -бутил-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-(индолин-3-ил) этокси)-5-нитро-6-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-нитро-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-(имидазол-4-ил)этокси)-5-нитро-6-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-(2-карбокси-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-гидрокси)-5-нитро-6-(5-карсокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси) пиримидин;
2-(2-бензилоксикарбонил-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-гидроксипропокси)-5-нитро-6-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)пиримидин;
2-(2-диэтиламинокарбонил-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-2-(аминокарбонил)этокси)-5-нитро-6-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси) пиримидин;
2-(2-амино-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-3-(аминокарбонил)пропокси)-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(1,2-дикарбоксиэтокси)-5-нитро-6-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин;
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(1,3-дикарбоксипропокси)-5-нитро-6-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)пиримидин;
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-5-аминопентокси)-5-нитро-6-(5-(диметиламинокарбонил)метил-(3-имидазол-2-ил)фенокси)пиримидин; и
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(1-карбокси-4-гуанидинобутокси)-5-нитро-6-(5-диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил) фенокси)пиримидин.

СИНТЕЗ 6
Соединения формулы (J), формулы (О), формулы (Т) и формулы (Х)
А. 2-(2-Бензилокси-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(3-(диметиламинокарбонил)фенокси)пиримидин (1,1 г, 1,80 ммоль), соединение формулы (Н), и гранулярный цинк (0,5 г) смешивают с тетрагидрофураном (50 мл) и 10% водной НСl (10 мл). Реакционную смесь нагревают в течение 30 минут при 70^oC. Летучие вещества упаривают. Добавляют насыщенный водный NаНСО₃ и экстрагируют раствор с помощью этилацетата (300 мл). Органический слой высушивают (Na₂SO₄) и упаривают, чтобы получить 1,35 г 2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинона, соединение формулы (J).

В. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (J):
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(3- (диэтиламинокарбонил)фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-метокси-5-цианофенокси)-4-(5-метил-3-(3-диметиламинокарбонил)фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-этокси-5-цианофенокси)-4-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-фенокси-5-цианофенокси)-4-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-хлор-5-цианофенокси)-4-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-метил-5-цианофенокси)-4-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-т. -бутил-5-цианофенокси)-4-(5-диметиламино-3-имидазолин-2-ил)фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-амино-5-цианофенокси)-4-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-карбокси-5-цианофенокси)-4-(5-диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-бензилоксикарбонил-5-цианофенокси)-4-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-диэтиламинокарбонил-5-цианофенокси)-4-(3-(диэтиламинокарбонил)фенокси)-7-метил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-амино-5-цианофенокси)-4-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(1-метилэтил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(2-метилпропил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-метокси-5-цианофенокси)-4-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(1-метилпропил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-этокси-5-цианофенокси)-4-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-бензил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-фенокси-5-цианофенокси)-4-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)-7-(4-сульфонилфенил)метил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-хлор-5-цианофенокси)-4-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)-7-(2-метилсульфонил)этил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-метил-5-цианофенокси)-4-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)-7-(сульфонилфенил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-т.-бутил-5-цианофенокси)-4-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(индолин-3-ил)метил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-амино-5-цианофенокси)-4-(5-(2-этоксикарбонил-этил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)-7-(имидазол-4-ил)метил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-карбокси-5-цианофенокси)-4-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(гидроксиэтил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-бенэилоксикарбонил-5-цианофенокси)-5-амино-4-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)-7-(1-гидроксиэтил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-диэтиламинокарбонил-5-цианофенокси)-5-амино-4-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)-7-(аминокарбонилметил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-амино-5-цианофенокси)-4-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)-7-(2-аминокарбонил)этил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(5-диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(карбоксиметил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)-7-(2-карбоксиэтил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(5-(диметиламинокарбонил)метил-(3-имидазол-2-ил)фенокси)-7-(4-аминобутил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон; и
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(3-гуанидинопропил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон.

С. Аналогичным образом 2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(этоксикарбонилметил)амино-5-нитро-6-(2~бензилокси-5-цианофенокси)пиримидин, соединение формулы (N), восстанавливают и циклизуют, чтобы получить 2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон, соединение формулы (О).

D. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (О):
2-(3-метилфенокси)-4-(2-метокси-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-хлор-5-метоксифенокси)-4-(2-этокси-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(4-трифторметилфенокси)-4-(3-метокси-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3,5-диаминофенокси)-4-(3-этокси-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидино-5-метилфенокси)-4-(2-фенокси-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-уреидофенокси)-4-(3-фенокси-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(2-хлорэтил)-5-метилфенокси)-4-(2-хлор-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-бром-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(4-этоксикарбонилфенокси)-4-(2-метил-5-цианофенокси) -1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-4-(2-метил-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинофенокси)-4-(3-метил-4-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-амино-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-т. -(бутоксикарбонилфенокси)-4-(3-амино-4-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-карбокси-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-карбокси-4-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-т. -бутоксикарбонил-5-цианофекокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-т. -6утоксикарбонил-4-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-аминокарбонил-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-диметиламино-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-диметипамино-4-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-диметиламино-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-диметиламино-4-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-метокси-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-этокси-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-метокси-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-этокси-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-фенокси-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-фенокси-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-хлор-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-бром-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-метил-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-метил-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-метил-4-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-амино-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-амино-4-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-карбокси-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-карбокси-4-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-т. -бутоксикарбонил-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-т. -бутоксикарбонил-4-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-аминокарбонил-5-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-диметиламино-4-цианофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-диметиламино-5-цианофенокси)-7-метил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-диметиламино-4-цианофенокси)-7-(1-метилэтил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-бром-5-цианофенокси)-7-(2-метилпропил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-метил-5-цианофенокси)-7-(1-метилпропил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-метил-5-цианофенокси)-7-6ензил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-метил-4-цианофенокси)-7-(4-сульфонилфенл)метил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-амино-5-цианофенокси)-7-(2-метилсульфонил)этил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-амино-4-цианофенокси)-7-(сульфонилметил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-карбокси-5-цианофенокси)-7-(индолин-3-ил)метил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-карбокси-4-цианофенокси)-7-имидазол-4-ил)метил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-т. -бутоксикарбонил-5-цианофенокси)-7-(гидроксиметил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-т. -бутоксикарбонил-4-цианофенокси)-7-(гидроксиэтил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-аминокарбонил-5-цианофенокси)-7-(аминокарбонилметил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)-7-(2-(аминокарбонил)этил-1,7-дигидро-6 (5Н) -птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-диметиламино-5-цианофенокси)-7-(карбоксиметил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-диметиламино-4-цианофенокси)-7-(2-карбоксиэтил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-диметиламино-5-цианофенокси)-7-(4-аминобутил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон; и
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-диметиламино-4-цианофенокси)-7-(3-гуанидинопропил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон.

Е. Аналогичным образом 2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(этоксикарбонил)метокси-5-нитро-6-(3-диметиламинокарбонилфенокси)пиримидин, соединение формулы (S), восстанавливают и циклизуют, чтобы получить 2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-5Н-пиримидо[4, 5-b] [1,4]оксазин-6(7Н)-он, соединение формулы (Т).

F. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (Т):
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(3-(диэтиламинокарбонил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-метокси-5-цианофенокси)-4-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-этокси-5-цианофенокси)-4-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-фенокси-5-цианофенокси)-4-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-хлор-5-цианофенокси)-4-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-метил-5-цианофенокси)-4-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси) -5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-т. -бутил-5-цианофенокси)-4-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-амино-5-цианофенокси)-4-(5-диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-карбокси-5-цианофенокси)-4-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-бензилоксикарбонил-5-цианофенокси)-4-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-диэтиламинокарбонил-5-цианофенокси)-4-(3-диэтиламинокарбонил)фенокси)5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-амино-5-цианофенокси)-4-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил) фенокси)-7-метил-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(1-метилэтил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-метокси-5-цианофенокси)-4-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(2-метилпропил)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-этокси-5-цианофенокси)-4-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(1-метилпропил)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-фенокси-5-цианофенокси)-4-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)-7-бензил-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-хлор-5-цианофенокси)-4-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)-7-(4-сульфонилфенил)метил-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-метил-5-цианофенокси)-4-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)-7-(сульфонилметил)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-т.-бутил-5-цианофенокси)-4-(5-диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(индолин-3-ил)метил-5Н- пиримидо[4,5-b] [1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-амино-5-цианофенокси)-4-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)-7-(имидазол-4-ил)метил-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-карбокси-5-цианофенокси)-4-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(гидроксиметил)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-бензилоксикарбонил-5-цианофенокси)-4-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)-7-(1-гидроксиэтил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-диэтиламинокарбонил-5-цианофенокси)-4-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)-7-(аминокарбонилметил)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-амино-5-цианофенокси)-4-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)-7-(2-аминокарбонил)этил)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(5-диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(карбоксиметил)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)-7-(2-карбоксиэтил)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(5-)диметиламинокарбонил)метил-(3-(имидазол-2-ил)фенокси)-7-(4-аминобутил)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он; и
2-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-4-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(3-гуанидинопропил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4] оксазин-6(7Н)-он.

G. Аналогичным образом 2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(этоксикарбонил)-метокси-5-нитро-6-(2-бензилокси-5-циано-фенокси)пиримидин, соединение формулы (W), восстанавливают и циклизуют, чтобы получить 2-(3-диметиламинокарбонилфенокси) -4-(2-бензилокси-5-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4, 5-b][1, 4]оксазин-6 (7Н)-он, соединение формулы (X).

Н. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (X).

2-(3-метилфенокси)-4-(2-мeтoкcи-5-цианoфeнoкcи)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-хлор-5-метоксифенокси)-4-(2-этокси-5-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(4-трифторметилфенокси)-4-(3-метокси-5-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4,5b] [1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3,5-диаминофенокси)-4-(3-этокси-5-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидино-5-метилфенокси)-4-(2-фенокси-5-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-уреидофенокси)-4-(3-фенокси-5-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4] оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(2-хлорэтил)-5-метилфенокси)-4-(2-хлор-5-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-бром-5-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(4-этоксикарбонилфенокси)-4-(2-метил-5-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-4-(2-метил-5-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-диметиламинофенокси)-4-(3-метил-4-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси-4-(2-амино-5-цианофенокси) -5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-т. -бутоксикарбонилфенокси)-4-(3-амино-4-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-карбокси-5-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-карбокси-4-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-т. -бутоксикарбонил-5-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-т. -бутоксикарбонил-4-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-аминокарбонил-5-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-диметиламино-5-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-диметиламино-4-цианофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилмидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-диметиламино-5-цианофенокси)-7-метил-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-диметиламино-4-цианофенокси)-7-(1-метилэтил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-диметиламкнокарбонилфенокси)-4-(3-бром-5-цианофенокси)-7-(2-метилпропил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-метил-5-цианофенокси)-7-(1-метилпропил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-метил-5-цианофенокси)-7-бензил-5Н-пиримидо[4,5-b](1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-метил-4-цианофенокси)-7-(4-сульфонилфенил)метил-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-амино-5-цианофенокси)-7-(2-метилсульфонил)-этил-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-амино-4-цианофенокси)-7-(сульфонилметил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-карбокси-5-цианофенокси)-7-(индолин-3-ил)метил-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-карбокси-4-цианофенокси)-7-(имидазол-4-ил)метил-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-т. -бутоксикарбонил-5-цианофенокси)-7-(гидроксиметил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-т. -бутоксикароонил-4-цианофенокси)-7-(1-гидроксиэтил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-
6(7Н)-он;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-аминокарбонил-4-цианофенокси)-7-(2-(аминокарбонил)этил-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-диметиламино-5-цианофенокси)-7-(карбоксиметил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-диметиламино-4-цианофенокси)-7-(2-карбоксиэтил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-диметиламино-5-цианофенокси)-7-(4-аминобутил)-5Н-пирамидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-диметиламино-4-цианофенокси)-7-(3-гуанидинопропил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он.

ПРИМЕР 1
Соединения формулы (Iа), формулы (IIа), формулы (Ib) и формулы (IIb)
А. 2-(2-Бeнзилoкcи-5-циaнoфeнoкcи)-4-(3-димeтилaминoкapбoнил)фенокси)-1,7-дигидро-6-(5Н)-птеридинон (1,35 г, 2,52 ммоль), соединение формулы (J), растворяют в этаноле (60 мл) в сосуде высокого давления при 0^oС и насыщают с помощью газообразной НСl. Реакционную смесь герметизируют и позволяют ей нагреться до температуры окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь затем концентрируют до приблизительно 20 мл и добавляют эфир, чтобы осадить этилимидат. Имидат растворяют в этаноле (30 мл), охлаждают до 0^oС, и газообразный аммиак пропускают через раствор в течение 10 минут. Реакционную смесь герметизируют и нагревают до 60^oС в течение 2 часов. Реакционной смеси позволяют охладиться, аккуратно открывают сосуд и упаривают летучие вещества, чтобы получить 1,0 г коричневого остатка. Остаток (300 мг) гидрогенизируют в этаноле над 10% Pd/C, затем добавляя 6 н НСl (8,0 мл) и нагревая до 100^oС. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают, чтобы получить 120 мг неочищенного продукта. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ дает 60 мг 2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинона. Соединение формулы (Iа), ЯМР (DMSO-d₆) 10,30 (шир. с, 1), 9,00 (шир.с, 2), 8,80 (шир.с, 2), 8,00 (шир., 1), 7,60 (м. 2), 7,60 (дд, 1), 7,20-7,30 (м, 4), 7,00 (д, 1), 4,00 (с.2), 2,90 (.с,3), 3,00 (с.3).

B. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (Iа):
2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(3-(диэтиламинокарбонил)фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-метокси-5-амидинофенокси)-4-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил) фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-этокси-5-амидинофенокси)-4-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил) фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-фенокси-5-амидинофенокси)-4-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил) фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-хлор-5-амидинофенокси)-4-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-метил-5-амидинофенокси)-4-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-т. -бутил-5-амидинофенокси)-4-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил) фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-амино-5-амидинофенокси)-4-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидаэол-2-ил)фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-карбокси-5-амидинофенокси)-4-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-бензилоксикарбонил-5-амидинофенокси)-4-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-диэтилaминoкapбoнил-5-aмидинoфeнoкcи)-4-(3-(диэтиламинокарбонил)фенокси)-7-метил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-амино-5-амидинофенокси)-4-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(1-метилэтил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(2-метилпропил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-метокси-5-амидинофенокси)-4-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил) фенокси)-7-(1-метилпропил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-этокси-5-амидинофенокси)-4-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-бензил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-фенокси-5-амидинофенокси)-4-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)-7-(4-сульфонилфенил)метил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-хлор-5-амидинофенокси)-4-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)-7-(2-метилсульфонил)этил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-метил-5-амидинофенокси)-4-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)-7-(сульфонилметил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-т.-бутил-5-амидинофенокси)-4-(5-диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(индолин-3-ил)метил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-амино-5-амидинофенокси)-4-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)-7-(имидазол-4-ил)метил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-карбокси-5-амидинофенокси-4-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(гидроксиметил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-бензилоксикарбонил-5-амидинофенокси)-5-амино-4-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)-7-(1-гидроксиэтил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-диэтиламинокарбонил-5-амидинофенокси)-5-амино-4-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)-7-(аминокарбонилметил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-амино-5-амидинофенокси)-4-(5-диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)-7-(2-(аминокарбонил)этил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(5-диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(карбоксиметил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)-7-(2-карбоксиэтил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(5-диметиламинокарбонил)метил-(3-(имидазол-2-ил)фенокси)-7-(4-аминобутил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон; и
2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(3-гуанидинопропил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон.

С. Аналогичным образом 2-(3-диметиламинокарбонилфенокси) -4- (2-бензилокси-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон, соединение формулы (О), обрабатывают, чтобы получить 0,10 г 2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинона, соединение формулы (IIа), ЯМР (ДМСО-d₆) 9,10 (шир. с,2), 8,80 (шир. с,2), 7,70 (м, 2), 7,50 (дд, 1), 7,20-7,40 (м, 4), 7,10 (д, 1), 4,90 (с.2), 3,00 (с. 3), 2,90 (с, 3), 2,70 (с, 3).

D. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (IIа):
2-(3-метилфенокси)-4-(2-метокси-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-хлор-5-метоксифенокси)-4-(2-этокси-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(4-трифторметилфенокси)-4-(3-метокси-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3,5-диаминофенокси)-4-(3-этокси-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидино-5-метилфенокси)-4-(2-фенокси-5-амидинофенокси)- 1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-уреидофенокси)-4-(3-фенокси-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(2-хлорэтил)-5-метилфенокси)-4-(2-хлор-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-бром-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(4-этоксикарбонилфенокси)-4-(2-метил-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5H)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазол-2-ил)фенокси)-4-(2-метил-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинофенокси)-4-(3-метил-4-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси-4-(2-амино-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-т. -бутоксикарбонилфенокси)-4-(3-амино-4-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси-4-(2-карбокси-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-карбокси-4-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-т. -бутоксикарбонил-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-т. -бутоксикарбонил-4-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-аминокарбонил-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-аминокарбонил-4-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-диметиламино-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-диметиламино-4-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-диметиламино-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-диметиламино-4-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-метокси-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-этоксино-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-метоксино-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-этоксино-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-фенокси-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-фенокси-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-хлор-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-бром-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-метил-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-метил-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-метил-4-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-амино-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-амино-4-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-карбокси-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-карбокси-4-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-т. -бутоксикарбонил-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-т. -бутоксикарбонил-4-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-аминокарбонил-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-аминокарбонил-4-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-диметиламино-4-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-диметиламино-5-амидинофенокси)-7-метил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-диметиламино-4-амидинофенокси)-7-(1-метилэтил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-бром-5-амидинофенокси)-7(2-метилпропил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-метил-5-амидинофенокси)-7-(1-метилпропил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-метил-5-амидинофенокси)-7-бензил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-метил-4-амидинофенокси)-7-(4-сульфонилфенил)метил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-амино-5-амидинофенокси)-7-(2-метилсульфонил)этил-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-амино-4-амидинофенокси)-7-(сульфонилметил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-карбокси-5-амидинофенокси)-7-(индолин-3-ил)метил-1,7-дигидро-6(5Н)птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-карбокси-4-амидинофенокси)-7-(имидазол-4-ил)метил-1,7-дигидро-6(5Н)птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-т. -бутоксикарбонил-5-амидинофенокси)-7-(гидроксиметил)-1,7-дигидро-6(5Н)птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-т. -бутоксикарбонил-4-амидинофенокси)-7-(1-гидроксиэтил)-1,7-дигидро-6(5Н)птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-аминокарбонил-5-амидинофенокси)-7-(аминокарбонилметил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-аминокарбонил-4-амидинофенокси)-7-(2-(аминокарбонил)этил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-диметиламино-5-амидинофенокси)-7-(карбоксиметил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-диметиламино-4-амидинофенокси)-7-(2-карбоксиэтил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-диметиламино-5-амидинофенокси)-7-(4-аминобутил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон; и
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-диметиламино-4-амидинофенокси)-7-(3-гуанидинопропил)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон.

Е. Аналогичным образом 2-(2-бензилокси-5-амидинофенокси)-4-(3-диметиламинокарбонил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он (0,11 г, 0,18 ммоль), соединение формулы (Т), обрабатывают, чтобы получить 0,10 г 2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4]оксазин-6 (7Н) -она, соединение формулы (Ib), ЯМР (ДМСО-(d₆) 9,10 (шир. с.2), 8,80 (шир. с.2), 7,70 (м,2), 7,50 (дд, 1), 7,20-7,40 (м, 4), 7,10 (д, 12), 4,90 (с, 2) 3,00 (с, 3), 2,90 (с, 3).

F. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (Ib):
2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(3-диэтиламинокарбонил) фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-метокси-5-амидинофенокси)-4-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-этокси-5-амидинофенокси)-4-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он
2-(2-фенокси-5-амидинофенокси)-4-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-хлор-5-амидинофенокси)-4-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6 (7Н)-он;
2-(2-метил-5-амидинофенокси)-4-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-т. -бутил-5-амидинофенокси)-4-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][l,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-амино-5-амидинофенокси)-4-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][l,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-карбокси-5-амидинофенокси)-4-(5-диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-бeнзилoкcикapбoнил-5-aмидинoфeнoкcи)-4-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-диэтиламинокарбонил-5-амидинофенокси)-4-(3-(диэтиламинокарбонил)фенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-амино-5-амидинофенокси)-4-(5-метил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-метил-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(5-трифторметил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(1-метилэтил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-метокси-5-амидинофенокси)-4-(5-метокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(2-метилпропил)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-этокси-5-амидинофенокси)-4-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(1-метилпропил)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-фенокси-5-амидинофенокси)-4-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)-7-бензил-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-хлор-5-амидинофенокси)-4-(5-диметиламино-3-(имизолин-2-ил)фенокси)-7-(4-сульфонилфенил)метил-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-метил-5-амидинофенокси)-4-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)-7-(сульфонилметил)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4]оксазин-6 (7Н) -он;
2-(2-т.-бутил-5-амидинофенокси)-4-(5-(диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(индолин-3-ил)метил-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4] оксаэин-6(7Н)-он;
2-(2-амино-5-амидинофенокси)-4-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)-7-(имидазол-4-ил)метил-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-карбокси-5-амидинофенокси)-4-(5-карбокси-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(гидроксиметил)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-бензилоксикарбонил-5-амидинофенокси)-4-(5-этоксикарбонил-3-метилфенокси)-7-(1-гидроксиэтил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-диэтиламинокарбонил-5-амидинофенокси)-4-(5-диметиламино-3-(имидазолин-2-ил)фенокси)-7-(аминокарбонилметил)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-амино-5-амидинофенокси)-4-(5-(диметиламинокарбонил)метил-3-(имидазол-2-ил)фенокси)-7-(2-аминокарбонил)этил)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(5-диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(карбоксиметил)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(5-(2-этоксикарбонилэтил)-3-(тетрагидропиримидин-2-ил)фенокси)-7-(2-карбоксиэтил)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(5-(диметиламинокарбонил)метил-(3-(имидазол-2-ил)фенокси)-7-(4-аминобутил)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4] оксазин-6(7Н)-он; и
2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(5-диметиламиноэтил-3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-7-(3-гуанидинопропил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4] оксазин-6(7Н)-он.

G. Аналогичным образом 2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-бензилокси-5-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4]оксазин-6(7Н)-он, соединение формулы (X), обрабатывают, чтобы получить 2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он, соединение формулы (IIb).

Н. Аналогичным образом получают следующие соединения формулы (IIb):
2-(3-метилфенокси)-4-(2-метокси-5-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-хлор-5-метоксифенокси)-4-(2-этокси-5-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(4-трифторметилфенокси)-4-(3-метокси-5-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3,5-диаминофенокси)-4-(3-этокси-5-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидино-5-метилфенокси)-4-(2-фенокси-5-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(4-уреидофенокси)-4-(3-фенокси-5-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(2-хлорэтил)-5-метилфенокси)-4-(2-хлор-5-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-бром-5-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(4-этоксикарбонилфенокси)-4-(2-метил-5-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимзадазол-2-ил)фенокси)-4-(2-метил-5-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-диметиламинофенокси)-4-(3-метил-4-амидинофенокси-5Н-пиримидо[4,5-b] [1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилмидазолин-2-ил)фенокси-4-(2-амино-5-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-т. -бутоксикарбонилфенокси)-4-(3-амино-4-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-карбокси-5-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-карбокси-4-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси-4-(2-т. -бутоксикарбонил-5-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-т. -бутоксикарбонил-4-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-аминокарбонил-5-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-аминокарбонил-4-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-диметиламино-5-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-диметиламино-4-амидинофенокси)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(2-диметиламино-5-амидинофенокси)-7-метил-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-(1-метилимидазолин-2-ил)фенокси)-4-(3-диметиламино-4-амидинофенокси)-7-(1-метилэтил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-бром-5-амидинонокси)-7-(2-метилпропил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-метил-5-амидинофенокси)-7-(1-метилпропил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-метил-5-амидинофенокси)-7-бензил-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-метил-4-амидинофенокси)-7-(4-сульфонилфенил)метил-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-амино-5-амидинофенокси)-7-(2-метилсульфонил)этил-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(3-амино-4-амидинофенокси)-7-(сульфонилметил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-карбокси-5-амидинофенокси)-7-(индолин-3-ил)метил-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-карбокси-4-амидинофенокси)-7-(имидазол-4-ил)метил-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-т. -бутоксикарбонил-5-амидинофенокси)-7-(гидроксиметил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-т. -бутоксикарбонил-4-амидинофенокси)-7-(1-гидроксиэтил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-аминокарбонил-5-амидинофенокси)-7-(аминокарбонилметил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-аминокарбонил-4-амидинофенокси)-7-(2-(аминокарбонил)этил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-диметиламино-5-амидинофенокси)-7-(карбоксиметил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-диметиламино-4-амидинофенокси)-7-(2-карбоксиэтил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(2-диметиламино-5-амидинофенокси)-7-(4-аминобутил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он;
2-(3-гуанидинофенокси)-4-(3-диметиламино-4-амидинофенокси)-7-(3-гуанидинопропил)-5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он
ПРИМЕР 2
Этот пример иллюстрирует получение типичных фармацевтических композиций для перорального введения, содержащих соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, например 2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон:
А. Компоненты, вес.%:
Соединение изобретения - 20,0%
Лактоза - 79,5%
Стеарат магния - 0,5%
Вышеупомянутые компоненты смешивают и расфасовывают в желатиновые капсулы с твердой оболочкой, содержащие 100 мг каждая.

В. Компоненты, вес.%:
Соединение изобретения - 20,0%
Стеарат магния - 0,9%
Крахмал - 8,6%
Лактоза - 79,6%
PVP (поливинилпирролидин) - 0,9%
Вышеупомянутые компоненты за исключением стеарата магния объединяют и гранулируют, используя воду в качестве гранулирующей жидкости. Состав затем высушивают, смешивают со стеаратом магния и прессуют в таблетки с помощью соответствующей установки.

С. Компоненты
Соединение изобретения - 0,1 г
Пропиленгликоль - 20,0 г
Полиэтиленгликоль 400 - 20,0 г
Полисорбат 80 - 1,0 г
Вода - До 100 мл
Соединение изобретения растворяют в пропиленгликоле, полиэтиленгликоле 400 и полисорбате 80. Затем добавляют достаточное количество воды при перемешивании, чтобы получить 100 мл раствора, который фильтруют и бутилируют.

D. Компоненты, вес.%:
Соединение изобретения - 20,0%
Арахисовое масло - 78,0%
Span 60 - 2,0%
Вышеупомянутые компоненты расплавляют, смешивают и заполняют ими мягкие эластичные капсулы.

Е. Компоненты, вес.%:
Соединение изобретения - 1,0%
Метил или карбоксиметилцеллюлоза - 2,0%
0,9% Солевой раствор - До 100 мл
Соединение изобретения растворяют в целлюлозе/солевом растворе, фильтруют и бутилируют для использования.

ПРИМЕР 3
Этот пример иллюстрирует получение типичной фармацевтической композиции для парентерального применения, содержащей соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, например 2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон:
Компоненты
Соединение изобретения - 0,02 г
Пропиленгликоль - 20,0 г
Полиэтиленгликоль 400 - 20,0 г
Полисорбат 80 - 1,0 г
0,9% Солевой раствор - До 100 мл
Соединение изобретения растворяют в пропиленгликоле, полиэтиленгликоле 400 и полисорбате 80. Затем добавляют достаточное количество 0,9% солевого раствора при перемешивании, чтобы обеспечить 100 мл I.V. раствора, который фильтруют через 0,2 μ мембранный фильтр и упаковывают в стерильных условиях.

ПРИМЕР 4
Этот пример иллюстрирует получение типичной фармацевтической композиции в форме свечи, содержащей соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, например 2- (2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-1,7-дигкдро-6(5Н)-птеридинон:
Компоненты, вес.%:
Соединение изобретения - 1,0%
Полиэтиленгликоль 1000 - 74,5%
Полиэтиленгликоль 4000 - 24,5%
Компоненты расплавляют вместе и смешивают на паровой ванне и выливают в формы, вмещающие 2,5 г общего веса.

ПРИМЕР 5
Этот пример иллюстрирует получение типичной фармацевтической композиции для вдувания, содержащей соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, например 2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон:
Компоненты, вес.%:
Тонкоизмельченное соединение изобретения - 1,0%
Тонкоизмельченная лактоза - 99,0%
Компоненты измельчают, смешивают и упаковывают в инсуффляторе, оборудованном дозирующим насосом.

ПРИМЕР 6
Этот пример иллюстрирует получение типичной фармацевтической композиции в распыленной форме, содержащей соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, например 2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон;
Компоненты, вес.%:
Состав изобретения - 0,005%
Вода - 89,995%
Этанол - 10,000%
Соединение изобретения растворяют в этаноле и смешивают с водой. Затем состав упаковывают в распылитель, оборудованный дозирующим насосом.

ПРИМЕР 7
Этот пример иллюстрирует получение типичной фармацевтической композиции в форме аэрозоля, содержащей соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль, например 2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-гидрокси-5-амидинофекокси)-1,7-дигидро- 6(5Н)-птеридинон:
Компоненты, вес.%:
Состав изобретения - 0,10%
Пропеллент 11/12 - 98,90%
Олеиновая кислота - 1,00%
Соединение изобретения дисперсируют в олеиновой кислоте и пропелленте. Полученную смесь затем выливают в емкость для аэрозоля, оснащенную дозирующим клапаном.

ПРИМЕР 8
(In vitro тест по фактору Ха, тромбину и активатору тканевого профибринолизина)
Этот тест демонстрирует активность композиций изобретения по отношению к фактору Ха, тромбину и активатору тканевого профибринолизина. Активность определяется как начальная скорость расщепления пептида п-нитроанилида ферментом. Продукт расщепления, п-нитроанилин, поглощает на 405 нм с коэффициентом молярного поглощения 9920 М^-1 см^-1.

Реагенты и растворы:
Диметил сульфоксид (ДМСО) (качество определяется по Бейкеру)
Буфер для теста:
50 мМ TrisHCl, 150 мМ NaCl, 2.5 мМ CaCl₂ и 0,1% полиэтиленгликоля 6000, рН 7,5.

Ферменты (Enzyme Ressearch Lab.):
1. Основной раствор человеческого фактора Ха: 0,281 мг/мл в буфере для теста, хранится при -80^oС (рабочий раствор (2Х); 106 нг/мл или 2 нМ в буфере для теста, готовится до использования).

2. Основной раствор человеческого тромбина: Хранится при -80^oС (рабочий раствор (2Х): 1200 нг/мл или 40 нМ в буфере для теста, готовится до использования).

3. Основной раствор человеческого активатора тканевого профибринолизина (tPA) (Две цепи, Sigma): 1 мг/мл/ хранится при -80^oС (рабочий раствор (2Х): 1361 нг/мл в буфере для теста, готовится до использования).

Хромогенные субстраты (Pharmacia Hepar Inc.):
1. Основной раствор S2222 (тест по Fxa): 6 мM в dH₂O, хранится при 4^oС (рабочий раствор (4Х): 656 мкМ в буфере для теста).

2. Основной раствор S2302 (тест по тромбину): 10 мМ в dН₂О, хранится при 4^oC (рабочий раствор (4Х): 1200 мкМ в буфере для теста).

3. Основной раствор S2288 (тест по tPA): 10 мМ в dH₂O, хранится при 4^oС (рабочий раствор (4Х): 1484 мкМ в буфере для теста).

(Все рабочие растворы субстратов готовятся на 5 день теста).

Основной раствор стандартного ингибитора:
5 мм в ДМСО, хранится при -20^oС.

Основные растворы исследуемых соединений (соединений изобретения):
10 мМ в ДМСО, хранится при -20^oС.

Методика теста:
Тест проводят в 96-луночных микротитровальных планшетах общим объемом 200 мкл. Тестируемые соединения имеют окончательно в 50 мМ TrisHCl, 150 мМ NaCl, 2,5 мМ CaCl₂, 0,1% полиэтиленгликоле 6000, рН 7,5, в отсутствии или в присутствии стандартного ингибитора или исследуемых композиций, и фермента, и субстрата следующие концентрации:
(1) 1 нМ фактор Ха и 164 мкМ S2222; (2) 20 нМ тромбин и 300 мкМ S2302; и (3) 10 нМ tPA и 371 мкМ S2288. Концентрации стандартного ингибирующего соединения в тесте составляют от 5 мкМ до 0,021 мкМ при разведении от 1 до 3. Концентрация исследуемых соединений при тесте типично составляют от 10 мкМ до 0,041 мкм при разведении от 1 до 3. Для сильнодействующих исследуемых соединений концентрации, используемые при тесте по фактору Ха, далее разводятся 100-кратно (от 100 нМ до 0,41 нМ) или 1000-кратно (от 10 нМ до 0,041 нМ). Все используемые концентрации субстрата равны их значению K_m в условиях настоящего теста. Тест проводится при температуре окружающей среды.

Первым этапом теста является подготовка 10 мМ основных растворов исследуемых соединений в ДМСО (для мощных исследуемых соединений 10 мМ основные растворы были далее разведены до 0,1 или 0,01 мМ для теста по фактору Ха), который сопровождает подготовка рабочих растворов исследуемых соединений (4Х) последовательным разведением 10 мм основных растворов с помощью Biomek 1000 (или Multiprobe 204) в планшете с 96 глубокими лунками следующим образом;
(a) готовят 40 мкМ рабочий раствор с помощью разведения 10 мМ основного раствора от 1 до 250 в буфере для теста в 2 этапа: от 1 до 100 и от 1 до 2,5.

(b) Делают другие пять последовательных разведении (1:3) 40 мкМ раствора (600 мкМ для каждой концентрации). Всего в тесте используют шесть разведенных растворов исследуемых соединений.

Стандартное ингибирующее соединение (5 мМ основной раствор) или ДМСО (контроль) проходит через те же самые этапы разведения, как описано выше для исследуемых соединений.

Следующим этапом теста является распределение 50 мкл рабочих растворов исследуемых соединений (4Х) (от 40 мкМ до 0,164 мкМ) в двух параллелях по микротитровальным планшетам с помощью Biomek или МР204. Туда же добавляют 100 мкл рабочего раствора фермента (2Х) с помощью Biomek или МР204. Полученные растворы инкубируют при температуре окружающей среды в течение 10 минут.

К растворам добавляют 50 мкл рабочего раствора субстрата (4Х) с помощью Biomek или МР204.

Ферментативная кинетика измеряется при 405 нМ с интервалами 10 секунд в течение пяти минут в планшетном сканере THERMOmax при температуре окружающей среды.

Вычисление К_i исследуемых соединений:
Скорости ферментативной реакции рассчитывают как mOD/мин на основании первых двух минут считывания. Величины IС₅₀ определяют, приближая данные к log-logit уравнению (линейному) или уравнению Morrison (нелинейному) с помощью электронных таблиц EXEL. Величины K_i затем получают при помощи деления IC₅₀ на 2. Обычно величины K_i (фактор Ха) меньше чем 3 нМ были рассчитаны с помощью уравнения Morrison.

Соединения изобретения при проведении этого теста демонстрируют селективную способность ингибировать человеческий фактор Ха и человеческий тромбин.

ПРИМЕР 9
(In vitro тест по человеческой протромбиназе)
Этот тест демонстрирует способность композиций изобретения ингибировать протромбиназу. Протромбиназа (PTase) катализирует активацию протромбина, что дает фрагмент 1,2 и тромбин с меизотромбином в качестве промежуточного соединения. Этот тест является конечным. Активность протромбиназы измеряют по активности тромбина (один из продуктов реакции) или по количеству образованного тромбина/время на основании стандартной кривой тромбина (нМ от mOD/мин). Для определения IC₅₀ (PTase) соединений изобретения активность PTase выражают как активность тромбина (mOD/мин).

Материалы:
Ферменты:
1. Рабочий раствор человеческого фактора Va (Haematologic Technologies Inc. / Cat# HCVA-0110):1,0 мг/мл в 50% глицерине, 2 мМ CaCl₂, хранится при -20^oС.

2. Рабочий раствор человеческого фактора Ха (Enzyme Res. Lab. Cat# HFXa1011): 0.281 мг/мл в буфере для теста (без BSA), хранится при -80^oС.

3. Рабочий раствор человеческого протромбина (FII) (Enzyme Res. Lab. Cat# HP1002); разведенный до 4,85 мг/мл FII в буфере для теста (без BSA), хранится при -80^oС.

Фосфолипидные (ФХФС) везикулы:
ФХФС везикулы (80% ФХ, 20% ФС) получают с помощью модифицированного метода, предложенного в Barenholz et al., Biochemistry (1977), vol. 16, pp. 2806-2810.

Фосфатидилсерин (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat# 840032):
10 мг/мл в хлороформе, выделен из мозга. Хранится при -20^oС под азотом или аргоном.

Фосфатидилхолин (Avanti Polar Lipids, Inc., Cat# 850457):
50 мг/мл в хлороформе, синтетический 16:0-18:1 пальмитоилолеоил, хранится при -20^oС под азотом или аргоном.

Рабочий раствор Spectrozyme-TH (American Diagnostica Inc., Cat# 238L, 50 мкмоль, хранится при комнатной температуре: растворяют 50 мкмоль в 10 мл dH₂O.

BSA (Sigma Chem. Co., Cat# A-7888, FractionV, RIA Grade).

Буфер для теста: 50 мМ TrisHCl, pH 7,5, 150 мМ NaCl, 2,5 мМ CaCl₂, 0,1% ПЭГ 6000 (BDH), 0,05% BSA (Sigma, Fr. V, RIA grade.).

Для теста на одном планшете готовят следующие рабочие растворы:
1. Протромбиназный комплекс:
(a) 100 мкМ ФХФС (27,5 мкл основного раствора ФХФС (4,36 мМ), разведенного до 1200 мкл с помощью буфера для теста.

(b) 25 нМ человеческого фактора Va: 5,08 мкл основного раствора Va (1 мг/мл), разведенного до 1200 мкл с помощью буфера для теста.

(c) 5 пМ человеческого фактора Ха: разводят основной раствор Ха (0,281 мг/мл) 1:1 220 000 буфером для теста. Готовят по меньшей мере 1200 мкл.

Объединяют равные объемы (1100 мкл) каждого компонента в порядке: ФХФС, Va и Ха. Оставляют при температуре окружающей среды от 5 до 10 минут и используют сразу или хранят во льду (доводят до температуры окружающей среды перед использованием).

2. 6 мкМ человеческий протромбин (FII): разводят 124 мкл основного раствора FII (4,85 мг/мл) до 1400 мкл буфером для теста.

3. 20 мМ EDTA/буфер для теста: 0,8 мл 0,5 М EDTA (pH 8/5) и 19,2 мл буфера для теста.

4. 0,2 мМ Spectrozyme-TH/EDTA буфер: 0,44 мл основного раствора SPTH (5 мМ) и 10,56 мл 20 мМ EDTA/буфера для теста.

5. Исследуемые соединения (соединения изобретения):
Готовят рабочий раствор (5Х) из 10 мМ основного раствора (ДМСО) и производят ряд разведении 1:3. Соединение тестируют при 6 концентрациях в двух параллелях.

Условия и методика теста:
Протромбиназная реакция проводится в 50 мкл смеси, содержащей PTase (20 мкМ ФХФС, 5 нМ hFVa и 1 пМ hFXa), 1,2 мкМ человеческий фактор II и различные концентрации исследуемых соединений (от 5 мкМ до 0,021 мкМ или более низких концентраций). Реакцию начинают с помощью добавления PTase и инкубируют в течение 6 минут при комнатной температуре. Реакцию останавливают с помощью добавления EDTA/буфера до 10 мМ. Активность тромбина (продукт) измеряют затем в присутствии 0,1 мМ Spectrozyme-TH в качестве субстрата при 405 нм в течение 5 минут (интервалы по 10 секунд) при температуре окружающей среды в микропланшетном сканере THEROmax. Реакции проводят в 96-луночных микротитровальных планшетах.

На первом этапе теста 10 мкл разведенного исследуемого соединения (5Х) или буфера добавляют в планшеты в двух параллелях. Затем 10 мкл протромбина (hFII) (5X) добавляют в каждую лунку. Затем в каждую лунку добавляют 30 мкл PTase, смешивая в течение приблизительно 30 секунд. Затем планшеты инкубируют при температуре окружающей среды в течение 6 минут.

На следующем этапе 50 мкл 20 мМ EDTA (в буфере для теста) добавляют в каждую лунку, чтобы остановить реакцию. Полученные растворы затем смешивают в течение приблизительно 10 секунд. Затем 100 мкл 0,2 мМ spectrozyme добавляют в каждую лунку. Затем измеряют скорость реакции тромбина на 405 нМ в течение 5 минут с интервалами по 10 секунд в микропланшетном сканере Molecular Devices.

Вычисления:
Скорость реакции тромбина выражают в mOD/мин, используя данные по оптической плотности по пяти минутам реакции. Величины IC₅₀ рассчитывают с помощью программы, приближающей log-logit кривую.

Соединения изобретения демонстрируют способность ингибировать протромбиназу, когда их исследуют с помощью этого теста.

ПРИМЕР 10
(In vivo тест)
Следующий тест демонстрирует способность соединений действовать как противосвертывающие средства.

Крысы мужского пола (250-330 г) анестезируются с помощью пентобарбитала натрия (90 мг/кг, внутрибрюшинно) и готовятся к хирургической операции. В левую каротидную артерию вводят полую иглу для измерения кровяного давления, также как и для взятия проб крови, чтобы контролировать переменные свертывания (время протромбина (РТ) и время активированного частичного тромбопластина (аРТТ)). В хвостовую вену вводят полую иглу с целью применения исследуемых соединений (то есть соединений изобретения и стандартов) и вливания тромбопластина. Брюшную полость открывают через разрез средней линии и брюшную полую вену изолируют на 2-3 см наружу к почечной вене. Все венозные ответвления в этой 2-3 см доле брюшной полой вены перевязывают. После всей операции животным позволяют стабилизироваться до начала эксперимента. Исследуемые соединения применяют как внутривенный шарик (t=0). Тремя минутами позже (t= 3) начинают 5-минутное вливание тромбопластина. Через две минуты вливания (t=5) брюшная полая вена перевязывается как с проксимального, так и с дистального конца. Сосуд оставляют на месте в течение 60 минут, после чего он отсекается от животного, разрез открывают. Сгусток (если есть) тщательно удаляют и взвешивают. Статистический анализ результатов проводят, используя Wilcoxin-matched-pairs signed rank test.

Соединения изобретения, когда их подвергают этому тесту, демонстрируют способность к ингибированию свертывания крови.

Хотя настоящее изобретение было проиллюстрировано конкретными примерами, специалистам в данной области должно быть понятно, что возможны различные изменения, которые можно осуществить без изменения сущности и объема изобретения. Также возможны различные модификации, проводимые в отношении методик синтеза, материалов, состава веществ, различных стадий для того, чтобы приспособить их к настоящему изобретению без изменения его сущности и объема.

Подразумевается, что все возможные модификации не выходят за пределы прилагаемой формулы изобретения.

Формула изобретения

1. Бициклическое производное пиримидина, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (I)

и формулы (II)

где А представляет собой -О-, -N(R⁵)- или -S(O)_n (где n = 0, 1 или 2);
Z¹ и Z² независимо представляют собой -О-, -N(R⁵)- или -ОСН₂-;
R¹ и R⁴ независимо представляют собой водород, галоген, алкил, OR⁸;
R² представляет собой -C(NH)NH₂, -С(NH)N(H)OR⁸;
R³ представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -СН(ОН)С(О)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)С(О)R⁸;
каждый R⁵ представляет собой водород или алкил, имеющий от одного до шести атомов углерода;
R⁶ представляет собой водород;
R⁷ представляет собой водород;
каждый из R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород или алкил, имеющий от одного до шести атомов углерода;
R¹⁰ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь, имеющую от одного до шести атомов углерода,
в виде отдельного стереоизомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Соединение по п.1, где А представляет собой -О- или N(R⁵)-; Z¹ и Z² оба представляют собой -О-; R¹ и R⁴, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или -OR⁸; R² представляет собой -C(NH)NH₂; R³ представляет собой -OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)С(О)R⁸; каждый R⁵ представляет собой водород или алкил; R⁶ представляет собой водород; R⁷ представляет собой водород; каждый из R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород или алкил, имеющий от одного до шести атомов углерода; R¹⁰ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь.

3. Соединение по п. 2, где А представляет собой -N(R⁵)-; Z¹ и Z² оба представляют собой -О-; R¹ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или -OR⁸; R² представляет собой -C(NH)NH₂; R³ представляет собой - С(О)N(R⁸)R⁹; каждый R⁵ представляет собой водород или алкил; R⁶ представляет собой водород; R⁷ представляет собой водород; каждый из R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород или алкил; R¹⁰ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь.

4. Соединение по п.3, где R¹ представляет собой -OR⁸; R² представляет собой -C(NH)NH₂; R³ представляет собой -С(О)N(R⁸)R⁹; каждый R⁵ представляет собой водород или алкил; R⁶ представляет собой водород; R⁷ представляет собой водород; каждый из R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород или алкил; R¹⁰ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь.

5. Соединение по п. 4, где А представляет собой -N(H); Z¹ и Z² оба представляют собой -О-; R¹ представляет собой гидроксильную группу; R² представляет собой С(NН)NН₂; R³ представляет собой -С(О)N(CН₃)₂ и R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой водород.

6. Соединение по п.5, выбранное из соединений формулы (1), а именно 2-((2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-1,7-дигидро-б(5Н)-птеридинон.

7. Соединение по п.5, выбранное из соединений формулы (II), а именно, 2-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-4-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-1,7-дигидро-6 (5Н), птеридинон.

8. Соединение по п.2, где А представляет собой -О-; Z¹ и Z² оба представляют собой -О-; R¹ и R⁴ каждый независимо представляет собой водород или -OR⁸; R² представляет собой -C(NH)NH₂; R³ представляет собой -С(О)N(R⁸)R⁹; R⁵ представляет собой водород или алкил; R⁶ представляет собой водород; R⁷ представляет собой водород; каждый из R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород или алкил; и R¹⁰ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь.

9. Соединение по п.8, где R¹ представляет собой -OR⁸; R² представляет собой -C(NH)NH₂; R³ представляет собой -С(О)N(R⁸)R⁹; R⁵ представляет собой водород или алкил; R⁶ представляет собой водород; R⁷ представляет собой водород; каждый из R⁸ и R⁹ независимо представляет собой водород или алкил; и R¹⁰ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь.

10. Соединение по п.9, где А представляет собой -О-; Z¹ и Z² оба представляют собой -О-; R¹ представляет собой гидроксильную группу; R² представляет собой -C(NH)NH₂; R³ представляет собой -С(О)N(СН₃)₂ и R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой водород.

11. Соединение по п.10, выбранное из соединений формулы (I), а именно 2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(3-(диметиламинокарбонил)фенокси)-5Н-пиримидо[4.5-b][1,4]оксазин-6(7Н)-он.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении ингибирования фактора Xa человека, включающая терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений следующих формул

и формулы (II)

где А представляет собой -О-, -N(R⁵)- или -S(O)_n (где n равняется 0, 1 или 2);
Z¹ и Z² независимо представляют собой -O-, N-(R⁵)- или -ОСН₂-;
R¹ и R⁴ независимо представляют собой водород, галоген, алкил, -OR⁸;
R² представляет собой -C(NH)NH₂, -C(NH)N(H)OR⁸;
R³ представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -CH(OH)C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -C(O)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)C(O)R⁸;
каждый R⁵ представляет собой водород или алкил, имеющий от одного до шести атомов углерода;
R⁶ представляет собой водород;
R⁷ представляет собой водород;
каждый из R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород или алкил, имеющий от одного до шести атомов углерода;
R¹⁰ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь, имеющую от одного до шести атомов углерода,
в виде отдельного стереоизомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли и его фармацевтически приемлемый наполнитель.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7

NF4A Восстановление действия патента Российской Федерации на изобретение

Извещение опубликовано: 10.07.2006        БИ: 19/2006