Самоэмульгирующаяся композиция для липофильных соединений

 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической композиции на основе масляной фазы, которая содержит в качестве фармацевтически активного агента соединение пиранола, являющееся ингибитором ретровирусной протеазы, смесь диглицерида и моноглицерида в соотношении от приблизительно 9:1 до приблизительно 6:4 (диглицерид:моноглицерид), где диглицерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи 16-22 атома углерода, один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ. Данная композиция находится в форме самоэмульгирующейся композиции, которая обеспечивает высокую концентрацию и высокую пероральную доступность для липофильных соединений пиранона. 4 с. и 31 з.п.ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям в форме самоэмульгирующиейся композиции, которые обеспечивают высокую концентрацию и высокую пероральную биодоступность для соединений пиранона, которые являются ингибиторами ретровирусной протеазы.

Недавно было обнаружено, что некоторые соединения пиранона ингибируют ретровирусную протеазу и, следовательно, они применимы для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который приводит к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИДу). В частности, было обнаружено, что соединение пиранона формулы I является особенно эффективным в качестве ингибитора ретровирусной протеазы.

Однако, подобно многим другим ингибиторам протеазы ВИЧ, эти соединения являются в типичном случае липофильными и, следовательно, слабо растворимыми в воде. Например, соединение формулы I имеет водорастворимость приблизительно 1 мкг/мл в буфере с рН 6,5 (близком к рН кишечника), что считается чрезвычайно низкой растворимостью в воде и, как можно было бы ожидать, дает очень низкую пероральную биодоступность в форме свободной кислоты. Хорошо известно, что активное лекарственное вещество или терапевтический компонент, вводимый любым способом, должен обладать некоторой растворимостью в воде для системного всасывания и терапевтической ответной реакции. Слабо растворимые в воде соединения часто проявляют либо неполное, либо неустойчивое всасывание и, следовательно, производят минимальную ответную реакцию при желаемой дозе.

Были предприняты попытки идентификации солей соединений пиранона в твердой форме, которые могли бы улучшить растворимость в воде. Однако отвергающий эти попытки недостаток, который остается, заключается в том, что эти композиции в форме соли склонны к осаждению исходной свободной кислоты в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, неспособны обеспечивать дозу в желаемой, высокой концентрации для создания возможности удобного использования и в то же время удовлетворения требуемых критериев в отношении биодоступности.

Признавая эти проблемы, данное изобретение направлено на фармацевтические композиции в форме самоэмульгирующихся композиций, которые обеспечивают высокую концентрацию и высокую пероральную биодоступность для соединений пиранона. В частности, было обнаружено, что композиции данного изобретения позволяют приготовлять самоэмульгирующиеся композиции, содержащие пираноновый ингибитор ретровирусной протеазы в очень высокой концентрации до приблизительно 400 мг/г, для того, чтобы сделать возможным пероральное введение, обеспеспечивая в то же самое время достижение улучшенной биодоступности, которая является по меньшей мере вдвое более высокой, чем биодоступность водной суспензии свободной кислоты.

В Международной публикации WO 95/30670 описаны соединения пиранона, применимые для лечения ретровирусных инфекций.

В Международной публикации WO 96/39142 описаны композиции, которые увеличивают биодоступность ингибиторов протеазы.

В Патентной заявке Великобритании GB 2222770 А описаны фармацевтические композиции, содержащие циклоспорин в пре-концентрате микро эмульсии и в форме микроэмульсии.

В Патентной заявке Великобритании GB 2228198 А описаны фармацевтические композиции, содержащие циклоспорин в качестве активного ингредиента, триглицерид жирной кислоты, неполный сложный эфир глицерина и жирной кислоты или полный или неполный сложный эфир пропиленгликоля или сорбита и поверхностно-активное вещество, имеющее НLВ (гидрофильно-липофильный баланс) по меньшей мере 10.

В Патенте Великобритании GB 2257359 В описаны фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения, содержащие циклоспорин, 1,2-пропиленгликоль, смешанный моно-, ди- и триглицерид и гидрофильное поверхностно-активное вещество.

В Патенте США 4230702 описана легко абсорбируемая в тонком кишечнике фармацевтическая композиция фармакологически активных агентов, которые per se являются слабо абсорбируемыми в тонком кишечнике.

Одной целью данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей соединение пиранона формул I, II, III или IV, которая обладает высокой пероральной биодоступностью.

Другой целью данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей высокую лекарственную нагрузку соединения пиранона формул I, II, III и IV для удобного введения.

Другой целью данного изобретения является обеспечение фармацевтических композиций, которые проявляют адекватную физическую и химическую стабильность в самоэмульгирующихся композициях.

Еще одной целью данного изобретения является обеспечение жидкой композиции для мягких эластичных капсул.

Цели данного изобретения были достигнуты благодаря тому, что данное изобретение обеспечивает фармацевтические композиции в форме самоэмульгирующейся композиции, которые позволяют получить высокую нагрузку соединений пиранона (до приблизительно 400 мг/г) при одновременном достижении хорошей пероральной биодоступности.

Данное изобретение конкретно обеспечивает фармацевтическую композицию на основе применения определенной масляной фазы, содержащую: (a) соединение пиранона формулы I, II, III или IV, (b) смесь диглицерида и моноглицерида в соотношении от около 9:1 до около 6: 4 по весу (диглицерид:моноглицерид), где диглицерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи шестнадцать-двадцать два атома углерода; (c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и (а) одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ.

В соответствии с данным изобретением описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение пиранона в качестве фармацевтически активного агента в носителе самоэмульгирующейся композиции.

Для цели данного изобретения термин "соединения пиранона" обозначает соединения формулы II где R₁ обозначает Н-; R₂ обозначает С₃-С₅-алкил, фенил-(СН₂)₂-, het-SО₂NH-(СН₂)-, циклопропил-(СН₂)₂-, F-фенил-(СН₂)₂-, het-SO₂NH-фенил или F₃С-(СН₂)₂-; или R₁ и R₂, взятые вместе, обозначают двойную связь; R₃ обозначает R₄-(СН₂)_n-CH(R₅) -, Н₃С-[О (СН₂)₂] ₂-СН₂-, С₃-С₅-алкил, фенил-(СН₂)₂-, het-SО₂NH-(СН₂)₂-, (HOCH₂)₃С-NH-С(О)-NН-(СН₂)₃-, (HO₂C)(H₂N)CH-(СН₂)₂-С (O)-NH- (СН₂)₃-, пиперазин-1-ил-С (О)-NH-(СН₂)₃, НО₃S(СН₂)₂-N(СН₃)-С(О)-(СН₂)₆-С(О)-NH-(CH₂)₃-, циклопропил-(СН₂)₂-, F-фенил-(СН₂)₂-, het-SO₂NH-фенил или F₃С-(СН₂)₂-; n = 0, 1 или 2; R₄ обозначает фенил, het, циклопропил, Н₃С-[O(CH₂)₂] ₂-, het-SO₂NH-, Br-, N₃- или НО₃S(СН₂)₂-N(СН₃)-С(О)-(СН₂)₆-С(О)-NH-; R₅ обозначает СН₂-СН₃ или -СН₂-циклопропил; R₆ обозначает циклопропил, СН₃-СН₂- или трет-бутил; R₇ обозначает -NR₈-SО₂-het, -NR₈SО₂-фенил, необязательно замещенный R₉, или-СН₂-SО₂-фенил, необязательно замещенный R₉, или -CH₂-SO₂-het; R₈ обозначает -Н или -СН₃; R₉ обозначает -CN, -F, -ОН или -NO₂; где het обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным -СН₃, -CN, -ОН, -С(О)ОС₂Н₅, -СF₃, -NH₂ или -C(О)-NH₂-, или их фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительным соединением формулы II является соединение формулы I.

Термин "соединения пиранона" относится также к соединениям формулы III и формулы IV

где R₁₀ обозначает Н-, СН₃О- или СН₃О-[ (СН₂)₂О]₃-; R₁₁ обозначает циклопропил или -СН₂-СН(СН_з)₂; R₁₂ обозначает -NR₁₄SО₂-фенил, необязательно замещенный R₁₅, -NR_l4SО₂-het, -CH₂-SO₂-фенил, необязательно замещенный R₁₅, или -CH₂-SO₂-het; R₁₃ обозначает -Н, -(СН₂)₂-СН₃, -СН₂-циклопропил или -СН₂-фенил; R₁₄ обозначает -Н или -СН₃; R₁₅ обозначает -CN, -F, -СН₃, -СООН или -ОН; het обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включает любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным одним или двумя -СН₃, -CN, -С(О)-OC₂H₅ или -ОН; или их фармацевтически приемлемой соли.

Указанные соединения ингибируют ретровирусную протеазу и, следовательно, ингибируют репликацию вируса. Они применимы для лечения пациентов, инфицированных ретровирусом человека, таким как вирус иммунодефицита человека (штаммы ВИЧ-1 или ВИЧ-2) или вирусы Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-I или HTLV-II), который приводит к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИДу) и/или родственным заболеваниям. Соединения формул I, II, III или IV описаны и заявлены в Международной заявке PCT/US 95/05219, включенной здесь в качестве ссылки, и могут быть получены в соответствии с процедурами, описанными в Международной публикации WO 95/30670. В частности, было обнаружено, что соединение пиранона формулы I является особенно эффективным в качестве ингибитора ретровирусной протеазы.

Термин "самоэмульгирующаяся композиция", в применении здесь, относится к концентрированной композиции, способной генерировать эмульсии или микроэмульсии при смешивании с достаточным количеством водной среды.

Эмульсии или микроэмульсии, получаемые по данному изобретению, являются общепринятыми растворами, содержащими гидрофильную фазу и липофильную фазу. Микроэмульсии характеризуются также их термодинамической стабильностью, оптической прозрачностью и малым средним размером капелек, обычно менее около 0,15 мкм.

Термин "носитель самоэмульгирующейся композиции" относится к композиции, содержащей смесь диглицерида и моноглицерида в соотношении от около 9:1 до около 6: 4 по весу (диглицерид:моноглицерид), где диглицерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи шестнадцать-двадцать два атома углерода, один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ. Необязательно, носитель самоэмульгирующейся композиции может дополнительно содержать основной амин.

Диглицерид данного изобретения обозначает сложный эфир жирной кислоты и глицерина, имеющий структурную формулу НОСН₂-СН-(О₂СR)-СН₂(О₂СR) или (RСО₂)СН₂-СН(ОН)-CH₂(CR), где R обозначает мононенасыщенную или диненасыщенную алкильную группу, имеющую пятнадцать-двадцать один атом углерода. Предпочтительным диглицеридом является диолеин (R является мононенасыщенной алкильной группой с семнадцатью атомами углерода), дилинолеат (R является диненасыщенной алкильной группой с семнадцатью атомами углерода) или смесь диолеина и дилинолеата. Наиболее предпочтительным диглицеридом является диолеин.

Моноглицеридом данного изобретения является сложный эфир жирной кислоты и глицерина, имеющий структурную формулу НОСН₂-СН(ОН)-СН₂(О₂СR) или HOCH₂-CH(O₂CR)-СН₂ОН, где R обозначает мононенасыщенную или диненасыщенную алкильную группу, имеющую пятнадцать-двадцать один атом углерода. Предпочтительным моноглицеридом является моноолеин (R является мононенасыщенной алкильной группой с семнадцатью атомами углерода), монолинолеат (R является диненасыщенной алкильной группой с семнадцатью атомами углерода) или смесь моноолеина и монолинолеата. Наиболее предпочтительным моноглицеридом является моноолеин.

Смесь диглицерида и моноглицерида может быть приготовлена смешиванием индивидуальных диглицерида и моноглицерида в подходящем соотношении, или частичным гидролизом триглицерида, или реакцией переэтерификации триглицеридов, диглицеридов с глицерином.

Все глицериды данного изобретения являются известными и могут быть получены общепринятыми способами.

Количество активного ингредиента в данной композиции может широко варьироваться или корректироваться в зависимости от предполагаемого пути введения, активности конкретного используемого активного ингредиента, тяжести ретровирусной инфекции и требуемой концентрации. Однако, если желательно, соединение пиранона в качестве ингибитора ретровирусной протеазы может присутствовать в носителе самоэмульгирующейся композиции данного изобретения в количестве до около 400 мг/г с превосходной диспергируемостыо и высокой пероральной доступностью in vivo, обычно достигающей 70-84% для крыс.

Композиции данного изобретения с высокой пероральной доступностью (84% для крыс) демонстрируют почти прозрачный или полупрозрачный раствор при разведении водой, что указывает на то, что образуется микроэмульсия.

Композиции данного изобретения с умеренно высокой биодоступностью (60-70% для крыс) обычно обнаруживают визуально мелкозернистую белую эмульсию без осаждения лекарственного средства при разведении водой, что указывает на то, что образуется эмульсия.

В одном аспекте данное изобретение специфически обеспечивает фармацевтическую композицию, основанную на применении определенной масляной фазы, которая включает:
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в качестве фармацевтически активного агента,
(b) смесь диглицерида и моноглицерида в соотношении от около 9:1 до около 6:4 по весу (диглицерид:моноглицерид), где диглицерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи шестнадцать-двадцать два атома углерода,
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и
(d) одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ.

Кроме того, данная композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемей основной амин.

Термин "фармацевтически приемлемый" в применении здесь обозначает те свойства, которые являются биологически совместимыми с проходящими лечение субъектами с фармакологической и токсикологической точки зрения.

К растворителям данного изобретения относятся пропиленгликоль, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль (такой как ПЭГ3ОО, 400, 600 и т.д.), глицерин, этанол, триацетин, диметилизосорбид, гликофурол, пропиленкаронат, вода, диметилацетамид или их смесь.

Предпочтительным растворителем является пропиленгликоль или смесь, содержащая пропиленгликоль и 95% (об/об) этанол (далее этанол). В этой смеси пропиленгликоля и этанола пропиленгликоль находится в количестве от около 50% до около 95%.

Поверхностно-активными веществами данного изобретения называют неионогенные поверхностно-активные вещества, в том числе гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40, продаваемое под товарным названием, среди прочих, Cremophor RH40; касторовое масло Полиоксил 35, продаваемое под товарным названием, среди прочих, Cremophor EL или Cremophor EL-Р; полисорбаты; Solutol HS-15; Tagat TO; Пегликол 6-олеат; полиоксиэтиленстеараты, насыщенные полигликодизированные глицериды или полоксамеры; все они являются коммерчески доступными. Предпочтительным поверхностно-активным веществом является Cremophor RH40 иди Creinophor EL.

Насыщенные полигликолизированные глицериды в применении здесь включают Gelucirе 44/14 или Gelucire 50/13.

Полиоксиэтиленстеараты, в применении здесь, включают Полиоксил 6-стеарат, Полиоксил 8-стеарат, Полиоксил 12-стеарат и Полиоксил 20-стеарат.

Полоксамеры, в применении здесь, включают Полоксамер 124 и Полоксамер 188.

Полисорбаты, в применении здесь, включают Полисорбат 20, Полисорбат 40, Полисорбат 60 и Полисорбат 80.

Термин "основной амин", в применении здесь, обозначает низшие алкиламины, такие как, например, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, диметиламиноэтанол, трис(гидроксиметил)аминометан или этилендиамин; четвертичные аммонии, такие как, например, холингидроксид; основные аминокислоты, такие как, например, аргинин, лизин или гуанидин. Предпочтительным низшим алиламином является диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан.

Типичная композиция данного изобретения содержит:
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в количестве от около 1% до около 40% от веса общей композиции,
(b) смесь диглицерида и моноглицерида в соотношении от около 9:1 до около 6:4 по весу (диглицерид:моноглицерид), где диглидерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи шестнадцать-двадцать два атома углерода в количестве от около 5% до около 35% от веса общей композиции,
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей в количестве от около 10% до около 30% от веса общей композиции, и
(d) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в количестве от около 10% до около 50% от веса общей композиции.

Необязательно вышеупомянутая композиция дополнительно содержит основной амин в количестве от около 0,1% до 10% от веса общей композиции.

Предпочтительная композиция данного изобретения содержит:
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в количестве от около 20% до около 30% от веса общей композиции,
(b) смесь диолеина и моноолеина в соотношении около 9: 1 по весу (диолеин: моноолеин) в количестве от около 5% до около 20% от веса общей композиции,
(c) растворитель, содержащий пропиленгликоль или смесь пропиленгликоля и этанола в количестве от около 15% до около 25% от веса общей композиции, и
(d) поверхностно-активное вещество, содержащее Cremophor RH40 или Сremophor EL в количестве от около 30% до около 45% от веса общей композиции.

Другая предпочтительная композиция данного изобретения содержит:
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в количестве от около 20% до около 30% от веса общей композиции,
(b) смесь диолеина и моноолеина в соотношении около 8: 2 по весу (диолеин: моноолеин) в количестве от около 5% до около 20% от веса общей композиции,
(c) растворитель содержащий пропиленгликоль или смесь пропиленгликоля и этанола в количестве от около 15% до около 25% от веса общей композиции, и
(d) поверхностно-активное вещество, содержащее Cremophor RH40 или Cremophor EL в количестве от около 30% до около 45% от веса общей композиции.

Необязательно предпочтительная композиция может дополнительно содержать основной амин в количестве от около 0,1% до около 7% от веса общей композиции.

В предпочтительных композициях данного изобретения даже еще более предпочтительная композиция содержит соединение пиранона формулы I в количестве от около 20% до около 30% от веса общей композиции.

В предпочтительных композициях данного изобретения смесь пропиленгликоля и этанола находится в соотношении около 1:1.

В предпочтительных композициях данного изобретения даже еще более предпочтительная композиция содержит трис-(гидроксиметил)аминометан или диметиламиноэтанол в количестве от около 0,1% до 7% от веса общей композиции.

В предпочтительных композициях данного изобретения даже еще более предпочтительная композиция содержит смесь диолеина и моноолеина в соотношении около 8:2 по весу.

В частности, наиболее предпочтительная композиция данного изобретения содержит соединение пиранона формулы I.

Композиция данного изобретения может быть в форме жидкости для мягких эластичных капсул или твердых желатиновых капсул для перорального применения. Композиция может быть также в форме жидкого раствора для перорального, парентерального, ректального или местного применения. Предпочтительной дозированной формой является форма жидкости для мягких эластичных капсул.

Если желательно, композиции данного изобретения могут дополнительно содержать общепринятые фармацевтические добавки, такие как агенты, сопутствующие поверхностно-активным веществам (например, лаурилсульфат натрия), красящие агенты, улучшающие вкус и запах агенты, ароматизаторы, консервирующие агенты, стабилизаторы, антиоксиданты и/или загущающие агенты.

Композиции данного изобретения могут быть приготовлены общепринятым образом, например, растворением активного агента в растворителе, затем добавлением масляной фазы, поверхностно-активного вещества и, необязательно, основного амина. Затем полученный раствор готовят в виде желательной дозированной формы, такой как, например, мягкие эластичные капсулы или твердые желатиновые капсулы с использованием известной технологии приготовления.

Фармацевтические композиции данного изобретения будут более понятными в связи с нижеследующими примерами, которые предназначены для иллюстрации, а не для ограничения объема данного изобретения. Без дополнительной разработки, авторы изобретения считают, что специалист в данной области сможет, с использованием предшествующего описания и информации, обеспеченной ниже в примерах, применять на практике данное изобретение в его самом полном виде.

А. Общая процедура приготовления композиций данного изобретения
Лекарственное средство помещают в контейнер. Добавляют растворитель, содержащий пропиленгликоль, или смесь растворителей, выбранных из этанола (95%) и пропиленгликоля (1:1 по весу), и крышку затягивают. Контейнер помещают на водяную баню при приблизительно 60^oС и встряхивают осторожно до растворения всего материала лекарственного средства. После охлаждения контейнера до комнатной температуры в контейнер добавляют подходящие количества смеси диглицерида (такого, как диолеин) и моноглицерида (такого, как моноолеин), поверхностно-активного вещества (такого, как Cremophor RH40 или Cremophor EL) и необязательно основного амина (такого как этаноламин или диэтаноламин). Контейнер герметизируют и помещают в водяную баню при приблизительно 60^oС и встряхивают осторожно до образования прозрачного раствора. Контейнер обычно оставляют в условиях окружающей среды до последующего применения. Примеры композиций даны в конце описания.

В. Тест пероральной биодоступности
(i) Самцов крыс Sprague-Dawley выбирали для исследования пероральной доступности in vivo. Каждую крысу подготавливали хирургическрй имплантацией постоянного катетера в верхнюю полую вену. Каждую крысу, весом в пределах 300-400 г, подвергали голоданию в течение ночи перед дозированием. Каждую композицию вводили перорально группе крыс (n=3) при дозе 20 мг/кг. Композиции с высокой концентрацией соединения формулы I (обычно 200-300 мг/мл) разводили в 100 раз водой и вводили непосредственно в желудок крысы с использованием перорального желудочного зонда. Последовательные пробы крови 0,25 мл брали из постоянного катетера через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после дозирования. Данные пробы крови анализировали при помощи ВЭЖХ-анализа, специфического для соединения формулы I. Концентрации лекарственного средства в крови тестируемых крыс наносили на график зависимости от времени после введения лекарственного средства внутривенным (i.v.) или пероральным путем и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени) интегрировали с применением правила трапеций для расчета абсолютной биодоступности, показанной в табл.1.

(ii) Самцов собак Beagle также выбирали для исследования пероральной биодоступности in vivo. Каждую собаку, весом в пределах 13,5-17,5 кг, подвергали голоданию перед дозированном. Каждую композицию вводили перорально группе собак (n=4) при дозе 20 мг/кг. Композицию высокой концентрации соединения формулы I (300 мг/г) инкапсулировали в желатиновые капсулы и вводили. Последовательные пробы крови 2 мл брали из яремной вены через 20, 40 мин и 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после дозирования. Данные пробы крови анализировали при помощи ВЭЖХ-анализа, специфического для соединения формулы I. Концентрации соединения формулы I в крови тестируемых собак наносили на график зависимости от времени и получали AUC для расчета абсолютной биодоступности. Результаты приведены в табл.2.

(iii) Десяти здоровым добровольцам вводили перорально восьмикратно по 150 мг (одна доза 1200 мг) динатриевой соли соединения формулы I, инкапсулрованных в твердые желатиновые капсулы в качестве фона. Недели спустя той же группе перорально вводили четырежды по 300 мг (одна доза 1200 мг) соединения формулы I в композиции, представленной в Примере 15. Последовательные пробы крови добравольцев брали через 30 мин и 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 ч после дозирования. Эти пробы крови анализировали при помощи ВЭЖХ-анализа, специфического для соединения формулы I. Концентрации соединения формулы I в крови наносили на график зависимости от времени и получали AUC для расчета относительной биодоступности. Результаты приведены в табл.3.

Относительная биодоступность = (AUC)тест/(AUC)фон•100%
Данное изобретение обеспечивает желаемые результаты, как показано увеличенной абсолютной или относительной пероральной биодоступностью в табл.1, 2 и 3.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, содержащая (а) соединение пиранона формулы II

в качестве фармацевтически активного агента, (b) смесь диглидерида и моноглицерида в соотношении от примерно 9: 1 до примерно 6: 4 по весу (диглицерид: моноглицерид), где диглицерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи 16-22 атома углерода, (c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и (d) одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ,
где R - Н-;
R₂ - С₃-С₅-алкил, фенил-(СН₂)₂-, het-SO₂NH-(СН₂)₂-, циклопропил-(СН₂)₂-, F-фенил-(СН₂)₂-, het-SO₂NН-фенил или F₃С-(СН₂)₂-; или R₁ и R₂, взятые вместе, обозначают двойную связь;
R₃ - R₄-(СН₂)_n-СН(R₅)-, Н₃С-[О(СН₂)₂] ₂-СН₂-, С₃-С₅-алкил, фенил-(СН₂)₂-, het-SO₂NH-(СН₂)₂-, (НОСН₂)₃С-NН-С(О)-NН-(СН₂)₃-, (НО₂С)(Н₂N)СН-(СН₂)₂-С(О)-NН-(СН₂)₃-, пиперазин-1-ил-С(О)-NН-(СН₂)₃, НО₃S(СН₂)₂-N(СН₃)-С(О)-(СН₂)₆-С(О)-NН-(СН₂)₃-, циклопропил-(СН₂)₂-, F-фенил-(СН₂)₂-,
het-SО₂NH-фенил или F₃С-(СН₂)₂-;
n = 0, 1 или 2;
R₄ - фенил, het, циклопропил, H₃C-[О(СН₂)₂] ₂-, het-SO₂NH-Вr-, N₃- или НО₃S(СН₂)₂-N(СН₃)-С(О)-(СН₂)₆-С(О)-NH-;
R₅ - СН₂-СН₃ или -СН₂-циклопропил;
R₆ - циклопропил, СН₃-СН₂- или трет-бутил;
R₇ - -NR₈-SО₂-het, -NR₈SO₂-фенил, необязательно замещенный R₉, или -СН₂-SО₂-фенил, необязательно замещенный R₉, или -CH₂-SO₂-het;
R₈ - -Н или -СН₃;
R₉ - -CN, -F, -ОН или -NO₂;
где het обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных, из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутую гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным -СН₃, -CN, -ОН, -C(О)ОС₂Н₅, -CF₃, -NH₂ или -C(О)-NH₂-;
или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где соединение пиранона формулы Il является соединением формулы I

3. Фармацевтическая композиция, содержащая (а) соединение пиранона формулы III

или формулы IV

в качестве фармацевтически активного агента,
(b) смесь диглицерида и моноглицерида в соотношении от примерно 9: 1 до примерно 6: 4 по весу (диглицерид: моноглицерид), где диглицерид и моноглицерид являются сложными эфирами моно- или диненасыщенных жирных кислот и глицерина, имеющими длину цепи 16-22 атома углерода, (c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и (d) одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ,
где R₁₀ - Н-, СН₃О- или CH₃O-[(СН₂)₂О] ₃-;
R₁₁ - циклопропил или -СН₂-СН(СН₃)₂;
R₁₂ - -NR₁₄SO₂-фенил, необязательно замешенный R₁₅, -NR₁₄SO₂-het, -СН₂-SO₂-фенил, необязательно замещенный R₁₅, или -CH₂-SO₂-het;
R₁₃ - -Н, - (СН₂)₂-СН₃, -СН₂-циклопропил или -СН₂-фенил;
R₁₄ - или -СН₃;
R₁₅ - -CN, -F, -СН₃, -СООН или -ОН;
het обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным одним или двумя -СН₃, -CN, -C(O)-ОC₂H₅ или -ОН,
или их фармацевтически приемлемую соль.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой соединение формулы II, III или IV находится в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 40% от веса общей композиции.

5. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой соединение формулы I находится в количестве от приблизительно 20% до приблизительно 30% от веса общей композиции.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой вышеупомянутый диглицерид представляет собой диолеин, дилинолеат или их смесь.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой вышеупомянутый диглицерид представляет собой диолеин.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой вышеупомянутый моноглицерид представляет собой моноолеин, монолинолеат или их смесь.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой вышеупомянутый моноглицерид представляет собой моноолеин.

10. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой смесь диглицерида и моноглицерида находится в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 35% от веса общей композиции.

11. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой смесь диглицерида и моноглицерида находится в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 20% от веса общей композиции.

12. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой смесь диглицерида и моноглицерида находится в соотношении приблизительно 8: 2 по весу (диглицерид: моноглицерид) и в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 35% от веса общей композиции.

13. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой смесь диглицерида и моноглицерида находится в соотношении приблизительно 8: 2 по весу (диглицерид: моноглицерид) и в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 20% от веса общей композиции.

14. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, в которой смесь диглицерида и моноглицерида находится в соотношении приблизительно 9: 1 по весу (диглицерид: моноглицерид) и в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 20% от веса общей композиции.

15. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой пропиленгликоль, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, этанол, триацетин, диметилизосорбид, гликофурол, пропиленкарбонат, воду, диметилацетамид или их смесь.

16. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой пропиленгликоль.

17. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой смесь, содержащую пропиленгликоль и 95% (об/об) этанол в соотношении 1: 1.

18. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель находится в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 30% от веса общей композиции.

19. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель находится в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 25% от веса общей композиции.

20. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество представляет собой гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40, касторовое масло Полиоксил 35, Solutol HS-15, Tagat TO, Пегликол 6-олеат, полиоксиэтиленстеараты, полоксамеры, полисорбаты или насыщенные полигликозилированные глицерины.

21. Фармацевтическая композиция, по п. 1 или 3, где фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество представляет собой гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40 или касторовое масло Полиоксил 35.

22. Фармацевтическая композиция по п. 21, где гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40 представляет собой Cremophor RH40.

23. Фармацевтическая композиция по п. 21, где гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 35 представляет собой Cremoophor EL или Cfemophor EL-P.

24. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где поверхностно-активное вещество находится в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 50% от веса общей композиции.

25. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где поверхностно-активное вещество находится в количестве от приблизительно 30% до приблизительно 45% от веса общей композиции.

26. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, где композиция дополнительно содержит основной амин.

27. Фармацевтическая композиция по п. 26, где основной амин представляет собой низший алкиламин, основную аминокислоту или холингидроксид.

28. Фармацевтическая композиция по п. 21, где низший алкиламин представляет собой этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, этилендиамин, диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан.

29. Фармацевтическая композиция по п. 27, где основная аминокислота представляет собой аргинин, лизин или гуанидин.

30. Фармацевтическая композиция по п. 26, где основной амин находится в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% от веса общей композиции.

31. Фармацевтическая композиция, содержащая (а) соединение пиранона формулы I в количестве от приблизительно 20% до приблизительно 30% от веса общей композиции, (b) смесь диолеина и моноолеина в соотношении приблизительно 9: 1 по весу (диолеин: моноолеин) в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 20% от веса общей композиции; (c) растворитель, содержащий пропиленгликоль или смесь пропиленгликоля и 95% (об/об) этанола в соотношении приблизительно 1: 1 и в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 25% от веса общей композиции, и (d) поверхностно-активное вещество, содержащее Сremophor RH40 или Crеmophor EL в количестве от приблизительно 30% до приблизительно 45% от веса общей композиции.

32. Фармацевтическая композиция, содержащая (a) соединение пиранона формулы I в количестве от приблизительно 20% до приблизительно 30% от веса общей композиции, (b) смесь диолеина и моноолеина, в соотношении приблизительно 8: 2 по весу (диолеин: моноолеин) в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 20% от веса общей композиции; (c) растворитель, содержащий пропиленгликоль или смесь раствора пропиленгликоля и 95% (об/об) этанола в соотношении приблизительно 1: 1 и в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 25% от веса общей композиции, и (d) поверхностно-активное вещество, содержащее Cremophor RH40 или Cremophor EL в количестве от приблизительно 30% до приблизительно 45% от веса общей композиции.

33. Фармацевтическая композиция по п. 31 или 32, которая дополнительно содержит диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан в количестве от приблизительно 0,1 до 7% от веса общей композиции.

34. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 3, 31 или 32, которая является самоэмульгирующейся композицией, способной образовывать эмульсии или микроэмульсии при смешивании с достаточным количеством водной среды.

35. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 3, 32 или 33, которая находится в форме жидкости для мягких эластичных капсул.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7

PC4A - Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:
ФАРМАЦИЯ ЭНД АПДЖОН КОМПАНИ ЛЛС (US)

(73) Патентообладатель:
БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)

Договор № РД0057334 зарегистрирован 24.11.2009

Извещение опубликовано: 10.01.2010        БИ: 01/2010

---