Способ получения 7-замещенных производных теофиллина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается производных гетероциклических конденсированных соединений, в частности производных теофиллина I, замещенного в 7-м положении группой АХ, где А представляет собой С, - Су-алкилен (прямой или разветвленньтй) или (ОН)-СН-; Х-группа ,-0-N C-C-; R, - прямой Или разветвленный С, -С,-алкил, который может быть замещен галоидом,ОН; Су-С -циклоалкил; 2-этоксиэтил; карбонил-С,-Сд-алкил; аминоалкил формугал -(CH i -CHj-N , при или 2; R и И или прямой или разветвленный С гС -алкил, или RJ+ Н вместе с азотом образуют пиперидиновый, пирролидиновый или пиперазиновый цикл, в котором азот может быть замещен СИ ; или R, - ОН, бензил, фенил, неили замещенный хлором или ОН-группой; 2,2-дифенш1этил, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают противокашлевым действием. Для выявления активности среди соединений учазанного класса были получены новые I. Их синтез ведут из теофиллина и соответствующего соединения галоген-АХ в присутствии основания или из щелочной соли теофиллина в среде инертного растворителя при кипении. Испытания I показьшают, что они малотоксичны и имеют лучший эффект против кашля , чем кодеин. 2 табл. О

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУВ ЛИК (1cn И1 (51)4 С 07 D 413/06, 473/08 //

// А 61 К 31 /52-- ..

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ, И IlATKHTY (21) 3703572/23-04 (62) 3568848/23-04 (22) 23.02.84 (23) 11.03.83 ° (31) 762/82, 762/82 (32) 21.01.83, 12,03.82 (33) (HU) (46) 15.03.87, Бюл. 11 10 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра РТ (HU) (72) Деже Карбонитш, Мариа Сомор, Гергей Хейа, Ида Свобода, Пал Кишш, Чаба Генци, Эндре Палоши, Габор Ковач, Юдит Кун, Эмиль Минкер, Шандор Вираг, Дьюла Шебештьен и Тамаш Сютш (HU) (53) 547.857.4.07(088.8) (56) Гетероциклические соединения/Под ред. Р.Эльдерфильда. М.: Мир, 1969, т.8, с.289. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ЗАМЕЩЕННЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ТЕОФИЛЛИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных гетероциклических конденсированных соединений, в частности производных теофиллина 1, замещенного в 7-м положении группой АХ, где А представляет собой С, — С -алкилен (прямой или разветвленный) или -СН -СН(ОН)-СН-; а

Х-группа N=CR, 0-¹C-С-; R — прямой или разветвленный С, -Сщ -алкил, который может быть эамещен галоидом,ОН;

С -С -циклоалкил; 2-этоксиэтил; карбонил-С,-С -алкил, аминоалкил формулы

На4 CH N RtR при и 0 или 2;

R и Rq- Н или прямой или разветвленный С -Сд-алкил, или К + Йз вместе с азотом образуют пиперидиновый, пирролидиновый или пиперазиновый цикл, в котором азот может быть замещен СН; или К, - ОН, бензил, фенил, не- или замещенный хлором или ОН-группой;

2,2-дифенилэтил, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают противокашлевым действием. Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые 1.

Их синтез ведут из теофиллина и соответствующего соединения галоген-АХ в присутствии основания или иэ щелочной соли теофиллина в среде инертного растворителя при кипении. Испытания 1 показывают,,что они малотоксичны и имеют лучший эффект против кашля, чем кодеин. 2 табл.

12977:.9

Изобретение относится к способу получения новых производных теофиллина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — способ получения новых производных теофиллина,обладающих противокашлевым действием с меньшей токсичностью, чем известные производные с противокашлевыми свойствами.

Пример 1. Смесь из 20,2 г теофиллиннатрия, 300 мл изопропанола и 13,2 г З-хлорметил-5-метил-1,2,4оксадиязола при перемешивании кипятят

10 ч. После обработки получают 20,5 г

-(74,27) 7-1(5-метил-1,2,4-оксадиазол3-ич)ггетил"! теофиллиня, т,пл.135

136 С (метанол).

Пример 2. Смесь из 2,92 r 3(2-хлорэтил)-5-метил-1,2,4-.оксадиазола, 50 мл изопропяноля и 4,0 г теофиллиннатрия кипятят 8 ч. Получают

5,3 г (9!Х) 7-12 †(5-кетил-!,2,4-оксядиазол-3-ил) — этан-1-ил) теофиллина, который плавится при !13 — 114 С (вода) .

Аналогичным образом из соответствующих исходных веществ получают следующие соединения:

7- ((5-хлорметил-1,2,4 †оксадиазоло

3-ил) метил теофиллип, т.пл. 146.— 148 С;

7- f(5-аиэ тиламинометил- l, 2, 4-оксядиязол-3 ил) метил 1 теофиллин > т.пл. 68 — 70 С,"

7-((5-диэтиламинометил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил) теофиллин-гидрохлорид, т.пл. 208 - 210 С;

7- 1(5-j2-диэтиламиноэтан-1-ил)1,2,4-оксядиазол--З-.ИЛ)метил!-теофиллин"малеинат, т.пл.127 — 128 С;

7-1 (5 — 12-дгiэтилямггнoэ тян--1-ил) — 1, 2 „4-оксадиазол-3-ил) метил) теофиллин, т.пл, 69 — 70 С (циклогексян);

7-!(5-12-диэтилaминоэтaн-l-ил1-1, 2,4-оксядиазол-3-ил)метилJтеофиллин, т.пл. 78 — 80 С;

7- ((5-(2-диэтиламиноэтан-l-ил)-1, 2,4-оксадиазол-3-ил)метил1теофиллинмаленнат, т,пл. 126 — 128 С:

Г

7- j(5- бутан-3-он- l -ил) -1, 2, 4-оксадиазол-3-ил) метил! теофиллин, т.пл. 135 — 140 С (этанол);

7-!1,5- (3-диэтиламинопролан-1-ил!—

I 2,4-оксядиазол-3-ил) метил! теофиллин-малеинат, т.пл. 119 — 121 С; о

7- 1(5-14-диэтиламинобутан-1-ил11, 2, 4-оксадиа зол-3-ил) метил| теофиллин-малеинат, т.пл. 130 — !32 С;

7-(2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол -3ил)этан-l-ил)теод>иллин, т.пл. 115

116 С (этилацетат);

О, 7- (2-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3ил) этан-l-ил)теофиллин, т.пл. 113

ll5 С (этанол);

7-!2-окси-З-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-1-ил) теофиллин, т,пл. 148 — 150 С (этанол);

lÎ 7-(2-окси-3-(5-f2-пиперидиноэтан1-ил) -1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан1-ил| теофиллин, т.пл. 110 — 111 С;

7- 13-(5-(2-диэтиламиноэтан-1-ил 1,2,4-оксадиязол-З-ил)пропан-l-ил1те— офиллин-малеинат, т.пл. 134 — 136 С;

7- 4-(5-.глетил-1,2,4-оксадиазол-3ил)бутан-1-re теофиллин,т.пл. 131

132 С (этанол);

7-((4-12-пиперидинэтян-l-ил!-1,2,4о ксади аз ол-3-ил) бутан- 1-ил) теофиллинмалеинат, т.пл. 146-147 С;

7-(5-(5-метил-1,2,4 — оксадиазол—

З-ил)пентян-l-ил теофиллин, т.пл. 160

162 С

25 7- (2-окси->-(5-феню-l,2,4-оксадиазол-З-ил)пропян-l-ил)теофиллин, т.пл . 179 — 180 С (этанол);

7-((5-окси-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)теофиллин, т.пл. 206 — 207 С.

Аналогичным образом получают соединения представленные в табл.1.

Пример 3 ° Смесь 18,0 г безводного теофиллина, 420 мл пропанола, 5 7,0 г карбоната калия и 13,2 r 3 †(2хлорметил) †">-метил-1,2,4-оксадиазола кипятят при помешивании в течение

16 ч. Растворитель отфильтровывают, остаток кристаллизуют из воды, полу,г0 чают 18,4 r 7-((5-метил вЂ,2,4-оксадиазол-3-ил)метил1теофиллина с т.пл. 133 — I35 0.

Пример 4. Смесь 18,0 г безводного теофиллина, 350 мл пропанола, 4,0 r гидроокиси натрия и 15,6 г 3(2-хлорэтил)-5-этил-1,2,4-оксадиазола кипятят при помешивании в течение

12 ч. После упаривания остаг ок кристаллизуют из воды, получают 17,3 r 0 7- !(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-илэтил1теофиллиня с т.пл. 1!3 — 114 С.

Успокаивающее кашель действие и токсичность соединений, получаемых по предлагаемому способу, в сравнении

5 с известными средствами — преноксди-азином H кодеином — представпены в табл.2 ° Успокаивающее кашель действие продемонстрировано на морских свинках (кашель вызывали путем ин«,Р4 О

М= р

Таблица 1

СНг

СН СН (СН ) СН

СН г — СН(СН ) (СН ) Сн

CH — Сн СН(СН ) — С(СН ) (CH )4 СН, (Снг4 СНз

Снг

СН

Сн

СНг

Циклоамил

3 l 297 галяции 15% — ной лимонной кислоты) спустя час после введения испытуемого соединения (50 мг/кг внутримышеч— но) и выражено в процентах к контролю. 5

Как видно из табл.2, производные теофиллина, полученные предлагаемым способом, обладают низкой токсичностью и высоким противокашлевым действием (Q).

Формула изобретения

Способ получения 7-замещенных производных теофиллина общей формулы о - <".4

Rt .Hsc N 1 11

О сн где А — прямой или разветвленный

С4-С -алкилен или группа

-СНг-СН(ОН)-Снг-

R — прямой или разветвленный

С вЂ” С -алкил, ю возможно замещенный галоидом или ок-. сигруппой, С - С -циклоалкил, 2-этоксиэтил, карбонилалкил, где алкил имеет 1 — 4 атома углерода, или аминоэ алкил формулы -(СН )„-СН -Б К R, 729 4

Где Кг и R Водород или прямой или разветвленный С< — С -алкил, или

R u R вместе с общим атомом азота образуют пиперидиновый, пирролидиновый или пипераэиновый цикл, где атом азота может быть замещен метилом, или R — незамещенный или замещенный

4 хлором или оксигруппой фенил, оксигруппа, бензил, 2,2-дифенилэтил, или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей,о т л и ч а ющ и и с,я тем, что соединение общей формулы где А и R имеют указанные значения;

Х вЂ” гало ген„, подвергают взаимодействию с теофиллином в присутствии основания или с щелочной солью теофиллина в органиI ческом растворителе при температуре кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде основания или солей, Приоритет по признакам:

Г

21.01.83 при

R< — бензил, 2,2-дифенилэтил, А — все значения;

12.03.82 при всех других значениях.

129 — 130

126 — 127

125 — 126

128 — 130

124 — 125

130 — 132

112 — 114

103 — 105

I l0 — 111

1297729

112 — 113

CH.СН, -СН -Н

-(СН ) -N

2 2

96 — 98

СН2

СН

78 — 80 (малеинат).;

127 — 128 (СН ) Н(С Н ) СН, 87 — 89

СН

СН

СН2

119 — 121 (малеинат) CHi р-С1-С Н

6 4

СН о- Но-С Н

6 4

СН

-CH2 С1 (СН ) Циклогексил

CH NHCH(CH ) СН (СН ) NHCH(CH ) (CH ) †.11 О

/ яг (СН ) -N N -СН

2 2 (3 (СН ) N (СН) N (СН ) М (С Н ) (CH )2 CH2сНЗ (СН ) - (СН )1СН (СН ) Циклогексил (СН ) (СН ) С1 (СН ) (СН ) С1 (СН ) СН(0Н) СН

Продолжение табл.l

212 — 213 (гидрохлорид) 203 — 206 (гидрохлорид) 2 12 — 213 (гидрохлорид) 217 — 218;

212 — 213 (гидрохлорид) 203 — 204 (гидрохлорид) 206 - 208 (гидрохлорид) 181 — 183

201 — 202

113 - 114.

106 — 108

108 — 109

134 — 138

140 — 143

124 — 127

129 — 130

1297729

203 — 205 (гидрохлорид) 125 — 127 (малеинат) 207 — 210 (гидрохлорид) 204 — 205 (гидрохлорид) 180 (гидрохлорид) 119 — 120 (малеинат) 165 (дималеинат) 203 — 204 (гидрохлорид) 200 — 201 (гидрохлорид) 183 — 185 (сн ) с,н

190 — 191 (сн,), и-сд-сн

6 4 о-Но-С Н

6 4

202 — 205

205 — 206 (сн,), (сн ) N

158 — 159 (малеинат) (сн )

134 — 136 (малеинат) 128 — 130 (мале инат) 171 — 172 (дималеинат) (сн) cHN(c н) (сн ) (сн ) мнсн (сн з )г (сн) (сн) N (CCH H), (CH ),N (сн ) (сн ) N 0

/ г (сн,), (сн,), N (с,н,), (сн,), (сн,), и я сн, / \ (снр ) (cH ) (CH2)2 (CH2) N (С Н ) (сн,), -он (сн ), сн, (СН ) Циклогексил (сн,), (сн,), с1 (сн,), (сн,), N О

/ 1 (сн ) (сн ) Йнсн(сн ) (сн ) (сн ) N ксн

Продолжение табл.!

120 — 122

97 — 98

111 — 112

1297729

Продолжение табл.! (сн,), ы (сн ) 2l 2 — 214

176 — 178 (сн,), -он (сн,), (сн ). (сн,), 140 — 141

130 — 135 (сн ) N н-сн

/ э (сн,), ынсн(снэ), -он сн, 96 — 98 сн,сн(он)сн сн сн(он)сн сн,сн(он) сн, сн сн(Он)сн, сн сн(Он)сн сн сн(он)сн сн сн (Он) сн сн сн(Он) сн, сн сн(сн) сн (сн2)1 (сн,), (сн,), сн сн(он)сн (сн ) -сбн (сн) N(cн) (сн,) ы(с н ) сн сн, (сн,), снэ

Циклогексил (сн ) N(c н ) (сн,), N o

/ —

2 2 ) -о-Но-С Н—

6 4 сн,-с,н, сн -с н сн сн(сь" ) сн сн(с н )

-сн;с,н

-CH C,H

203 — 205 (гидрохлорид) 144 — 146 (малеинат) 148 — 150 (малеинат)

146 — 148

143 (малеинат) 156 — 159 (мал еинат) 149 — 150 (дималеинат) 207 (гидрохлорид) 206 — 207

200 — 203

142 — 145

136 — 138

181 — 182

134 — 135

146 — 148

1297729

Та блина 2

Токсичность внутриЛД,„на мышах при пероральном введении, мг/кг е,> венно, iso

1430

416

СН

СН

1400

390

СН

1405

215

СНа

1550

240

54,15

СН

1530

230

55,40

CH (СН,), N g СН, (cH2) N 0

1670

224

СН

2600

217

1750 (СН ) М Н изо С Нт (СН ) N(C Н ) 200

2250

237 (СН) Н О

1900

47,66

220 (СН ) (СН ) N Ц СН 48,60

1800

215

СН СН(ОН)СН

1310

41,2

205

С,Н, 1330

208

48,0

СН2

1850

300

40,0

СН (CH ) 1670

200

35,0

1300

275

44,0

С,Н, (СН ) !

Преноксдиазин

920

44.50

50,0

Кодеин

Редактор М.Циткина Техред М.Ходанич Корректор М.Самборская

Заказ 800/64 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная,4 (CH ) (СН ) (CH ) (Сн 4СН (СН) N (СН) (СН ) N (Сн ) N О

О-НО-С Н

6 4 р-С1-С,Н, сьн Ч

54,31

51, 15

56,66

54,50

48,56

54,66

51,48