Фармацевтическая композиция для кислотных липофильных соединений в форме самоэмульгирующейся композиции

 

Описаны четыре варианта фармацевтических композиций. Композиция содержит соединение пиранона в качестве фармацевтически активного агента, основной амин в количестве от около 0,1% до около 10% от общего веса композиции, один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и одно или несколько фармацевтически приемлемых неионогенных поверхностно-активных веществ. Соединение пиранона является ингибитором ретровирусной протеазы. Композиция может дополнительно содержать одно или несколько фармацевтически приемлемых масел. Композиция находится в форме самоэмульгирующейся композиции и обеспечивает высокую концентрацию и высокую пероральную биодоступность для липофильных соединений пиранона. 4 с. и 28 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям в форме самоэмульгирующейся композиции, содержащей основной амин, которые обеспечивают высокую концентрацию и высокую пероральную биодоступность для соединений пиранона, которые являются ингибиторами ретровирусной протеазы.

Недавно было обнаружено, что некоторые соединения пиранона ингибируют ретровирусную протеазу и, следовательно, они применимы для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), который приводит к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИДу). В частности, было обнаружено, что соединение пиранона формулы I является особенно эффективным в качестве ингибитора ретровирусной протеазы.

Однако, подобно многим другим ингибиторам протеазы ВИЧ, эти соединения являются в типичном случае липофильными и, следовательно, слабо растворимыми в воде. Например, соединение формулы I имеет водорастворимость приблизительно 1 мкг/мл в буфере с рН 6,5 (близком к рН кишечника), что считается чрезвычайно низкой растворимостью в воде и, как можно было бы ожидать, дает очень низкую пероральную биодоступность в форме свободной кислоты. Хорошо известно, что активное лекарственное вещество или терапевтический компонент, вводимый любым способом, должен обладать некоторой растворимостью в воде для системного всасывания и терапевтической ответной реакции. Слабо растворимые в воде соединения проявляют либо неполное, либо неустойчивое всасывание и, следовательно, производят минимальную ответную реакцию при желаемой дозе.

Были предприняты попытки идентификации солей соединений пиранона в твердой форме, которые могли бы улучшить растворимость в воде. Однако отвергающий эти попытки недостаток, который остается, заключается в том, что эти композиции в форме соли склонны к осаждению исходной свободной кислоты в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, не способны обеспечивать дозу в желаемой высокой концентрации для создания возможности удобного использования и в то же время удовлетворения требуемых критериев в отношении биодоступности.

Признавая эти проблемы, данное изобретение направлено на фармацевтические композиции в форме самоэмульгирующихся композиций, которые обеспечивают высокую концентрацию и высокую пероральную биодоступность для соединений пиранона. В частности, было обнаружено, что композиции данного изобретения позволяют приготовлять самоэмульгирующиеся композиции, содержащие пираноновый ингибитор ретровирусной протеазы в очень высокой концентрации до приблизительно 500 мг/г, для того чтобы сделать возможным пероральное введение, обеспечивая в то же самое время достижение улучшенной биодоступности, которая является по меньшей мере в три раза более высокой, чем биодоступность водной суспензии свободной кислоты.

В Международной публикации WO 95/30670 описаны соединения пиранона, применимые для лечения ретровирусных инфекций.

В Международной публикации WO 96/39142 описаны композиции, которые увеличивают биодоступность ингибиторов протеазы.

В Патентной заявке Великобритании GB 2222770 А описаны фармацевтические композиции, содержащие циклоспорин в преконцентрате микроэмульсии и в форме микроэмульсии.

В Патентной заявке Великобритании GB 2228198 А описаны фармацевтические композиции, содержащие циклоспорин в качестве активного ингредиента, триглицерид жирной кислоты, неполный эфир глицерина и жирной кислоты или полный или неполный сложный эфир пропиленгликоля или сорбита и поверхностно-активное вещество, имеющее HLB (гидрофильно-липофильный баланс) по меньшей мере 10.

В Патенте Великобритании GB 2257359 В описаны фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения, содержащие циклоспорин, 1,2-пропиленгликоль, смешанный моно-, ди- и триглицерид и гидрофильное поверхностно-активное вещество.

В Патенте США 4230702 описана легко абсорбируемая в тонком кишечнике фармацевтическая композиция фармакологически активных агентов, которые per se являются слабо абсорбируемыми в тонком кишечнике.

В Патентах США с номерами 5071643, 5360615 и 5376688 описаны высококонцентрированные растворы кислотного фармацевтического агента, пригодного для наполнения мягких гелей, содержащих кислотный фармацевтический агент и систему растворителей, причем эта система растворителей содержит полиэтиленгликоль, воду и ионогенные добавки.

Одной целью данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей соединение пиранона формул I, II, III или IV, которая обладает высокой пероральной биодоступностью.

Другой целью данного изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей высокую лекарственную нагрузку соединения пиранона формул I, II, III и IV для удобного введения.

Другой целью данного изобретения является обеспечение фармацевтических композиций, которые проявляют адекватную физическую и химическую стабильность в самоэмульгирующейся композиции.

Еще одной целью данного изобретения является обеспечение жидкой композиции для мягких эластичных капсул.

Цели данного изобретения были достигнуты благодаря тому, что данное изобретение обеспечивает фармацевтические композиции в форме самоэмульгирующейся композиции, которые позволяют получить высокую нагрузку соединений пиранона (до приблизительно 500 мг/г) при одновременном достижении хорошей пероральной биодоступности.

Данное изобретение конкретно обеспечивает фармацевтическую композицию на основе применения определенного количества основного амина, содержащую: (a) соединение пиранона формулы I, II, III или IV, (b) основной амин в количестве от ~0,1 до ~10% по весу общей композиции, (c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и (d) одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ.

Кроме того, эта композиция может дополнительно содержать одно или несколько фармацевтически приемлемых масел.

В соответствии с данным изобретением описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение пиранона в качестве фармацевтически активного агента в носителе самоэмульгирующейся композиции.

Для цели данного изобретения термин "соединения пиранона" обозначает соединения формулы II, где R₁ обозначает Н-; R₂ обозначает С₃-С₅-алкил, фенил-(CH₂)₂-, het-SO₂NH-(СН₂)₂-, циклопропил-(СН₂)₂-, F-фенил-(СН₂)₂-, het-SO₂NH-фенил или F₃С-(СН₂)₂-; или R₁ и R₂, взятые вместе, обозначают двойную связь; R₃ обозначает R₄-(CH₂)n-СН(R₅)-, H₃C-[О(СН₂)₂] ₂-СН₂, С₃-С₅-алкил, фенил-(СН₂)₂-, het-SО₂NH-(СН₂)₂-, (НОСН₂)₃С-NН-С(О)-NH-(СН₂)₃-, (НО₂С)(H₂N)СН-(СН₂)₂-С(О)-NH-(СH₂)₃-, пиперазин-1-ил-С(О)-NH-(СН₂)₃, НО₃S(СН₂)₂-N(СН₃)-С(О)-(СН₂)₆-С(О)-NH-(СН₂)₃-, циклопропил-(СН₂)₂-, F-фенил-(СН₂)₂-, het-SO₂NH-фeнил или F₃C-(CH₂)₂-; n равно 0, 1 или 2; R₄ обозначает фенил, het, циклопропил, H₃C-[О(CH₂)₂] ₂, het-SO₂NH-, Br-, N₃- или НО₃S(CН₂)₂-N(СН₃)-С(О)- (СН₂)₆-С(О)-NH-; R₅ обозначает -СН₂-СН₃ или -СН₂-циклопропил; R₆ обозначает циклопропил, СН₃-СН₂- или трет-бутил; R₇ обозначает -NR₈SO₂-het, -NR₈SO₂-фенил, необязательно замещенный R₉, -СН₂-SО₂-фенил, необязательно замещенный R₉, или -CH₂SO₂-het; R₈ обозначает -Н или -СН₃; R₉ обозначает -CN, -F, -ОН или -NО₂; где het обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным -СН₃, -CN, -ОН, -С(O)ОС₂Н₅, -CF₃, -NH₂ или -С(О)-NH₂; или их фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительным соединением формулы II является соединение формулы I.

Термин "соединения пиранона" относится также к соединениям формулы III и формулы IV
где R₁₀ обозначает Н-, СН₃О- или СH₃О-[(СН₂)₂О]₃-; R₁₁ обозначает циклопропил или -СН₂-СН(СН₃)₂; R₁₂ обозначает -NR₁₄SO₂-фенил, необязательно замещенный R₁₅, -NR₁₄SO₂-het, -CH₂-SО₂-фенил, необязательно замещенный R₁₅, или -CH₂-SO₂-het; R₁₃ обозначает -Н, -(СH₂)₂-СН₃, -СН₂-циклопропил или -СН₂-фенил; R₁₄ обозначает -Н или -СН₃; R₁₅ обозначает -CN, -F, -СН₃, -СООН или -ОН; het обозначает 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным одним или двумя -СН₃, -CN, -С(О)ОС₂Н₅ или -ОН; или их фармацевтически приемлемой соли.

Эти соединения ингибируют ретровирусную протеазу и, следовательно, ингибируют репликацию этого вируса. Они применимы для лечения пациентов, инфицированных ретровирусом человека, таким как вирус иммунодефицита человека (штаммы ВИЧ-1 или ВИЧ-2) или вирусы Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-I или HTLV-II), который приводит к синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИДу) и/или родственным заболеваниям. Соединения формул I, II, III и IV описаны и заявлены в Международной заявке с номером PCT/US95/05219, включенной здесь в качестве ссылки, и могут быть получены в соответствии с процедурами, описанными в Международной публикации WO 95/30670. В частности, было обнаружено, что соединение пиранона формулы I является особенно эффективным в качестве ингибитора ретровирусной протеазы.

Термин "самоэмульгирующаяся композиция", в применении здесь, относится к концентрированной композиции, способной генерировать эмульсии или микроэмульсии при смешивании с достаточным количеством водной среды.

Эмульсии или микроэмульсии, получаемые по данному изобретению, являются общепринятыми растворами, содержащими гидрофильную фазу и липофильную фазу. Микроэмульсии характеризуются также их термодинамической стабильностью, оптической прозрачностью и малым средним размером капелек, обычно менее ~0,15 мкм.

Термин "носитель самоэмульгирующейся композициии" относится к композиции, содержащей основной амин в количестве от около 0,1% до около 10% по весу общей композиции, один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ. Необязательно, носитель самоэмульгирующейся композиции может дополнительно содержать одно или несколько фармацевтически приемлемых масел.

Количество активного ингредиента в этой композиции может широко варьироваться или корректироваться в зависимости от предполагаемого пути введения, активности конкретного используемого активного ингредиента, тяжести ретровирусной инфекции и требуемой концентрации. Однако, если желательно, соединение пиранона в качестве ингибитора ретровирусной протеазы может присутствовать в носителе самоэмульгирующейся композиции данного изобретения в количестве до около 500 мг/г с превосходной диспергируемостью и высокой пероральной доступностью in vivo, обычно достигающей 60-96% в крысах.

Композиции данного изобретения с высокой пероральной доступностью (80-96% в крысах) демонстрируют почти прозрачный или полупрозрачный раствор при разведении водой, что указывает на то, что образуется микроэмульсия.

Композиции данного изобретения с умеренно высокой биодоступностью (60-70% в крысах) обычно обнаруживают визуально мелкозернистую белую эмульсию без осаждения лекарственного средства при разведении водой, что указывает на то, что образуется эмульсия.

В одном аспекте данное изобретение специфически обеспечивает фармацевтическую композицию, основанную на применении определенной масляной фазы, содержащую:
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в качестве фармацевтически активного агента,
(b) основной амин в количестве от около 0,1% до около 10% по весу общей композиции,
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и
(d) одно или несколько фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ.

Кроме того, эта композиция может дополнительно содержать одно или несколько фармацевтически приемлемых масел.

Термин "фармацевтически приемлемый", в применении здесь, обозначает те свойства, которые являются биологически совместимыми с проходящими лечение субъектами с фармакологической и токсикологической точки зрения.

Растворителями данного изобретения называют пропиленгликоль, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль (такой как ПЭГ300, 400, 600 и т.д.), глицерин, этанол, триацетин, диметилизосорбид, гликофурол, пропиленкарбонат, воду, диметилацетамид или их смесь.

Предпочтительным растворителем является пропиленгликоль или смесь, содержащая пропиленгликоль и 95% (об/об) этанол (далее этанол). В этой смеси пропиленгликоля и этанола пропиленгликоль находится в количестве от около 50% до около 95%.

Поверхностно-активными веществами данного изобретения называют неионогенные поверхностно-активные вещества, в том числе гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40, продаваемое под товарным названием, среди прочих, Cremophor RH40; касторовое масло Полиоксил 35, продаваемое под товарным названием, среди прочих, Cremophor EL или Cremophor EL-Р; Полисорбаты; Solutol HS-15; Tagat TO; Пегликол 6-олеат; Полиоксиэтиленстеараты; Насыщенные Полигликозилированные Глицериды или Полоксамеры; все они являются коммерчески доступными. Предпочтительным поверхностно-активным веществом является Cremophor RH40, Cremophor ЕL или Полисорбат 80.

Насыщенные Полигликозилированные Глицериды, в применении здесь, включают в себя Gelucire 44/14 или Gelucire 50/13.

Полиоксиэтиленстеараты, в применении здесь, включают в себя Полиоксил 6-стеарат, Полиоксил 8-стеарат, Полиоксил 12-стеарат и Полиоксил 20-стеарат.

Полоксамеры, в применении здесь, включают в себя Полоксамер 124, Полоксамер 188, Полоксамер 237, Полоксамер 338 и Полоксамер 407.

Полисорбаты, в применении здесь, включают в себя Полисорбат 20, Полисорбат 40, Полисорбат 60 и Полисорбат 80.

Термин "основной амин", в применении здесь, обозначает (низший алкил)амины, такие как, например, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, диметиламиноэтанол, трис(гидроксиметил)аминометан или этилендиамин; четвертичные аммонии, такие как, например, холингидроксид; основные аминокислоты, такие как, например, аргинин, лизин или гуанидин. Предпочтительным основным амином является (низший алкил)амин или четвертичный аммоний. Предпочтительным (низший алкил)амином является диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан.

Масло, применимое в образовании композиции данного изобретения, включает в себя широкий спектр не смешивающихся с водой материалов, таких как соевое масло, масло авокадо, скваленовое масло, кунжутное масло, оливковое масло, рапсовое масло, кукурузное масло, сурепное масло, сафлоровое масло, подсолнечное масло, рыбий жир, ароматизированные масла, водонерастворимые витамины и их смеси. Предпочтительными маслами являются глицериды жирной кислоты со средней длиной цепи, такие как коммерчески доступные под товарными названиями, среди прочих, Maisine, Miqlyol 812, Captex 355, Myritol, Capmul MCM, Captex 200, Myvacet, Myverol 18-92, Arlacel 186, Neobee, Mazol или коммерчески доступные моноолеин, диолеин и триолеин. Более предпочтительными маслами данного изобретения являются Capmul МСМ, моноолеин, диолеин, триолеин, монолинолеат, дилинолеат, трилинолеат или Maisine.

Типичная композиция настоящего изобретения содержит:
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в количестве от около 1% до около 50% по весу общей композиции,
(b) основной амин в количестве от около 0,1% до около 10% по весу общей композиции,
(c) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей в количестве от около 10% до около 30% по весу общей композиции и
(d) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в количестве от около 10% до около 50% по весу общей композиции.

Необязательно вышеупомянутая композиция дополнительно содержит одно или несколько масел в количестве от около 5% до 35% по весу общей композиции.

Предпочтительная композиция настоящего изобретения содержит:
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в количестве от около 20% до около 30% по весу общей композиции,
(b) диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан в количестве от около 0,1% до около 7% по весу общей композиции,
(c) растворитель, содержащий пропиленгликоль или смесь пропиленгликоля и этанола в количестве от около 15% до около 25% по весу общей композиции, и
(d) поверхностно-активное вещество, содержащее Полисорбат 80 в количестве от около 30% до около 45% по весу общей композиции.

Другая предпочтительная композиция настоящего изобретения содержит:
(a) соединение пиранона формул I, II, III или IV в количестве от около 20% до около 30% по весу общей композиции,
(b) диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан в количестве от около 0,1% до около 7% по весу общей композиции,
(c) растворитель, содержащий пропиленгликоль или смесь пропиленгликоля и этанола в количестве от около 15% до около 25% по весу общей композиции, и
(d) поверхностно-активное вещество, содержащее Cremophor RH40 или Cremophor EL в количестве от около 30% до около 45% по весу общей композиции,
(e) одно или несколько масел, выбранных из группы, состоящей из моноолеина, диолеина, Campul МСМ или Маisine в количестве от около 5% до около 25% по весу общей композиции.

Необязательно, предпочтительная композиция может дополнительно содержать одно или несколько масел в количестве от около 5% до около 25% по весу общей композиции.

В предпочтительных композициях данного изобретения смесь пропиленгликоля и этанола находится в соотношении около 1:1.

В предпочтительных композициях данного изобретения еще более предпочтительная композиция содержит диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан в количестве от около 0,1% до 5% по весу общей композиции.

В частности, наиболее предпочтительная композиция данного изобретения содержит соединение пиранона формулы I.

Композиция данного изобретения может быть в форме жидкости для мягких эластичных капсул или твердых желатиновых капсул для перорального применения. Композиции могут быть также в форме жидкого раствора для перорального, парентерального, ректального или местного применения. Предпочтительной дозированной формой является форма жидкости для мягких эластичных капсул.

Если желательно, композиции данного изобретения могут дополнительно содержать общепринятые фармацевтические добавки, такие как агенты, сопутствующие поверхностно-активным веществам (например, лаурилсульфат натрия), красящие агенты, улучшающие вкус и запах агенты, ароматизаторы, консервирующие агенты, стабилизаторы, антиоксиданты и/или загущающие агенты.

Композиции данного изобретения могут быть приготовлены общепринятым образом, например растворением активного вещества в растворителе, с последующим добавлением основного амина, поверхностно-активного вещества и необязательно масла. Затем полученный раствор готовят в виде желательной дозированной формы, такой как, например, мягкие эластичные капсулы или твердые желатиновые капсулы с использованием известной технологии приготовления.

Фармацевтические композиции данного изобретения будут более понятными в связи с нижеследующими примерами, которые предназначены для иллюстрации, а не для ограничения объема данного изобретения. Без дополнительного разъяснения считается, что специалист с квалификацией в этой области сможет с использованием предшествующего описания и информации, обеспеченной ниже в примерах, применять на практике данное изобретение в его самом полном виде.

А. Общая процедура приготовления композиций данного изобретения
Лекарственное средство помещают в контейнер. Добавляют растворитель, содержащий пропиленгликоль, или смесь растворителей, выбранную из этанола (95%) и пропиленгликоля (1:1 по весу), и крышку затягивают. Контейнер помещают в водяную баню при приблизительно 60^oС и встряхивают осторожно до растворения всего материала лекарственного средства. После охлаждения контейнера до комнатной температуры в контейнер добавляют подходящие количества основного амина, поверхностно-активного вещества и необязательно одного или нескольких масел. Контейнер герметизируют и помещают в водяную баню при приблизительно 60^oС и встряхивают осторожно до образования прозрачного раствора. Контейнер обычно оставляют в условиях окружающей среды до последующего применения.

Примеры 1-11 см. в конце описания
В. Тест пероральной биодоступности.

(i) Пероральная биодоступность, тест на крысах.

(ii) Самцов крыс Sprague-Dawley выбирали для исследования пероральной биодоступности in vivo. Каждую крысу подготавливали хирургической имплантацией постоянного катетера в верхнюю полую вену. Каждую крысу весом в пределах 300-400 г подвергали голоданию в течение ночи перед дозированием. Каждую композицию вводили перорально группе крыс (n=3) при дозе 20 мг/кг. Композиции с высокой концентрацией соединения формулы I (обычно 200-300 мг/г) разводили в 100 раз водой и вводили непосредственно в желудок крысы с использованием перорального желудочного зонда. Последовательные пробы крови 0,25 мл получали из постоянного катетера при 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часах после дозирования. Эти пробы крови анализировали при помощи ВЭХ-анализа, специфического для соединения формулы I. Концентрации лекарственного средства в крови тестируемых крыс наносили на график зависимости от времени после введения лекарственного средства внутривенным (i.v.) или пероральным путем и AUC (площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени) интегрировали с применением правила трапеций для расчета абсолютной биодоступности.

Данное изобретение обеспечивает желаемые результаты, как показано в тесте абсолютной биодоступности в таблице 1. Сравнение ссылочного примера 2 (без основного амина) с примерами 1, 5, 6 и 7 показывает, что композиции данного изобретения проявляют по меньшей мере в три раза более высокую пероральную биодоступность.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, содержащая а) соединение пиранона формулы II

в качестве фармацевтически активного агента, (b) основной амин в количестве от примерно 0,1% до примерно 10% по весу общей композиции, (с) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и (d) одно или несколько фармацевтически приемлемых неионогенных поверхностно-активных веществ,
где R₁ - Н-;
R₂ - С₃-С₅-алкил, фенил -(СН₂)₂-, het-SO₂NH-(CH₂)₂-, циклопропил -(СН₂)₂-, F -фенил -(СН₂)₂-, het-SO₂NH-фенил или F₃C-(CH₂)₂-
или R₁ и R₂, взятые вместе, обозначают двойную связь;
R₃ - R₄-(CH₂)_n-CH(R₅)-, H₃C-[O(CH₂)₂] ₂-CH₂-, C₃-C₅- алкил, фенил-(СН₂)₂-, het-SO₂NH-(СН₂)₂-, (НОСН₂)₃С-NH-C(O)-NH-(CH₂)₃-, (HO₂C)(H₂N)CH-(CH₂)₂-C(O)-NH-(CH₂)₃-,пиперазин-1-ил-С(О)-NH-(CH₂)_3,HO₃S(CH₂)₂-N(CH₃)-C(O)-(CH₂)₆-C(O)-NH-(CH₂)₃-, циклопропил-(СН₂)₂-, F - фенил -(СН₂)₂-, het-SO₂NH-фенил или F₃C-(СН₂)₂-, где n = 0, 1 или 2; R₄ - фенил, het, циклопропил, H₃C-[O(CH₂)₂] ₂, het-SO₂NH-, Br-, N₃- или HO₃S(CH₂)₂-N(CН₃)-C(O)-(CH₂)₆-C(O)-NH-, R₅ - -СН₂-СН₃ или -СН₂-циклопропил, R₆ - циклопропил, СН₃-СН₂- или трет-бутил, R₇ - -NR₈SO₂-het, -NR₈SO₂-фенил, необязательно замещенный R₉, -СН₂-SO₂- фенил, необязательно замещенный R₉, или -СН₂SO₂-het, где R₈ - -Н или СН₃, R₉ - -CN, F, -OH или -NO₂, het - 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным -СН₃, -CN, -ОН, -С(О)ОС₂Н₅, -СF, -NH₂ или -С(О)-NH₂,
или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где соединение пиранона формулы II является соединением формулы I

3. Фармацевтическая композиция, содержащая (а) соединение пиранона формулы III

или формулы IV

в качестве фармацевтически активного агента, (b) основной амин в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% по весу общей композиции, (с) один или несколько фармацевтически приемлемых растворителей и (d) одно или несколько фармацевтически приемлемых неионогенных поверхностно-активных веществ,
где R₁₀ - Н-, СН₃О- или СН₃О-[(CH₂)₂O]₃-;
R₁₁ - циклопропил или -СН₂-СН(СН₃)₂;
R₁₂ - - NR₁₄SO₂ - фенил, необязательно замещенный R₁₅, - NR₁₄SO₂-het, -СН₂-SO₂- фенил, необязательно замещенный R₁₅, или -СН₂-SO₂-het;
R₁₃ - -Н, -(СН₂)₂-СН₃, - СН₂- циклопропил или -СН₂-фенил;
R₁₄ - -Н или -СН₃;
R₁₅ - -CN, -F,- CH₃, -COOH или -ОН;
het - 5-, 6- или 7-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и в том числе любую бициклическую группу, в которой любое из вышеупомянутых гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклом, необязательно замещенным одним или двумя -СН₃, -CN, -С(О)ОС₂Н₅ или -ОН,
или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, в которой соединение формулы II, III или IV находится в количестве от приблизительно 1% до приблизительно 50%.

5. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой соединение формулы I находится в количестве от приблизительно 20% до приблизительно 30%.

6. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, в которой основной амин представляет собой низший алкиламин, основную аминокислоту или холингидроксид.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где низший алкиламин представляет собой этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трис-(гидроксиметил)аминометан, этилендиамин или диметиламиноэтанол.

8. Фармацевтическая композиция по п.6, где низший алкиламин представляет собой диметиламиноэтанол или трис-(гидроксиметил)аминометан.

9. Фармацевтическая композиция по п.6, где основная аминокислота представляет собой аргинин, лизин или гуанидин.

10. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где основной амин находится в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 7% по весу композиции.

11. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где основной амин находится в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по весу композиции.

12. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой пропиленгликоль, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, этанол, триацетин, диметилизосорбид, гликофурол, пропиленкарбонат, воду, диметилацетамид или их смесь.

13. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой пропиленгликоль.

14. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель представляет собой смесь, содержащую пропиленгликоль и 95% (об/об) этанола в соотношении приблизительно 1:1.

15. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель находится в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 30% по весу общей композиции.

16. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где фармацевтически приемлемый растворитель находится в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 25% по весу от общей композиции.

17. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество представляет собой гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40, касторовое масло Полиоксил 35, Полисорбат 20, Полисорбат 40, Полисорбат 60, Полисорбат 80, Solutol HS-15, Tagat TO, Пегликол 6-олеат, полиоксиэтиленстеараты, насыщенные полигликозилированные глицериды или полоксамеры.

18. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество представляет собой гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40, касторовое масло Полиоксил 35 или Полисорбат 80.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, где гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 40 представляет собой Cremophor RH40.

20. Фармацевтическая композиция по п.18, где гидрогенизированное касторовое масло Полиоксил 35 представляет собой Cremophor EL или Cremophor EL-P.

21. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где поверхностно-активное вещество находится в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 50% по весу общей композиции.

22. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где поверхностно-активное вещество находится в количестве от приблизительно 30% до приблизительно 45% по весу общей композиции.

23. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, где эта композиция дополнительно содержит одно или несколько масел.

24. Фармацевтическая композиция по п. 23, где вышеупомянутое масло представляет собой соевое масло, масло авокадо, скваленовое масло, кунжутное масло, оливковое масло, рапсовое масло, кукурузное масло, сурепное масло, саффлоровое масло, подсолнечное масло, рыбий жир, ароматизированные масла, водонерастворимые витамины или их смесь.

25. Фармацевтическая композиция по п. 23, где вышеупомянутое масло представляет собой моноолеин, диолеин, триолеин, монолинолеат, дилинолеат, трилинолеат, Maisine, Miglyol 812, Captex 355, Myritol. Capmul MCM, Captex 200, Myvacet, Myverol 18-92, Arlacel 186, Neobee или Mazol.

26. Фармацевтическая композиция по п. 25, где вышеупомянутое масло представляет собой Capmul MCM, моноолеин, диолеин, монолинолеат, дилинолеат или Maisine.

27. Фармацевтическая композиция по п.23, где вышеупомянутое масло находится в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 35% по весу общей композиции.

28. Фармацевтическая композиция, содержащая (а) соединение пиранона формулы I в количестве от приблизительно 20% до приблизительно 30% по весу общей композиции, (b) диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по весу общей композиции,
(с) растворитель, содержащий пропиленгликоль или смесь пропиленгликоля и 95% (об/об) этанола в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 25% по весу общей композиции, и (d) поверхностно-активное вещество, содержащее Полисорбат 80 в количестве от приблизительно 30% до приблизительно 45% по весу общей композиции.

29. Фармацевтическая композиция, содержащая (а) соединение пиранона формулы I в количестве от приблизительно 20% до приблизительно 30% по весу общей композиции, (b) диметиламиноэтанол или трис(гидроксиметил)аминометан в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% по весу общей композиции, (с) растворитель, содержащий пропиленгликоль или смесь пропиленгликоля и 95% (об/об) этанола в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 25% по весу общей композиции, и (d) поверхностно-активное вещество, содержащее Cremophor RH40 или Cremophor ЕL в количестве от приблизительно 30% до приблизительно 45% по весу общей композиции, и (е) масло, содержащее моноолеин, диолеин, монолинолеат, дилинолеат, Саnpul MCM или Maisine, в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 25% по весу общей композиции.

30. Фармацевтическая композиция по п.28 или 29, где смесь раствора пропиленгликоля и этанола находится в соотношении приблизительно 1:1.

31. Фармацевтическая композиция по пп.1, 3, 28 или 29, которая является самоэмульгирующейся композицией, способной образовывать эмульсии или микроэмульсии при смешивании с достаточным количеством водной среды.

32. Фармацевтическая композиция по пп.1, 3, 28 или 29, которая находится в форме жидкости для мягких эластичных капсул.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6