Препараты для введения противовоспалительных, особенно антисептических веществ и/или веществ, способствующих заживлению ран, в верхние дыхательные пути и/или в ухо

 

Изобретение относится к медицине и касается препарата для введения противовоспалительных, особенно антисептических веществ и/или веществ, способствующих заживлению ран, в верхние дыхательные пути и/или в ухо. Изобретение заключается в том, что фармацевтический препарат содержит, по меньшей мере, активное вещество и носитель в виде частиц, выбранных из группы, включающей липосомы, микросферы, наночастицы, а также в способе профилактики или лечения инфекционных болезней горла, носа и ушей человека или животного. Предлагают такие, как повидон-йод, для приготовления фармацевтической композиции для лечения заболеваний верхних дыхательных путей и/или уха, которые восприимчивы к введению таких веществ. Изобретение обеспечивает замедленное высвобождение лекарств и продолжительное локальное действие активного вещества в верхних дыхательных путях. 2 с. и 21 з.п.ф-лы, 1 табл.

Данное изобретение касается введения веществ с противовоспалительными, особенно антисептическими и/или способствующими заживлению ран, свойствами в верхние дыхательные пути и/или в ухо. Препараты наносят на раны, кожу, слизистую оболочку и некератинизированные слизистоподобные эпителиальные ткани, особенно цилиарные ткани эпителия, в верхних дыхательных путях и/или в ушах людей и животных.

Кроме того, изобретение касается способа профилактики или лечения инфекций путем применения фармацевтического препарата.

Для локального лечения инфекционных болезней известно множество различных антибиотиков и антисептиков. Главный недостаток антибиотиков состоит в том, что инфицирующие бактерии проявляют первичную невосприимчивость и могут приобретать вторичную невосприимчивость к этим агентам. Кроме того, антибиотики довольно часто приводят к сенсибилизации пациентов. Применение, например, антисептиков, выделяющих галоген, таких как повидон-йод, также известного как поливидон-йод или ПВП-йод, то есть комплекса поли(1-винил-2-пирролидин-2-она) с йодом, может предотвратить невосприимчивость.

По сравнению с антибиотиками антисептики также гораздо реже вызывают аллергию.

В настоящее время инфекционные болезни дыхательных путей лечат антибиотиками. Введение антибиотиков через дыхательные пути рассматривается в нескольких обзорах и статьях с акцентом, однако, на нижних дыхательных путях. Ramsey et al., например, описывают прерывистое введение вдыхаемого тобрамицина больным кистозным фиброзом в "The New England Journal of Medicine", Volume 340, Number 1, 1999, р.23-30.

Введение аэрозоля имипенем/циластатина для профилактики острого заболевания легких, вызванного pseudomonas, изучалось Wiener-Kronish "Aerosolization of imipenem/cilastatin prevents pscudomona-induced acute lung injury" (Journal ot Antimicrobiol. Chemotherapy (1996), 38, p.809-818).

Введение в легкие различных антибиотиков, например бензилпенициллина, тобрамицина или амикацина, для лечения инфекционных болезней описано Schreier в нескольких последних обзорах, например в "Pulmonary applications of liposomes" (Medical applications of liposomes, Papahadjopoulos and Lasic (eds), Elsevier, 1998).

Однако лечение антибиотиками приводит к осложнениям, известным специалистам. Например, пациенты, страдающие острым или хроническим ларингофарингитом, часто получают антибиотики для смягчения симптомов. Это часто просто приводит к невосприимчивости бактерий, ответственных за эти симптомы. Многие заболевания дыхательных путей вызываются вирусами. Одним типичным примером болезни верхних дыхательные путей является ринит. В таких случаях антибиотики неэффективны, и такие пациенты не излечиваются от инфекций.

Применение антисептиков и/или веществ, способствующих заживлению ран, для наружного нанесения людям и животным описано в нашем раннем патенте ЕР 0639373. В частности показано, что липосомные препараты ПВП-йод наносятся локально на наружные части глаза. Эти препараты обычно используют в виде крема, мази, лосьона, геля или капель.

Липосомы представляют собой хорошо известные носители лекарств и поэтому применение лекарственных средств в липосомной форме изучалось в течение некоторого времени. Обзор, касающийся легочного введения лекарств, инкапсулированных в липосомах, при лечении астмы, представлен в "Pulmonary delivery of liposomes" (H. Schreier в "Journal of Controlled Release", 24, 1993, p. 209-223). В нем описаны физико-химические характеристики аэрозолей, содержащих липосомы, а также их терапевтическое введение в дыхательные пути. Лекарственные средства, которые были изучены для доставки в легкие при помощи липосом, включают, например, противораковые агенты, пептиды, энзимы, противоастматические и антиаллергенные соединения, и, как уже упоминалось выше, также антибиотики. Состав липосомных аэрозолей или липосомных порошковых аэрозолей, вводимых при помощи ингалятора для сухих порошков, также описаны H. Schreier в "Formulation and in vitro performance of liposome powder aerosols" (S.T.P. Pharma Sciences 4, 1994, p.38-44).

Хотя липосомам, используемым в качестве носителей для лекарств, уделялось большое внимание, как это видно из указанных документов, из уровня техники не известны источники, относящиеся к липосомам и другим материалам в виде частиц как носителям противовоспалительных, особенно антисептических веществ и веществ, способствующих заживлению ран, для введения в организм, особенно в верхние дыхательные пути, включая рот, горло и нос, и в ухо.

Большинство известных источников, указанных выше, касаются липосомных препаратов. Следует иметь в виду, что существуют альтернативные носители лекарств подобной природы в виде частиц. Эти носители для лекарств часто могут - и также в контексте данного изобретения - использоваться вместо липосом, и они включают микросферы (обычно содержащие липофильные полимеры), наночастицы, большие пористые частицы, молекулы лекарственного вещества с индивидуально нанесенным покрытием, например, полученным методом осаждения при помощи пульсирующего лазера (ПЛО). Методы ПЛО могут быть использованы для нанесения покрытий на порошки лекарственных средств и для модификации поверхностных свойств и скорости высвобождения лекарства в разнообразных лекарственных системах.

Следует иметь в виду, что там, где ниже упоминаются липосомы или носители в виде частиц, можно использовать также и такие альтернативные носители.

Из уровня техники известно, что введение ингаляцией частиц в дыхательные пути может быть достигнуто распылением или аэролизацией препаратов на основе липосом, микросфер, больших пористых частиц, ПЛО, или наночастиц, или ингаляцией сухого порошка соответствующего препарата.

Оказалось, что существует заметное предубеждение в отношении введения дезинфектанта в организм, за исключением, может быть, случаев септических осложнений, угрожающих жизни.

В общем, препараты антибиотиков являются предпочтительными, даже с учетом вышеуказанных недостатков.

Целью настоящего изобретения является создание хорошо переносимого, легко вводимого противовоспалительного, особенно антисептического и/или способствующего заживлению ран препарата, который обеспечивает замедленное высвобождение лекарства и продолжительное локальное действие активного вещества в верхних дыхательных путях.

В соответствии с данным изобретением эта цель достигается тем, что препарат содержит, по меньшей мере, одно противовоспалительное, особенно антисептическое и/или способствующее заживлению ран вещество в виде препарата на носителе в виде частиц, как это определено в независимом пункте 1 формулы изобретения.

Далее, изобретение включает метод лечения заболеваний верхних дыхательных путей людей и животных, как это определено в независимом пункте 25 формулы изобретения.

В зависимых пунктах определены предпочтительные варианты изобретения.

В контексте изобретения верхние дыхательные пути в широком смысле включают рот, нос и область горла, включая гортань, но исключая наружную поверхность кожи в области рта и носа на лице. Таким образом, верхние дыхательные пути включают те части, которые находятся внутри тела. В том же контексте считается, что ухо включает те части, которые находятся внутри черепа, но в которые можно попасть снаружи. В общем это включает проходы внешнего уха и, в некоторых случаях, среднего уха, но исключает внутреннее ухо, а также те части внешнего уха, которые окружают ушное отверстие на наружной стороне черепа.

В контексте данного изобретения под противовоспалительными веществами понимают антисептики, антибиотики, кортикостероиды и вещества, способствующие заживлению ран, указанные ниже.

В контексте данного изобретения считается, что антисептики включают такие дезинфицирующие агенты, которые фармацевтически приемлемы и пригодны для лечения верхних дыхательных путей, при условии, что состав на их основе получен по изобретению.

Более конкретно, антисептики включают в том числе соединения, выделяющие кислород и галоген; соединения металлов, например, соединения серебра и ртути; органические дезинфицирующие вещества, включающие в том числе соединения, выделяющие формальдегид, спирты, фенолы, в том числе алкил- и арилфенолы, а также галоидированные фенолы, хинолины и акридины, гексагидропиримидины, четвертичные аммониевые соединения и соли иминия, а также гуанидины.

Вещества, способствующие заживлению ран, включают агенты, способствующие грануляции и эпителизации, такие как декспантенол, аллантоины, азулены, таннины и соединения группы витаминов В.

Настоящее изобретение основано на неожиданном факте, частицы носителя, в особенности липосомы, а также микросферы, наночастицы и молекулы лекарственного соединения с покрытием, оказываются особенно пригодными в качестве носителей для антисептиков, особенно повидон-йода, и для веществ, способствующих заживлению ран, для введения в верхние дыхательные пути.

Препараты согласно данному изобретению обеспечивают замедленное высвобождение активного вещества или активных веществ и продолжительное местное действие в желательном локусе за счет взаимодействия с поверхностями клеток.

Согласно другому аспекту изобретение основывается на другом удивительном и неожиданном факте. Из уровня техники хорошо известно, что образование новых тканей в организме может вызвать возникновение проблем. Так, известно, что восстановление тканей в организме может сопровождаться образованием тканей шрама, что может быть функционально и косметически опасным или, по меньшей мере, нежелательным. Гиперкератоз и неконтролируемое размножение тканей могут причинить серьезный вред, приводя к дисфункциям и, конечно, могут быть также косметически нежелательными.

После инфекционных болезней и воспалений повторный рост или заживление тканей могут вызвать неоплазмы и срастание. Таким образом, как это хорошо известно, при лечении болезней соответствующее восстановление тканей является не только желательным, но в действительности необходимым.

Теперь неожиданно было установлено, что применение противовоспалительных веществ в отдельности или в сочетании с другими такими веществами приводит к заметно меньшему образованию нежелательных тканей в процессе восстановления тканей и других процессов роста тканей. Так, образование тканей шрама уменьшается в коже, в слизистой оболочке и в других тканях, таких как ткани мускулов или внутренних органов. Гиперкератоз может быть полностью подавлен, а в значительной степени уменьшаются срастание или образование неоплазм в процессе лечения инфекционных болезней.

Следовательно, одна цель, достигаемая изобретением, касается улучшенного процесса восстановления тканей. Изобретение приводит к достижению этой цели путем введения противовоспалительных веществ в виде препарата на частицах носителя, как это определено в независимых пунктах формулы изобретения.

Противовоспалительные, антисептические препараты и препараты, способствующие заживлению ран, могут быть введены в дыхательные пути путем распыления активного вещества, которым был нагружен носитель в виде частиц, или путем ингаляции сухого порошка соответствующего препарата. Например, липосомный препарат может быть получен путем нагрузки липосом ПВП-йодом обычным методом.

Можно также прессовать нагруженные липосомы, возможно вместе со вспомогательными веществами, такими как низкомолекулярные сахара, предпочтительно лактоза, с получением плотно спрессованного твердого лекарственного средства. Это лекарственное средство затем можно подвергать истиранию или микронизации или обрабатывать другими методами с получением порошка в виде частиц. Полученный липосомный препарат может быть введен ингаляцией препарата в виде порошкового аэрозоля, как, например, описано в "Acute Effects of Liposome Aerosol Inhalation on Pulmonary Function in Healthy Human Volunteers" (Thomas et al., Preliminary report, Volume 99, 1991, p.1268-1270). Величина давления для получения плотно спрессованного твердого лекарственного средства находится предпочтительно в пределах 50-500 МПа. Такое лекарственное средство описано в WO 94/14490, а устройство для его введения - в WO 93/24165.

Природа или строение липосом в общем не являются критическими. Липосомный препарат, как, например, описанный в ЕР 0639373, может быть введен в нос или в горло в виде аэрозоля, например, распыляемого раствора. Для введения в полость рта препараты по изобретению предпочтительно используют в виде распыляемого раствора, геля или полоскания. Описание ЕР 0639373.

Очевидно, что препараты по изобретению содержат не только активное вещество, такое как повидон-йод, инкапсулированное в частицах носителя, особенно в липосомах. Оказывается, что существует также некоторое количество активного вещества, которое не содержится внутри носителя. Препараты по изобретению часто проявляют заметный начальный эффект, который наблюдается в дополнение к более медленному продолжительному высвобождению активного вещества из носителя. Этот эффект особенно наблюдается тогда, когда носитель представляет собой липосомы. Не ограничиваясь каким-либо теоретическим объяснением, можно в настоящее время предположить, что в дополнение к активному веществу, инкапсулированному в липосомах, некоторое количество активного вещества находится снаружи липосом и, вероятно, свободно связанно с внешними поверхностями липосом. Это может быть вызвано ассоциацией молекул активного вещества с липосомными мембранами или это может быть благодаря тому, что молекулы активного вещества образуют слой на поверхности липосом, причем этот слой частично или даже полностью покрывает липосомы с наружной стороны. Тип и количественная сторона этого начального действия агента могут зависеть от выбора концентрации.

Амфифильные вещества, известные в общем для получения мембран липосом, могут применяться в контексте данного изобретения, если они фармацевтически приемлемы для поставленной цели. В настоящее время предпочтительны системы, образующие липосомы, содержащие лецитин. Такие системы могут включать лецитин гидрированной сои помимо холестерола и динатрийсукцинат-гексагидрата; особенно предпочтительно использовать лецитин гидрированной сои в качестве единственного агента, образующего мембрану.

Известные способы получения липосомных структур описаны в источниках, указанных выше, и обычно могут быть использованы в контексте данного изобретения. В широком смысле эти способы включают механическое перемешивание подходящей смеси, содержащей вещество, образующее мембраны, и воду или водный раствор. Для получения липосом практически однородного размера предпочтительной является фильтрация через подходящие мембраны.

Средний размер липосом по изобретению может меняться в широких пределах, обычно от примерно 1 до примерно 20000 нм. Предпочтительны липосомы, диаметр которых составляет примерно 50-4000 нм. Наиболее предпочтительны в настоящее время липосомы с диаметром около 1000 нм, например, при использовании препарата в виде геля. Для растворов более подходят липосомы с меньшим средним диаметром.

В случае использования альтернативных носителей в виде частиц их обычно получают известными методами. Так, микросферы, которые используют для доставки в организм широкого круга терапевтических или косметических агентов, изготавливают как описано, например, в WO 95/15118.

В некоторых случаях можно использовать наночастицы при условии, что они могут быть нагружены достаточным количеством активного вещества и могут быть введены в верхние дыхательные пути по изобретению. Они могут быть изготовлены в соответствии с известными способами, например, описанными Heyder (GSF Munchen) в "Drugs delivered to the lung", Abstracts IV, Hilton Head Island Conference, May 1998.

Для получения частиц носителя по изобретению можно также применять методы с использованием устройства для осаждения пульсирующим лазером (ПЛО) и полимерную мишень для нанесения покрытий на порошки лекарственных средств непродолжительным способом в неводной среде. Эти способы и носитель описаны, например, Talton et al., "Novel Coating Method for Improved Dry Delivery", Univ. of Florida UF 1887 (1998).

Еще одна подходящая система для доставки лекарств использует большие пористые частицы, описанные David A. Edwards et al., в "Large Porous Particles for Pulmonary Drug Delivery" (Science, 20 June 1997, vol.276, p.1868-1871).

Предпочтительные противовоспалительные агенты включают антисептики, антибиотики, кортикостероиды и вещества, способствующие заживлению ран, по отдельности или в сочетании друг с другом.

Предпочтительные антисептики охватывают хорошо известные фармацевтические вещества, обладающие быстрым действием, широким спектром активности, низкой системной токсичностью и хорошей совместимостью с тканями. Они могут быть выбраны, например, из группы, включающей соединения металлов, фенольные соединения, детергенты, йод и комплексы йода. Особенно предпочтительным антисептиком является повидон-йод.

Предпочтительные вещества, способствующие заживлению ран, включают вещества, которые описаны в литературе. Такими предпочтительными веществами являются агенты, способствующие эпителизации. Они включают витамины, особенно витамины группы В, аллантоин, некоторые азулены и т.д.

Некоторые наиболее предпочтительные в настоящее время варианты изобретения включают противовоспалительные вещества или комбинации таких веществ, которые оказывают благоприятное воздействие на процесс восстановления тканей, особенно функциональное и косметическое восстановление тканей. В этих вариантах активное вещество часто представляет собой антисептик, такой как ПВП-йод, или антибиотик.

В соответствии с предпочтительными вариантами препараты по изобретению, содержащие противовоспалительные, в особенности антисептические вещества и/или вещества, способствующие заживлению ран, могут включать дополнительные добавки, например анестезирующие добавки. Препараты по изобретению могут содержать и другие обычные добавки, включающие адъюванты и добавки, антиоксиданты, консервирующие вещества или вещества, регулирующие консистенцию, такие как добавки, регулирующие вязкость, эмульгаторы и т.д.

В общем величина концентрации активного вещества в препарате, размер частиц, нагрузка активным веществом и т.д. могут быть выбраны для таких альтернативных носителей, в принципе, такими же, что и для липосомных препаратов.

Выбор и обеспечение таких параметров, основанные в том числе на проведении опытов, находятся в компетенции среднего специалиста в данной области.

Наиболее предпочтительно в настоящее время применять липосомные препараты по изобретению для локального лечения инфекционных заболеваний носа, рта и горла, особенно когда липосомные препараты содержат повидон-йод. Антисептические препараты по изобретению, особенно те, которые содержат повидон-йод, имеют большие преимущества в том, что не вызывают невосприимчивости и вызывают аллергические реакции в меньшей степени, обеспечивая очень эффективную с точки зрения экономии расходов терапию с широким спектром действия. Препарат, содержащий повидон-йод на липосомах по изобретению, является, например, эффективным против вирусов, например вируса герпеса simplex. Это действе не обеспечивается антибиотиками. Кроме того, липосомный препарат микробицидного агента, такого как повидон-йод, обеспечивает продолжительное высвобождение активного вещества из липосом в слизистую носа или рта. Это приводит к длительному действию противомикробного вещества и, тем самым, к менее частому его введению по сравнению с обычными растворами антисептиков.

Данное изобретение также полезно при лечении инфекционных болезней или для облегчения болезней, таких как ВИЧ-инфекции, которые сопровождаются сопутствующими инфекциями. Согласно изобретению можно также подвергать лечению пациентов с ослабленной иммунной системой, например, после трансплантации органов. В соответствии с изобретением препарат повидон-йод особенно пригоден для лечения острого и хронического ларингофарингита.

Далее, особенно предпочтительно его применение для восстановления тканей, особенно для функционального и косметического обновления тканей.

Препараты по изобретению могут быть в различных формах, которые являются подходящими для введения через верхний дыхательный тракт и ухо, включая фармацевтически приемлемые твердые или жидкие составы. Следовательно, препараты по изобретению могут быть в форме (порошкового) аэрозоля или в форме спрессованного твердого средства, предпочтительно круглой таблетки, более предпочтительно желатиновой капсулы, порошка, лака, эмульсии, дисперсии, суспензии или раствора, содержащих носитель и активное вещество или вещества. Они могут быть в форме геля или какой-либо другой полутвердой, вязкой или твердой формы, например, для введения в полость рта.

Обычно количество активных веществ в препарате по изобретению определяется желаемым эффектом, с одной стороны, и несущей способностью носителя для лекарственного средства, с другой стороны.

Для препаратов по изобретению с большими количествами активных веществ или с большими дозами активного вещества твердые, жидкие препараты или препараты в виде геля часто более предпочтительны, чем распыляемые препараты, или аэрозоли, или порошки, или порошковые аэрозоли. В общем количество активного вещества в препарате по изобретению может колебаться в пределах между нижним пределом эффективности агента и максимальной нагрузкой активного вещества в соответствующем носителе.

Более конкретно, в случае антисептика, такого как повидон-йод, раствор или дисперсия препарата по изобретению, особенно когда носитель представляет собой липосомы, могут содержать от 0,1 до 10 г активного вещества на 100 г препарата. Такой препарат тогда обычно содержит 1-5 г вещества, образующего мембрану липосомы, особенно лецитина, в 100 г препарата.

В лосьоне, который может быть гидрофильным или липофильным, типичное количество активного вещества составляет 0,5-10 г, а вещества, образующего мембрану липосомы, такого как лецитин гидрированной сои, - 1-5 г, предпочтительно около 4 г, на 100 г лосьона. В случае гидрофильного лосьона при приготовлении лосьона, содержащего липосомы, часто используют раствор электролита. Липофильный лосьон часто приготавливают из активного вещества, вещества, образующего мембрану, и липофильных агентов, таких как триглицериды со средней длиной цепи.

Гидрофильный крем, содержащий липосомный препарат по изобретению, обычно включает 0,1-10 г активного вещества, такого как повидон-йод, вместе с примерно 1-10 г вещества, образующего мембрану, и типичными добавками, образующими крем М/В, на 100 г крема.

Для сравнения амфифильный крем по изобретению имеет похожее содержание активного вещества и вещества, образующего мембрану, такого как лецитин, и содержит типичные для амфифильного крема добавки.

Гидрофильная мазь по изобретению содержит 0,1-10 г активного вещества и 1-10 г вещества, образующего липосомы, такого как лецитин, вместе с типичными для известных мазей добавками, такими как Macrogol (TM) и водой на 100 г мази.

Неспиртовой гидрогель по изобретению может содержать 1-5 г активного вещества, такого как повидон-йод, примерно 2 г лецитина и гелеобразующие вещества, такие как Carbopol (TM), агент, регулирующий рН, и вода, на 100 г гидрогеля.

Аэрозоль или раствор для распыления по изобретению часто содержит до 50 мг, по может содержать до 100 мг и выше липосомного состава с активным веществом на единицу разбрызгиваемой дозы. Распыляемый препарат обычно содержит, по меньшей мере, 10 вес.% активного вещества, такого как повидон-йод, в липосомах (или альтернативных частицах носителя), но может содержать до 50 вес. % и даже более активного вещества. Когда активным веществом является повидон-йод, количество доступного йода обычно составляет около 10 вес.% (в расчете на ПВП-йод).

Конкретные рецептуры описаны в нижеследующих примерах.

Характерные признаки и преимущества данного изобретения станут понятными в деталях из нижеследующих примеров. В этих примерах, которые включают предпочтительный вариант, антисептиком является повидон-йод, а в качестве носителя выбраны липосомы. Это, однако, не следует рассматривать как ограничение изобретения только антисептиками, а среди антисептиков - только повидон-йодом, и/пли липосомами в качестве носителя, хотя такие препараты особенно предпочтительны.

Один предпочтительный способ получения липосом по изобретению может быть описан следующим образом.

Липидные компоненты, образующие мембраны, например лецитин, растворяются в подходящем растворителе, таком как хлороформ или смесь 2:1 метанола и хлороформа и фильтруются в стерильных условиях. Затем при регулируемом испарении растворителя на стерильном субстрате с большой поверхностью, например стеклянных шариках, образуется липидная пленка. В некоторых случаях может быть достаточным образование пленки на внутренней поверхности сосуда, используемого для испарения растворителя, без применения специального субстрата для увеличения поверхности.

Водную систему готовят из компонентов электролита и (одного или нескольких) активных веществ, которые нужно ввести в липосомы. Такая водная система может, например, содержать 10 ммол/л кислого фосфата натрия и 0,9% хлористого натрия при рН 7,4; кроме того, водная система будет содержать, по меньшей мере, желаемое количество активного вещества, которым в примерах является повидон-йод. Часто водная система содержит избыток активного вещества или веществ.

Липосомы образуются обычно при перемешивании этой водной системы в присутствии вышеуказанной пленки, образованной липидными компонентами. На этой стадии могут быть добавлены другие добавки, способствующие образованию липосом, например холат натрия. На образование липосом может влиять также механическое действие, например фильтрация под давлением, например, через поликарбонатные мембраны или центрифугирование. Обычно сырая дисперсия липосом промывается, например, раствором электролита, использованного при получении вышеописанного раствора активного вещества.

После получения и промывки липосом с требуемым распределением частиц по размерам, они могут быть вновь диспергированы в растворе электролита, уже описанном, который также часто содержит сахара, такие как сахароза или подходящий заменитель сахара.

Дисперсия может быть заморожена-высушена, и она может быть лиофилизована. До использования она может быть восстановлена путем добавления воды и механического перемешивания при температуре перехода липидного компонента, которая для лецитина гидрированной сои равна, например, 55^oС.

В следующих примерах был использован лецитин гидрированной сои (EPIKURON (ТМ) 200 SH, поставляемый Lukas Meyer, Germany или PHOSPOLIPON (ТМ) 90 И, поставляемый Nattermann Phospholipid GmbH Germany). Однако вместо него могут быть использованы другие фармацевтически приемлемые вещества, образующие мембрану липосомы, специалист в данной области легко может найти подходящие альтернативные системы, образующие липосомы, из известных источников.

Пример I.

В стеклянной колбе объемом 1000 мл, снабженной стеклянными шариками для увеличения поверхности, растворяли в достаточном количестве смеси 2:1 метанола и хлороформа 51,9 мг холестерола и 213 мг лецитина гидрированной сои. Растворитель затем выпаривали под вакуумом до тех пор, пока не образуется пленка на внутренней поверхности колбы и на стеклянных шариках.

Отдельно в 12 мл воды растворяли 2,4 г ПВП-йода (содержащего около 10% доступного йода).

Еще в одном отдельном сосуде в 400 мл воды растворяли 8,77 г хлористого натрия и 1,78 г Na₂HPO₄•2H₂O. Затем добавляли воду до общего объема 980 мл и потом для доведения рН до 7,4 добавляли примерно 12 мл 1N соляной кислоты. В этот раствор затем добавляли воду до получения объема 1000 мл.

В четвертом сосуде в 12 мл воды растворяли 900 мг сахарозы и 57 мг динатрийсукцината.

Затем раствор ПВП-йода добавляли к липидной пленке в колбе и встряхивали смесь до растворения пленки. Это приводило к образованию липосом из гидрированных липидов в колбе. Продукт центрифугировали и отделяли надосадочную жидкость. Добавляли раствор сахарозы в количестве 12 мл и снова подвергали продукт центрифугированию. Затем снова отделяли надосадочную жидкость. На этой стадии можно использовать еще одну стадию промывки с использованием раствора сахарозы или буферного раствора хлористого натрия.

После последней стадии центрифугирования и отделения надосадочной жидкости добавляли 12 мл буферного раствора хлористого натрия, липосомы гомогенно распределялись в растворе. Затем полученный продукт помещали в пробирки, каждая содержала по 2 мл дисперсии липосом, пробирки перемещали на стадию замораживание-высушивание.

После стадии замораживание-высушивание в каждой пробирке содержалось около 40 мг твердых веществ.

Способ по Примеру I имеет небольшой недостаток, заключающийся в том, что использованный раствор ПВП-йод из-за высокого содержания твердых веществ является довольно вязким и с ним трудно обращаться.

Пример II.

В колбе объемом 2000 мл, снабженной стеклянными шариками для увеличения поверхности, в примерно 60 мл смеси 2:1 метанола и хлороформа растворяли 173 мг лецитина гидрированной сои и 90 мг динатрийсукцината. Удаляли растворитель под вакуумом до образования пленки.

4 г ПВП-йода (10% доступного йода) растворяли в 40 мл буферного раствора хлористого натрия, описанного в Примере I, и добавляли к липидной пленке в колбе. Затем колбу встряхивали до тех пор, пока не растворится пленка и не образуются липосомы.

Продукт центрифугировали и отделяли надосадочную жидкость.

К полученным таким образом липосомным частицам добавляли 40 мл буферного раствора хлористого натрия и повторяли стадию центрифугирования. Снова отделяли надосадочную жидкость. На этой стадии можно повторить промывку, когда это необходимо.

После последней стадии центрифугирования и отделения надосадочной жидкости снова добавляли 40 мл буферного раствора хлористого натрия. Затем гомогенную дисперсию помещали в пробирки, в каждую примерно по 2 мл липосомной дисперсии, и пробирки направляли на стадию замораживания-высушивания. Это привело к получению примерно 200 мг замороженных-высушенных твердых веществ в каждой пробирке.

Из этих замороженных-высушенных твердых продуктов по Примерам I и II были получены препараты, как описано в последующих примерах и описании испытаний.

Как и в Примере I, вышеописанный способ включает стадию гидратирования после образования пленки в присутствии органических растворителей и обеспечивает коэффициент включения, равный от 5 до 15%. Эти способы обычно приводят к получению довольно больших и часто мультиламеллярных липосом.

Вышеописанные методы могут быть модифицированы путем включения дальнейшей стадии фильтрации через подходящую мембрану, такую как поликарбонатную мембрану, после образования сырых липосом, или после любой из последующих стадий промывки, или непосредственно путем гомогенизации под высоким давлением. Это приводит к образованию униламеллярных липосом гораздо меньшего размера с повышенными количествами инкапсулированного агента.

Вместо гомогенизации под высоким давлением могут быть использованы другие известные методы получения маленьких липосом однородного размера.

Пример III.

Из 10 г липосом на основе лецитина гидрированной сои/ПВП-йода получали гидрофильный (М/В) крем, как описано в Примере II; липосомы смешивали с 4 г Polysorbate 40 (ТМ), 8 г цетилстеарилового спирта, 8 г глицерина, 24 г белого вазелина и воды в количестве 100 мл.

Пример IV.

Амфифильный крем получали из 10 г липосом на основе лецитина гидрированной сои/повидон-йода, как описано в Примере II, 7,5 г триглицерина со средней длиной цепи, 7 г полиоксиэтиленглицеринмоностеарата, 6 г цетилстеарилового спирта, 8 г пропиленгликоля, 25 г белого вазелина и 100 г воды.

Пример V.

Гидрофильную мазь, которую можно смыть водой, получали, используя 10 г липосомного ПВП-йода, как описано в Примере II, 55 г Macrogol 400 (ТМ), 25 г Macrogol 4000 (ТМ) и воды в количестве 100 г.

Пример VI.

Готовили гидрогель из 4 г ПВП-йода на липосомах способом, описанным в Примере II, добавляя 0,5 г Carbopol 980 NF (ТМ), гидроокись натрия до рН 7 и воду в количестве 100 г.

Предусмотрены дальнейшие модификации вышеописанных вариантов.

Так, кремы по Примерам III и IV могут содержать дополнительно вещество, способствующее заживлению ран, такое как аллантоин. Это вещество добавляют в фармацевтически приемлемой концентрации, в случае аллантоина - 0,1-0,5г на 100 г крема. Вещество, способствующее заживлению, можно вводить в основу крема, и оно в основном будет находиться вне липосом. Однако оно может частично или в основном внедряться в липосомы, в этом случае его добавляют на соответствующей подходящей стадии процесса получения липосом.

Подобные альтернативы можно легко предвидеть на основании дальнейших примеров.

Можно также приготовить препараты, подобные вышеописанным, которые включают вещество, способствующее заживлению ран, вместо а не в дополнение к антисептику, такому как повидон-йод, описанный в вышеприведенных примерах. Однако предпочитают применять вещество, способствующее заживлению ран (если его вообще используют), в добавление к антисептику.

Для введения препаратов по изобретению пациенту можно применять известные системы, такие как пневматические накачивающие аппликаторы, двухкамерные аэрозольные упаковки, распылители для аэрозолей и т.д.

В пневматическом аппликаторе предусмотрен пневмобаллон между клапаном для потока, поднимающегося вверх, и клапаном для потока, идущего вниз, причем оба клапана работают одинаково в одном и том же направлении. Фармацевтический препарат, такой как мазь или гель, содержится в резервуаре выше клапанов и пневмобаллона.

При сжатии пневмобаллона открывается клапан для потока, идущего вниз, и дозированное количество препарата выходит из устройства для дальнейшего использования. Когда баллон расширен, этот клапан закрывается и предотвращает повторный выпуск препарата. В то же самое время открывается клапан для потока, идущего вверх, и препарат из резервуара поступает в баллон для выпуска через клапан для потока, идущего вниз, при следующем сжатии баллона.

Резервуар является герметичным за счет наличия затворного элемента, который может двигаться через резервуар подобно тому, как пистон движется в цилиндре. При постадийном опорожнении резервуара этот затворный элемент всасывается в резервуар таким образом, что остающееся количество фармацевтического препарата в резервуаре всегда остается загерметизированным, в то время как в то же самое время резервуар может опорожниться.

Такое устройство пригодно для пастообразных препаратов, кремов, мазей и т.д.

В двухкамерной аэрозольной упаковке фармацевтический препарат находится в оболочке из гибкого полимерного пленочного материала. Часто это полиэтилен высокого давления.

Оболочка находится внутри сосуда под давлением газа, сосуд имеет подвод для сжатого газа, очень часто сжатого инертного газа, например азота или воздуха.

Оболочка из полимерной пленки имеет только одно выпускное отверстие, которое соединено с внутренней стенкой сосуда, находящегося под давлением, окружающее единственное отверстие. Сжатый газ в сосуде стремится сжать оболочку, направляя фармацевтический препарат, находящийся в оболочке, к выходу через отверстие в оболочке и тем самым к выходу из сосуда. Клапан и иногда распылительная головка устройства предусмотрены в горловине устройства. Работа клапана приводит к выделению тумана, струи жидкости или порции текучей твердой массы, такой как крем. С использованием такой системы можно дозировать и вводить растворы, эмульсии, кремы, мази и гели.

Далее определяли эффективность препаратов по изобретению следующим образом: Опыт I.

Определяли in vitro бактерицидный эффект, производимый препаратом на основе повидон-йода и липосом. Опыт основан на количественном анализе суспензии, как описано в "Richtlinien der Deutschen Gesellschaft fur Hygiene und Mikrobiologie", 1989. В этом опыте используют бактерицидный агент для уничтожения стафилококков aureus (ATCC 29213), которые вызывают основные проблемы в больничной гигиене.

Использовали липосомный препарат по Примеру I. При различной продолжительности контакта от 1 до 120 минут определяли минимальную концентрацию препарата в воде, которая была способна вызвать гибель стафилококков.

Результаты приведены в Таблице.

Результаты показывают, что при непродолжительном времени контакта (1-4 минуты) концентрация бактерицида была равна 0,06%, а при продолжительном времени контакта (120 минут) концентрация бактерицида может быть до 0,007%.

Опыт II.

Изучали вироцидную и хламидицидную активности липосомного ПВП-йода на клетках культуры, как описано Wutzler et al., 9 th European Congress for Clinic Microbiology and Infection Diseases, Berlin, March, 1999. В случае клеточных культур липосомный ПВП-йод очень эффективен против вируса типа 1 герпеса simplex и аденовируса типа 8, в то время как длительное определение цитотоксичности показало, что липосомная форма лучше переносится, чем водный раствор ПВП-йод, большей частью испытанных клеточных линий. ПВП-йод в липосомной форме не является генотоксичным.

Опыт III.

Липосомный препарат гидрогеля, содержащий 3% ПВП-йод, сравнивали с 3% мазью ПВП-йод, где активное вещество не было в липосомной форме. Активное вещество наносили на стандартизованные in vitro культуры кожи крыс и перитонеальные эксплантанты как защитный барьер для совместимости тканей кожи и противоинфицирующих веществ для ран.

Скорость роста эксплантантов культур изучали после 30 минут воздействия испытуемого вещества и инкубации.

И в этом случае результаты ясно показывают значительно лучшую переносимость липосомного препарата на примере величины скорости роста тканей брюшины и кожи.

В случае мази скорость роста тканей брюшины достигала 85%, а скорость роста кожных тканей достигала 90%; в случае липосомного гидрогеля скорость роста тканей брюшины равнялась 96% и скорость роста тканей кожи составляла 108%; эти величины даны в расчете на величину 100% в контрольном опыте с использованием раствора Ringer в качестве активного вещества.

Опыт IV.

Переносимость липосомных растворов ПВП-йод в случае введения в нос изучали, исследуя влияние различных испытуемых веществ на цилиарные клетки эпителия, самые чувствительные клетки мембраны слизистой оболочки. Цитотоксичное повреждение этих клеток, которое вызывает уменьшение реснитчатого прохода, может быть определено по заметному уменьшению реснитчатой вибрации.

Клетки реснитчатого эпителия человека изучали in vitro методом, который дает возможность определить активность ресничек или реснитчатую вибрацию. Соответствующие клетки подвергали воздействию 100 мкл испытуемого вещества и инкубации при температуре 37^oС. После инкубационного периода, равного 5 минутам, измеряли реснитчатую вибрацию.

Используя in vitro метод и питательный раствор (Dulbeco) в качестве стандарта, испытывали 0,2% раствор хлоргексидина (типичный антисептик), обычно растворы повидон-йод (Betaisodona®) различной концентрации (5,0%, 2,5% и 1,25% повидон-йод) и липосомный раствор, содержащий 4,5% повидон-йод.

Результаты ясно показали значительно лучшую переносимость липосомного препарата: если реснитчатые клетки эпителия подвергали действию растворов Betaisodona, содержащих 5,0% или 2,5% ПВП-йод, после инкубационного периода не наблюдалось никакой активности ресничек. Обработка клеток раствором хлоргексидина приводила к снижению реснитчатой вибрации по сравнению со стандартным раствором (питательным раствором). Низкоконцентрированный раствор Betaisodona, содержащий 1,25% ПВП-йод, не вызывал заметного уменьшения реснитчатой активности. Никакой разницы в реснитчатой вибрации, вызванной воздействием стандартного (питательного) раствора и концентрированного 4,5%-ного липосомного раствора ПВП-йод на клетки реснитчатого эпителия человека, не наблюдалось. Эти результаты показывают, что липосомный препарат хорошо переносится при введении в нос и является предпочтительным по сравнению, например, с хлоргексидином или обычными растворами Betaisodona.

Формула изобретения

1. Фармацевтический препарат, предназначенный для введения противовоспалительных, особенно антисептических, веществ и/или веществ, способствующих заживлению ран, в горло, нос и ухо, содержащий, по меньшей мере, одно из указанных веществ в количестве от 0,1 до 50 вес. % и носитель в виде частиц размером от 1 до 20000 нм.

2. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что указанный носитель в виде частиц выбран из группы, включающей липосомы, микросферы, наночастицы, большие пористые частицы, молекулы с нанесенным при помощи лазера полимерным покрытием.

3. Препарат по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что противовоспалительное вещество является антисептиком, антибиотиком, кортикостероидом или веществом, способствующим заживлению ран.

4. Препарат по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что антисептик выбран из соединений, выделяющих кислород и галоген, соединений металла, таких, как соединения серебра и соединения ртути, органических дезинфицирующих соединений, включающих в том числе соединения, выделяющие формальдегид, спирты, фенолы, включая алкил- и арилфенолы, а также галогенированные фенолы, хинолины, акридины, гексагидропиримидины, четвертичные аммониевые соединения и соли иминия и гуанидины.

5. Препарат по п. 4, отличающийся тем, что антисептик выбран из группы, включающей соединения металлов, такие как соединения ртути, производные фенолов, такие, как тимол, эвгенол и гексахлорфен, йод и комплексы йода.

6. Препарат по п. 5, отличающийся тем, что антисептик представляет собой повидон-йод.

7. Препарат по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что вещество, способствующее заживлению ран, выбрано из группы, включающей вещества, ускоряющие грануляцию и эпителизацию, такие, как декспантенол, аллантоины, азулены, таннины, соединения группы витаминов В, или вещества, действующие подобным образом.

8. Препарат по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он содержит, по меньшей мере, один антисептик и, по меньшей мере, одно вещество, способствующее заживлению ран.

9. Препарат по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что частицы носителя имеют размер в пределах примерно 4000 или примерно 20000 нм.

10. Препарат по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что носитель, особенно липосомы, высвобождает активное вещество в течение продолжительного периода, предпочтительно в течение нескольких часов.

11. Препарат по п. 10, отличающийся тем, что носитель, особенно липосомы, высвобождает активное вещество примерно с одинаковой скоростью высвобождения в течение периода высвобождения.

12. Препарат по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он дополнительно содержит, по меньшей мере, одно анестезирующее активное вещество.

13. Препарат по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он содержит добавки и адъюванты, такие, как консервирующие вещества, антиокислители и добавки, регулирующие консистенцию.

14. Препарат по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что он находится в виде раствора или дисперсии, включающих носитель, нагруженный активным веществом, предпочтительно в виде жидкого фармацевтического препарата.

15. Препарат по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что он находится в виде гидрофильного или амфифильного крема, включающего носитель и активное вещество в гидрофильной или амфифильной основе крема, или в виде фармацевтического лосьона М /в или в/ М.

16. Препарат по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что он находится в виде фармацевтической мази, включающей носитель и активное вещество или вещества в основе фармацевтической мази.

17. Препарат по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что он находится в виде фармацевтического геля, особенно неспиртового гидрогеля, включающего носитель и активное вещество или вещества в фармацевтически приемлемой основе геля.

18. Препарат по любому из пп. 1-13, отличающийся тем, что он находится в виде распыляемого состава, включающего носитель и активное вещество в фармацевтически приемлемом распыляемом твердом или жидком составе.

19. Препарат по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что он находится в виде фармацевтического раствора или дисперсии, которые включают а) липосомы, содержащие фармацевтически приемлемое вещество в количестве от 1 до 5%, образующее мембрану липосомы, преимущественно лецитин, и б) от 0,1 до 10% антисептического агента, в частности повидона йода.

20. Способ профилактики или лечения инфекционных болезней горла, носа и ушей человека или животного и заключающийся во введении в горло, нос или ухо фармацевтического препарата по любому из пп. 1-19, включающего, по меньшей мере, одно противовоспалительное, особенно антисептическое, вещество и/или вещество, способствующее заживлению ран, причем, по меньшей мере, одно вещество находится в сочетании с носителем в виде частиц в указанном препарате и указанный препарат не содержит дополнительных тензидов, которые не образуют липосомы.

21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что его используют для лечения инфекционных болезней или облегчения таких болезней, которые сопровождаются сопутствующими инфекциями или ослаблением иммунной системы.

22. Способ по п. 20, отличающийся тем, что его используют для лечения острого и хронического ларингофарингита, ангины и/или ринита.

23. Способ по п. 20, отличающийся тем, что его используют для функционального восстановления тканей.

РИСУНКИ

Рисунок 1