Усовершенствованный препарат для местного неинвазивного применения in vivo

 

Изобретение относится к области медицины. Препарат, имеющий молекулярное распределение, позволяющее проникать в поры барьера вследствие пенетрантной адаптируемости несмотря на то, что средний диаметр указанных пор меньше, чем средний диаметр пенетранта, при условии, что пенетранты могут переносить агенты или, иначе, способствуют проникновению агентов через поры после того, как пенетранты проникли в поры, препарат содержит по меньшей мере один модификатор вязкости в количестве, которое повышает вязкость рецептуры до максимально 5 нм/с, так что становится возможным наносить на поверхность аппликации и удерживать на ней; и/или по меньшей мере один антиоксидант в количестве, которое повышает окислительный индекс до менее 100% за 6 месяцев; и/или по меньшей мере одно бактерицидное средство в количестве, которое уменьшает число бактерий с 1 млн микроорганизмов, добавляемых на 1 г общей массы препарата, до менее 100 в случае аэробных бактерий, до менее 10 в случае энтеробактерий и до менее 1 в случае Pseudomonas aeruginosa или Staphilococcus aureus, за 4 дня. Изобретение обеспечивает длительность хранения препарата без изменения его свойств, возможность аппликаций. 6 с. и 43 з.п.ф-лы, 3 табл., 9 ил.

Изобретение относится к рецептурам, содержащим молекулярные структуры, которые вследствие своей проникающей адаптируемости способны проникать в поры барьера, несмотря на то, что средний диаметр указанных пор меньше, чем средний диаметр пенетрантных (проникающих) веществ. Проникающие вещества могут переносить агенты или, иначе, делать возможным просачивание (проникновение) агента через поры после того, как указанные проникающие вещества вошли в указанные поры. Изобретение, в частности, относится к новым добавкам к указанным рецептурам, таким как компоненты для создания (нужной) консистенции, антиоксиданты или бактерицидные средства. Кроме того, оно относится к приготовлению и применению таких рецептур, в которых агент выбирают из кортикостероидов. Наконец, оно относится к способу приготовления всех таких рецептур (препаратов).

Эффективность действия любого лекарственного препарата является функцией многих параметров, для которой собственная эффективность, кинетика аккумуляции, а также удаления лекарственного вещества - все играет роль. В то время как первый параметр полностью определяется химическим составом лекарственного вещества, последние два параметра чувствительны к галеновым характеристикам рецептуры агента и также зависят от места и скорости введения агента.

Выбор правильного способа и вида применения лекарственного вещества является, следовательно, таким же важным, как определение правильного агента - в медицине, а также в фармацевтической промышленности. Например, если нанесенное на кожу лекарственное средство неспособно пройти в и/или через кожный барьер, такой лекарственный препарат не имеет практической ценности, даже если он имеет высокую природную эффективность. То же самое верно для лекарственных средств, которые легко проникают в кожу, но выводятся (удаляются) слишком быстро, чтобы оказывать наиболее полно заданное биологическое действие. В каждом случае может помочь оптимизация рецептуры, содержащей агент. Разработка улучшенной галеновой рецептуры также является значительно более быстрым и более дешевым способом, чем изобретение соответствующего нового химического вещества.

В технике уже известно, что добавление поверхностно-активных веществ к мембране, построенной из амфифильного вещества, может модифицировать адаптируемость мембраны к порам пористого барьера. Кроме того, уже показано, что этот факт можно использовать для переноса (транспорта) агента в и/или через кожу методом включения в маленькие капельки и/или ассоциации агента с капельками, окруженными соответствующими мембранами, по меньшей мере, из одного или более слоев вещества амфифильных молекул или амфифильного носителя, и суспендированными в соответствующей жидкой среде. Эти рецептуры основаны на самооптимизирующих носителях агентов, которые могут проникать в пористый барьер, такой как кожа, за счет своей чрезвычайно высокой адаптируемости к порам. Это более подробно описано в заявках ЕР 475160 B1, PCT/EP 96/04526, РСТ/ЕР 98/5539 и РСТ/ЕР 98/6750.

Хотя цитированный ранее уровень предыдущей техники уже сообщает о препарате, содержащем носители с высокой адаптируемостью для местного введения, пригодные для облегчения транспорта агента в и/или через барьеры, такие как человеческая кожа, однако эти рецептуры еще имеют способность к оптимизации конкретных галеновых характеристик с целью улучшения практических возможностей хранения и применения. Это особенно верно в том, что касается некоторых галеновых характеристик, таких как вязкость препарата, химическая устойчивость к окислительному распаду и/или микробиологическая устойчивость.

Чтобы избежать повторной обработки, например, ввиду возможных побочных эффектов, и чтобы достичь высокой локальной концентрации агента, необходимо соответствующим образом скорректировать вязкость препарата, так как этой цели можно достичь увеличением поверхности наложения и/или толщины слоя препарата. Изменение вязкости препарата, следовательно, подходящий способ избежать ряда последовательных применений или еще соответственно сделать возможной высокую концентрацию агентов.

Проблемы, связанные с хранением, чаще всего возникают вследствие недостаточной химической устойчивости препарата к окислительной деструкции компонентов. Это, очевидно, важно не только в процессе хранения внутри сосуда перед применением, но также во время применения в месте применения, когда препарат подвергается действию кислорода воздуха. Любой окислительный процесс, включающий компоненты препарата, может не только разрушать носитель и агент и, следовательно, постоянно искажать свойства как носителя, так и агента, но может даже привести к образованию свободных радикалов, которые затем могут оказывать дальнейшее химическое воздействие на носитель и агент и, следовательно, привести к ускоренной окислительной деструкции компонентов в рецептуре. Обеспечение соответствующего хранения и использования всегда включает защиту препарата от окислительного разрушения компонентов.

Другая проблема, связанная с хранением, - это предупреждение против воздействия на препарат микробов, таких как бактерии и грибки, так как это также может привести к деструкции компонентов носителя и ассоциированного агента. Микробиологическое воздействие не только уменьшит или уничтожит проникающую способность носителя и активного агента, но, кроме того, может привести к серьезным побочным эффектам при применении лекарственного вещества. Следовательно, препарат не только должен быть защищен от микробиолического воздействия во время хранения перед применением препарата, но также должен храниться, не подвергаясь этому воздействию, при нарушении упаковки (сосуда) с целью применения лекарственного вещества.

Вышеуказанные проблемы, связанные со слабым транспортом в и/или через кожу и, далее, с галеновыми характеристиками, являются общими для многих кортикостероидных кожных препаратов. Минералокортикоиды и глюкокортикоиды (называемые в данном описании общим термином "кортикостероиды") составляют примерно одну треть всех кожных препаратов, которые продаются сейчас. Кортикостероиды обычно применяются, например, для местного лечения воспалительных заболеваний, но также широко используются для системного лечения, в частности при лечении синдромов, в основе которых аллергия.

Назначаемые дозы, от нескольких микрограмм на квадратный сантиметр для самых эффективных кортикостероидных агентов до миллиграмма на квадратный сантиметр для менее активных лекарственных средств, следовательно, являются совершенно обычными. Введение количества ниже нижнего предела уменьшает эффективность стимулируемого концентрацией проникновения лекарственного вещества в кожу ниже терапевтически приемлемого уровня; повышение верхнего предела может привести к недопустимым местным и даже системным побочным эффектам или же просто недопустимо с помощью классических галеновых препаратов.

Например, повышая эпидермальную концентрацию лекарства, можно увеличить скорость переноса лекарственного средства в кожу; путем создания местного "депо" лекарственного вещества можно решить проблему слишком быстрого выделения агента. Однако применение высококонцентрированного раствора лекарственного вещества на коже опасно возможностью осаждения агента на коже и более высокой вероятности нежелательных побочных эффектов. Большая возможность многих "депо" -рецептур вызвать раздражение кожи, например, является серьезным препятствием для успешного терапевтического применения таких препаратов. Одна их главных причин этого состоит в том, что применяемые в настоящее время мази или кремы для кожи обычно содержат, по меньшей мере, 0,1%, а иногда до 5% активного ингредиента, а также относительно большое количество веществ, улучшающих проницаемость, чтобы флюидизировать, что означает "смягчить" кожу, что, однако, тоже очень вредно для кожи. Это особенно справедливо, когда эти лекарственные средства применяют неоднократно и/или высококонцентрированными, что часто приводит к тяжелым побочным эффектам, таким как атрофия, которые затем вынуждают прекращать лечение. Следовательно, классические галеновые рецептуры обычно утрачивают эффективность и продолжительность биологического действия, если следует избегать нежелательных тяжелых побочных эффектов, вызываемых частым применением, необходимым для достижения достаточной концентрации агента.

Ввиду вышеприведенных трудностей и проблем было бы желательно иметь рецептуру на основе высокоадаптируемых носителей агентов, более эффективных и могущих осуществлять заданную биологическую функцию в течение более продолжительного времени, чем аналогичные лекарственные средства в классической форме лосьонов и кремов, в то время как тяжелые побочные эффекты, вызванные частой обработкой, могут быть уменьшены или полностью исчезнут. Кроме того, желательно иметь рецептуру на основе высокоадаптируемых носителей, способных переносить кортикостероидные агенты в и/или через кожу, отличающихся тем, что вязкость рецептуры можно корректировать с тем, чтобы расширить (увеличить) поверхность наложения (нанесения) и/или толщину слоя, дабы избежать неоднократного применения. Также очень желательно, чтобы можно было предотвратить окислительное расщепление рецептуры и микробиологическое воздействие на нее при хранении и применении.

Данное изобретение, следовательно, имеет целью разрешить обсуждаемые выше проблемы. Оно в особенности касается проблем, которые относятся к хранению и применению специально оптимизированных, высокоадаптируемых носителей (агентов).

Следующей целью данного изобретения является преодоление трудностей предыдущего уровня техники по доставке кортикостероидных препаратов в том, что касается хорошо контролируемого через- и/или внутрикожного транспорта таких лекарственных веществ. Кроме того, кортикостероидные рецептуры должны быть скорректированы по вязкости и предотвращены от возможности окислительной деструкции и микробиологического воздействия.

Другой целью данного изобретения является создание способа приготовления таких препаратов для неинвазивного применения (аппликаций).

Осуществление этих целей (т.е. решение этих задач) дано в прилагаемой независимой формуле изобретения.

Соответствующие решения с конкретными свойствами даны как предметы пунктов формулы изобретения.

Как упоминалось выше, приготовление и применение рецептуры на основе высокоадаптируемых носителей уже было описано в вводимых в данное описание ссылках. Из них уже широко известно о добавлении в некоторые такие рецептуры веществ, модифицирующих консистенцию и анатиоксидантов (например, РСТ/ЕР 96/04526; пункт 18 формулы изобретения). Однако это указание является общим правилом без какой-либо практической ценности, так как в нем, очевидно, нет никаких конкретных указаний по применению. Это, в частности, справедливо, например, в том, что касается добавления модификатора консистенции, который позволяет получать рецептуру с заданной дозой лекарственного средства. Эту добавку, очевидно, нельзя осуществить простым методом проб и ошибок, или случайно, с помощью действия на кожу человека, поскольку это, в частности, касается действия конечного лекарства. Кроме того, необходимо соответствующим образом выбрать тип и количество добавляемого антиоксиданта или бактерицидного средства, так как это, очевидно, влияет на хранение и на применение препарата.

Из предыдущего уровня техники известно о применении кортикостероидов в качестве агентов, ассоциированных с высокоадаптируемыми носителями (РСТ/ЕР 96/04526; пункт 15 формулы изобретения; РСТ/ЕР 91/01596; примеры 173-175). Но что касается указанной активности, описание не дает больше, чем общее правило, надо добавить указанный агент к указанному носителю без какого-либо дополнительного конкретного указания, а это, однако, считается необходимым для применения лекарственного вещества. Соответственно указанный уровень предыдущей техники скорее только дает общее представление о применении кортикостероидов в качестве испытуемых агентов для оценки скорости проникновения (пенетрации) в поры, нежели сообщает о приготовлении используемого продукта на основе высокоадаптируемых носителей, содержащего кортикостероиды для лечения кожных заболеваний. Это указывается общим количеством гидрокортизона, которое следует ввести в высокоадаптируемый носитель (примеры 173-175 в РСТ/ЕР 91/01596; 10 микрограмм примерно на 100 мг сухой массы носителя). Очень низкое (относительное) соотношение около 0,1 на тысячу гидрокортизона в расчете на общий вес сухой массы рецептуры - это слишком далеко от какой-либо терапевтически применимой концентрации лекарственного средства и также слишком далеко от любой концентрации кортикостероида, данной в этой заявке.

Кроме того, в предыдущем уровне техники не сообщается о том, как осуществлять конкретное применение кортикостероидов, если добиваются скорее системного или скорее местного действия лекарственного вещества. Следовательно, необходимо отдельно решать проблему как системного, так и несистемного действия заявляемых кортикостероидных кожных лекарственных средств на основе высокоадаптируемых носителей, как это сделано в данной заявке.

В противоположность этому местная доставка кортикостероидов, опосредуемая высокоадаптируемыми носителями, может методично изменяться, тем самым тяжелые побочные эффекты резко уменьшаются или даже снимаются. В зависимости от точных условий применения и характера носителя от 100 до менее 5% местно вводимого лекарственного вещества может "оседать" (попадать) на самом удаленном участке кожи. Низкая поверхностная доза способствует удерживанию лекарственного вещества в коже, тогда как большие количества лекарственного вещества сдвигают распределение в сторону системного кровотока. Возможно достичь терапевтически значительных концентраций лекарственного вещества в крови после единичного нанесения на кожу кортикостероидов с помощью этих носителей, хотя можно также поддерживать уровень в крови ниже нескольких процентов.

Неожиданно оказалось, что применение таких высокоадаптированных носителей вместе с агентом, выбранным из кортикостероидов, дает биологически эффективный продукт в беспрецедентно малых дозах на единице поверхности. Как это будет показано ниже, все испытуемые кортикостероиды выигрывают, таким образом, в эффективности (в 2-10 раз) и в продолжительности действия (более чем в 5 раз), когда они наносятся на интактную кожу с помощью высокоадаптируемых носителей. В противоположность предыдущему уровню техники в мазях и кремах, содержащих кортикостероиды, малых количеств кортикостероидов в высокоадаптируемых носителях соответственно достаточно для эффективного биологического действия лекарственного вещества.

Обычно снятие (стирание) вещества с поверхности уменьшает терапевтический эффект соответствующего крема или лосьона. Другим преимуществом данного изобретения является то, что такие трудности не наблюдаются в рецептурах на основе высокоадаптируемых носителей, которые, таким образом, обнаруживают значительно более продолжительное биологическое действие, чем обычные соответствующие препараты. Это вызвано тем, что такие высокоадаптируемые носители создают "депо" лекарственного вещества в жизнеспособных участках кожи скорее, нежели на поверхности кожи.

Характерной особенностью данного изобретения является то, что рецептура, имеющая молекулярное распределение, способна проникать в поры барьера благодаря пенетрантной адаптируемости, несмотря на то, что средний диаметр проникающей частицы при условии, что проникающие вещества, которые могут переносить агенты, иначе делают возможным проникновение через поры после того, как пенетранты (смачиватели) вошли в поры, содержат, по меньшей мере, один модификатор вязкости в количестве, которое обеспечивает более высокую вязкость препарата, чем вязкость рецептуры без загустителя, максимально до 5 нм/с, так что возможно нанесение и удерживание на поверхности применения, и/или, по меньшей мере, один антноксидант в количестве, которое снижает увеличение показателя окисления до менее чем 100% за 6 месяцев и, по меньшей мере, одно бактерицидное средство в количестве, которое уменьшает число бактерий с 1 миллиона патогенных микроорганизмов, добавляемых на 1 г общей массы рецептуры, до менее 100 в случае аэробных бактерий, до менее 10 в случае энтеробактерий и до менее 1 в случае Pseudomonas aeruginosa или Staphilococcus aureus, через 4 дня. Т. е. возможно пролонгировать хранение и применение препарата и выгодно улучшить практические свойства препарата.

Далее, предпочтительно, если, по меньшей мере, один модификатор вязкости добавляют в количестве, которое повышает вязкость до 1 нм/с и более предпочтительно до 0,2 нм/с.

Также предпочтительно, если, по меньшей мере, один антиоксидант добавляют в количестве, которое понижает увеличение окислительного индекса (показателя окисления) до менее, чем 100% за 12 месяцев, и, более предпочтительно, до менее, чем 50% за 12 месяцев.

Для препарата, содержащего фосфатидилхолин сои в качестве основного деструктирующего компонента, повышение окислительного индекса снижается менее чем до 0,45 единиц, предпочтительно менее чем до 0,22 единиц и еще более предпочтительно менее чем до 0,1 единицы за 12 месяцев.

В предпочтительных вариантах изобретения указанное, по меньшей мере, одно бактерицидное средство добавляют в количестве, которое снижает число бактерий с 1 миллиона патогенных микроорганизмов, добавляемых на 1 г общей массы рецептуры, до менее 100 в случае аэробных бактерий, менее 10 в случае энтеробактерий, и менее 1 в случае Pseudomonas aeruginosa или Staphilococcus аurеus, через 3 дня и более предпочтительно через 1 день.

Предпочтительно, если антиоксидант выбирают из синтетических (фенольных антиоксидантов, таких как бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) и ди-трет-бутилфенол (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX и т.д.), трет-бутилгидрохинон (TBHQ), пропилгаллат (PG), 1-О-гексил-2,3,5-триметилгидрохинон (HTHQ); ароматические амины (дифениламин, п-алкилтио-о-анизидин, производные этилендиамина, карбазол, тетрагидроинденоиндол); фенолы и фенольные кислоты (гваякол, гидрохинон, ванилин, галловые кислоты и их эфиры, протокатеховая кислота, хинная кислота, сиреневая кислота, эллаговая кислота, салициловая кислота, пордигидрогваяретовая кислота (NDGA), эвгенол); токоферолы (включая токоферолы (альфа, бета, гамма, дельта) и их производные, такие как токоферилацилат (например -ацетат, -лаурат, -миристат, -пальмитат, -олеат, -линолеат и т.д., или любой подходящий токоферил-липоат), токоферил-РОЕ-сукцинат; тролокс и соответствующие амидные и тиокарбоксамидные аналоги; аскорбиновая кислота и ее соли, изоаскорбат, (2, или 3, или 6)-о-алкнласкорбиновые кислоты, аскорбиновые сложные эфиры (например, 6-о-лауроил, миристоил, пальмитоил, олеоил или линолеоил-L-аскорбиновая кислота и т.д.). Также может быть выгодно использовать различные лекарственные вещества, препятствующие окислению, включая, без ограничения, нестероидные противовоспалительные агенты (NSAID, такие как индометацин, диклофенак, мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота, фенилбутазон, оксифенбутазон, ацетилсалициловая кислота, напроксин, дифлунизал, ибупрофен, кетопрофен, пироксикам, пеницилламин, пенницилламин дисульфид, примахин, хинакрин (акрихин), хлорохин, гидроксихлорохин, азатиоприн, фенобарбитал, ацетаминофен); аминосалициловые кислоты и производные; метотрексат, пробукол, антиаритмические препараты (амиодарон, апридин, азокаинол), амброксол, тамоксифен, b-гидрокситамоксифен; антагонисты кальция (нифедипин, низольдипин, нимодипин, никардипин, нильвадипин); блокаторы бета-рецепторов (атенолол, пропранолол, небиволол); также применимы преимущественно окисляющиеся соединения, такие как бисульфит натрия, метабисульфит натрия, тиомочевина; хелатирующие агенты, такие как EDTA, GDTA, десферрал; различные эндогенные защитные системы, такие как трансферрин, лактоферрин, ферритин, церулоплазмин, гаптоглобоин, гемопексин, альбумин, глюкоза, убихинол-10); ферментативные антиоксиданты, такие как супероксиддисмутаза, и металлические комплексы с алогичной активностью, включая каталазу, глутатионпероксидазу и менее сложные молекулы, такие как бета-каротин, билирубин, мочевая кислота; флавоноиды (флавоны, флавонолы, флавононы, флаванонали, халконы, антоцианины), N-ацетилцистеин, месна, глутатион, производные тиогистидина, триазолы; таннины, коричная кислота, гидроксикоричные кислоты и их эфиры (кумаровые кислоты и эфиры, кофейная кислота и ее эфиры, феруловая кислота, (изо-)хлорогенная кислота, синаповая кислота); экстракты специй (например, гвоздики, корицы, шалфея, розмарина, мускатного ореха, орегана, гвоздичного перца); карнозиновая кислота, карнозол, карболовая кислота, розмариновая кислота, розмариндифенол, гентизиновая кислота, феруловая кислота; вытяжки из овсяной муки, такие как авенантрамид 1 и 2; тиоэфиры, дитиоэфиры, сульфоксиды, тетраалкилтиурам дисульфиды; фитиновая кислота, производные стероидов (например, U74006F); метаболиты триптофана (например, 3-гидроксикинуренин, 3-гидроксиантраниловая кислота) и органохалкогениды.

В частности предпочтительная концентрация ВНА или ВНТ составляет 0,001-2 вес. %, более предпочтительно 0,0025-0,2 вес.% и наиболее предпочтительно 0,005-0,02 вес. %; концентрация TBHQ и PG - 0,001-2 вес.%, более предпочтительно 0,005-0,2 вес.% и наиболее предпочтительно 0,01-0,02 вес.%; контцентрация токоферолов составляет 0,005-5 вес.%, более предпочтительно 0,01-0,5 вес.% и наиболее предпочтительно 0,05-0,075 вес.%; концентрация эфиров аскорбиновой кислоты составляет 0,001-5 вес.%, более предпочтительно 0,005-0,5 вес. % и наиболее предпочтительно 0,01-0,15 вес.%; концентрация аскорбиновой кислоты составляет 0,001-5 вес.%, более предпочтительно 0,005-0,5 вес.% и наиболее предпочтительно 0,01-0,1 вес.%; концентрация бисульфита натрия или метабисульфита натрия равна 0,001-5 вес.%, более предпочтительно 0,005-0,5 вес. % и наиболее предпочтительно 0,01-0,15 вес.%; концентрация тиомочевины 0,0001-2 вес.%, более предпочтительно 0,0005-0,2 вес.% и наиболее предпочтительно 0,001-0,01 вес.%, наиболее обычно 0,005 вес.%; концентрация цистеина равна 0,01-5 вес.%, более предпочтительно 0,05-2 вес.% и наиболее предпочтительно 0,1-1,0 вес.%, наиболее типично 0,5 вес.%; концентрация монотиоглицерина составляет 0,01-5 вес.%, более предпочтительно 0,05-2 вес.% и наиболее предпочтительно 0,1-1,0 вес.%, наиболее типично 0,5 вес.%; концентрация NDGA составляет около 0,0005-2 вес.%, более предпочтительно около 0,001-0,2 вес. % и наиболее предпочтительно около 0,005-0,02 вес.%, наиболее обычно 0,01 вес. %; концентрация глутатиона составляет около 0,005-5 вес.%, более предпочтительно около 0,01-0,5 вес. % и наиболее предпочтительно около 0,05-0,2 вес. %, наиболее типично 0,1 вес.%; концентрация EDTA составляет около 0,001-5 вес.%, еще более предпочтительно около 0,005-0,5 вес.% и наиболее предпочтительно около 0,01-0,2 вес.%, наиболее обычно 0,05-0,975 вес. %; концентрация лимонной кислоты составляет около 0,001-5 вес.%, еще более предпочтительно около 0,005-3 вес.% и наиболее предпочтительно около 0,01-0,2 вес.%, наиболее типично около 0,3-2 вес.%.

В предпочтительных вариантах изобретения бактерицидное средство выбирают из спиртов с короткой цепью, включая этиловый и изопропиловый спирт, хлорбутанол, бензиловый спирт, хлорбензиловый спирт, дихлорбензиловый спирт, гексахлорофен; фенольных соединений, таких как крезол, 4-хлор-м-крезол, п-хлор-м-ксиленол, дихлорофен, гексахлорофен, повидон-иод; парабенов, в особенности алкил-парабенов, таких как метил-, этил-, пропил-, или бутил-парабен, бензил-парабен; кислот, таких как сорбиновая кислота, бензойная кислота и их солей; четвертичных аммониевых соединений, таких как соли алкония, например бромид, соли бензалкония, такие как хлорид или бромид, солей цетримония, например бромида, феноалкециниевых солей, таких как фенододесиниум бромид, цетилпиридиниум хлорид и других солей; кроме того, соединений ртути, таких как ацетат, борат или нитрат фенилртути; тиомерсала, хлоргексидина или его глюконата, или любых соединений с антибиотической активностью биологического происхождения, или их соответствующих смесей.

В особенно предпочтительных вариантах изобретения объемная концентрация спиртов с короткой цепью в случае этилового, пропилового, бутилового или бензилового спирта составляет, предпочтительно, до 10 вес.%, более предпочтительно до 5 вес.% и наиболее предпочтительно около 0,5-3 вес.%, и объемная концентрация хлорбутанола составляет предпочтительно 0,3-0,6 вес.%; кроме того, концентрация парабенов составляет 0,05-0,2 вес.% в случае метилпарабена и 0,002-0,02 вес. % в случае пропилпарабена; объемная концентрация сорбиновой кислоты составляет предпочтительно 0,05-0,2 вес.% и в случае бензойной кислоты - 0,1-0,5 вес.%; объемная концентрация фенолов, триклозана предпочтительно составляет 0,1-0,3 вес.% и объемная концентрация хлоргексидина предпочтительно составляет 0,01-0,05 вес.%.

Далее предпочтительно если модификатор вязкости выбирают из фармацевтически приемлемых гидрофобных полимеров, таких как частично этерифицированные производные целлюлозы, представляющие собой карбоксиметил-, гидроксиэтил-, гидроксипропил-, гидроксипропилметил- или метилцеллюлозу; полностью синтетических гидрофильных полимеров, представляющих собой полиакрилаты, полиметакрилаты, поли(гидроксиэтил)-, поли (гидроксипропил)-, поли(гидроксипропилметил) метакрилат, полиакрилонитрил, металлил-сульфонат, полиэтилены, полиоксиэтилены, полиэтиленгликоли, полиэтиленгликоль-лактид, полиэтиленгликоль-диакрилат, поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, поли (пропилметакриламид), сополимер поли (прополенфумарат-этиленгликоль), полоксамеры, полиаспартамид, (сшитый гидразин) гиалуроновая кислота, кремнийорганическое соединение; природные смолы, представляющие собой альгниаты, караген, гуар-гам, желатин, трагакант, (амидированный) пектин, ксантан, хитозановый коллаген, агароза; их смеси и другие производные или сополимеры и/или другие фармацевтически или, по меньшей мере, биологически приемлемые полимеры. В частности весовые фракции предпочтительно составляют 0,05-10%, более предпочтительно 0,1-5%, даже более предпочтительно в интервале 0,25-3,5%, и наиболее предпочтительно в интервале 0,5-2%.

Было найдено, что вязкость оптимальна, если модификатор вязкости добавляют в количестве, которое повышает вязкость препарата по сравнению с соответствующим препаратом без модификатора, предпочтительно до 1 нм/с и еще более предпочтительно до 0,2 нм/с.

В другом аспекте изобретения рецептура, представляющая собой молекулярное расположение, способная проникать сквозь поры в барьере вследствие пенетрантной адаптируемости, несмотря на то, что средний диаметр указанных пор меньше, чем средний диаметр "смачивателя" (пенетранта), при условии, что пенетранты могут переносить агенты или, иначе, делать возможным проникновение агента через поры после того, как пенетранты проникли в поры, причем агенты, ассоциированные с указанными пенетрантами, являются глюкокортикоидами или минералокортикоидами (кортикостероидами), характеризующаяся тем, что относительное содержание кортикостероидов выше 0,1 вес.% от общей сухой массы рецептуры. Далее, предпочтительно, если, по меньшей мере, один модификатор вязкости, и/или, по меньшей мере, один антиоксидант, и/или, по меньшей мере, одно бактерицидное средство по данному описанию добавляют в рецептуру.

Этот кортикостероид предпочтительно выбирают из алклонетазона дипропионата, амцинонида, беклометазона дипропионата, бетаметазона, бетаметазона-17-валерата, бетаметазона-17, 21-дивалерата, бетаметазона-21-ацетата, бетаметазона-21-бутирата, бетазона-21-пропионата, бетазона-21-валерата, бетаметазона бензоата, бетаметазона дипропионата, бетаметазона валерата, будезонида, клобетазола пропионата, клобетазона бутирата, кортексолона, кортикостерона, кортизона, кортизона 17-ацетата, 21-дезоксибетаметазона, 21-дезоксибетаметазона 17-пропионата, дезоксикортикостерона, дезонида, дезоксиметазона, дексаметазона, дифлоразона диацетата, дифлукортолона валерата, флукортолона ацетонида, флуметазона пивалата, флуоцинолона ацетонида, флуоцинонида, бутилфлуокортина, флуокортолона, 9-альфа-фторкортизона, 9-альфа-фторгидрокортизона, 9-альфа-фторпреднизалона, флупреднидена ацетата, флурадренолона, хальцинонида, гидрокортизона, гидрокортизона 17-ацетата, гидрокортизона 17-бутирата, гидрокортизона 17-пропионата. гидрокортизона 17-валерата, гидрокортизона 21-ацетата, гидрокортизона 21-бутирата, гидрокортизона 21-пропионата, гидрокортизона 21-валерата, 17-альфа-гидроксипрогестерона, метилпреднизолона ацетата, мометазона фуората, преднизолона, преднизона, преднизон 17-ацетата, преднизон 17-валерата, прогестерона, триамцинолона, триамцинолона ацетонида.

В конкретном варианте изобретения пенетранты-смачиватели суспендируют или диспергируют в полярной жидкости в форме капелек жидкости, окруженных мембраноподобной оболочкой из одного или нескольких слоев. Причем указанная оболочка содержит, по меньшей мере, два вида или две формы амфифильных веществ со склонностью к агрегации при условии, что указанные, по меньшей мере, два вещества отличаются, по меньшей мере, в 10 раз по растворимости в указанной жидкости или, иначе, что указанные вещества в форме гомоагрегатов для более растворимого вещества, или гетероагрегатов для любой комбинации обоих указанных веществ имеют предпочтительный средний диаметр меньше, чем диаметр гомоагрегатов, содержащих только менее растворимое вещество; или иначе, при условии, что присутствие более растворимого вещества понижает среднюю энергию эластичности мембраноподобного покрытия до значения, приблизительно равного величине тепловой энергии.

Далее, предпочтительно, что более растворимое вещество стремится солюбилизировать каплю и содержание такого вещества составляет до 99 мол.% концентрации при солюбилизации или, иначе, соответствует до 99 мол.% насыщенной концентрации в несолюбилизированной капле, какой бы высокой она не была. Это может быть преимуществом, если содержание более растворимого вещества ниже 50%, особенно если ниже 40%, и наиболее предпочтительно, если ниже 30% относительно концентрации солюбилизации указанного вещества. Часто также выгодно, чтобы содержание более растворимого вещества было ниже 80%, предпочтительно ниже 65% и наиболее предпочтительно ниже 50% насыщенной концентрации указанного вещества в капле.

Во многих самых предпочтительных вариантах изобретения менее растворимым среди агрегирующих (скапливающихся) веществ является липид или липидоподобное вещество, особенно полярный липид, в то время как вещество, которое лучше растворимо в суспендирующей жидкости и которое повышает адаптируемость капель, принадлежит к классу поверхностно-активных веществ (сурфактантов) или, иначе, обладает сурфактантоподобными свойствами. В конкретном варианте изобретения продукт приготовлен из липида или липидоподобного материала (который может быть липидом или липоидом из биологического источника, или соответствующим синтетическим липидом или любой из его модификаций), причем указанный липид предпочтительно принадлежит к классу чистых фосфолипидов, соответствующих общей формуле где R₁ и R₂ обозначают алифатическую цепь, обычно С_10-20-ацил или -алкил или остаток частично ненасыщенной жирной кислоты, в частности остатки: олеоил-, пальмитолеил-, элаидоил-, линолеил-, линоленил-, линоленоил-, арахидоил-, лауроил-, миристоил-, пальмитоил- или стеароил-; и где R₃ обозначает водород, 2-триметиламино-1-этил, 2-амино-1-этил, С_1-4-алкил-, карбоксизамещенный С_1-5-алкил, гидроксизамещенный С_2-5-алкил, карбокси- и гидроксизамещенный С_2-5-алкил, карбокси- и аминозамещенный С_2-5-алкил, инозитол, сфингозин, или соли указанных веществ, причем указанные липиды включают также глицериды, изопреноидные липиды, стероиды, стерины или стеролы, серосодержащих или углеводсодержащих липидов, или любые другие образующие двойной слой липиды, в частности полупротонированные жидкие жирные кислоты. Предпочтительно указанный липид выбирают из группы, содержащей фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилглицерины, фосфатидилинозитолы, фосфатидные кислоты, фосфатидилсерины, сфингомиелины и другие сфингофосфолипиды, гликосфинголипиды (включая цереброзиды, церамидеполигексозиды, сульфатиды, сфингоплазмалогены), ганглиозиды и другие гликолипиды или синтетические липиды, в частности с соответствующими сфингозиновыми производными или любыми другими гликолипидами, вледствие чего две аналогичные или различные цепи могут быть связаны сложноэфирной связью с основной цепью (как в диацильном и диалкеноильном соединении) или соединяться с основной цепью эфирной (простой эфир) связью, как в диалкиллипидах.

Предпочтительно, если поверхностно-активное вещество (сурфактант) или сурфактантоподобное вещество является неионным, цвиттер-ионным, анионным илн катионным сурфактантом, особенно солью жирной кислоты или солью спирта, солью алкил-три/ди/метиламмония, солью алкилсульфата, моновалентной солью холата, дезоксихолата, гликохолата, гликодезоксихолата, тауродезоксихолата, таурохолата и т.д.; ацил- или алканоилдиметиламиноксидом, в особенности додецилдиметиламиноксидом, N-алкил-N, N-диметилглицином, 3-(ацилдиметиламмоний)-алкансульфатом, N-ацилсульфобетаином, полиэтиленгликоль-октилфениловым эфиром, в особенности нонаэтиленгликоль-октилфениловым эфиром, полиэтиленациловым эфиром, в частности нонаэтилендодециловым эфиром; полиэтиленгликольизоациловым эфиром, в частности октаэтиленгликольизотридециловым эфиром; полиэтиленациловым эфиром, в частности октаэтилендодециловым эфиром, полиэтиленгликольсорбитанациловым эфиром, таким как полиэтиленгликоль-20-монолаурат (Tween 20) или полиэтиленгликоль-20-сорбитан-моноолеат (Tween 80), полигидроксиэтиленациловым эфиром, в частности полигидроксиэтиленлауриловым, -миристоиловым, -цетилстеариловым или -олеиловым эфиром, как в полигидроксиэтилем-4, или 6, или 8, или 10, или 12 и т.д. - лауриловом эфире (как в ряду Brij) или в соответствующем сложном эфире, например, типа полигидроксиэтилен-8-стеарата (Myrj 45), -лаурата или -олеата, или в полиэтоксилированном касторовом масле 40; сорбитан-моноалкилатом (например, в Arlacel или Span), в частности сорбитанмонолауратом, ацил- или алканоил-N-метилглюкамидом, в чаcтности, либо в деканоил-, либо в додеканоил-N-метилглюкамиде, алкилсульфатом (соль), например, в лаурил- или олеилсульфате, натрия дезоксихолатом, натрия гликодезоксихолатом, натрия олеатом, натрия тауратом, солью жирной кислоты, такой как натрия элаидат, натрия линолеат, натрия лаурат; лизофосфолипидом, таким как н-октадецилен(=олеоил)-глицерофосфатидная кислота, -фосфорилглицерин; или -фосфорилсерин; н-ацил, например лаурил- или олеилглицерофосфатидная кислота, -фосфорилглицерин, или -фосфорилсерин, н-тетрадецил-глицеро-фосфатндная кислота, -фосфорилглицерин, или фосфорилсерин, соответствующий пальмитоилоил-, элаидоил-, вакценил-лизофосфолипид или соответствующий короткоцепной фосфолипид, или соответствующий короткоцепной фосфолипид, или, иначе, поверхностно-активный полилипид.

Скорость проникновения (пенетрации) носителей часто доходит до максимума, если средний диаметр пенетранта выбирают равным 30-500 нм, предпочтительно 40-250 нм, еще более предпочтительно 50-200 нм и наиболее предпочтительно 60-150 нм.

Скорость проникновения носителей в поры часто оптимизируют путем подбора соотношения между размером пенетранта и пор так, чтобы средний диаметр пенетранта (смачивателя) был в 2-25 раз больше, чем средний диаметр нор в барьере, предпочтительно в 2,25-15 раз больше, еще более предпочтительно в 2,5-8 раз больше и наиболее предпочтительно в 3-6 раз больше среднего диаметра пор.

Конкретные предпочтительные варианты изобретения характеризуются тем, что вес сухой массы всех капель носителя в рецептуре для применения на коже человека или животных составляет 0,01-40 вес.% общей массы рецептуры, в частности 0,1-30 вес.%, особенно предпочтительно 0,5-20 вес.% и наиболее предпочтительно 1-10 вес.%.

Если рецептуру требуется применять на слизистой оболочке человека или животных, вес сухой массы всех капель носителя в рецептуре преимущественно выбирают в интервале 0,0001-30 вес.% от общей массы рецептуры.

Для приготовления рецептуры предпочтительно, если рН суспензии носителя составляет 4-10, предпочтительно 5-9 и даже более часто - до 8,5, как требуется, чтобы получить максимальную устойчивость рецептуры, зависящую от рН суспензии носителя.

Способ приготовления препарата для неинвазивного применения in vivo в соответствии с данным изобретением содержит использование, по меньшей мере, одного амфифильного вещества, по меньшей мере, одной полярной жидкости, по меньшей мере, одного поверхностно-активного вещества или сурфактанта, по меньшей мере, одного кортикостероида в количестве более 0,1 вес.% от общей сухой массы рецептуры и при необходимости других обычных ингредиентов, которые вместе образуют указанную рецептуру.

Затем предпочтительно, если, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество или сурфактант, по меньшей мере, одно амфифильное вещество, по меньшей мере, одна гидрофильная жидкость и агент растворяют с образованием раствора и, если требуется, смешивают по отдельности, причем образующиеся (частичные, отдельные) смеси или растворы объединяют с последующим индуцированием, предпочтительно с помощью механической энергии, например встряхиванием, перемешиванием, вибрацией, гомогенизированием, ультразвуком, сдвигом, замораживанием и оттаиванием, или фильтрацией, с применением соответствующего стимулирующего давления, образование пенетрантов, которые ассоциируют с агентом и/или встраивают агент.

Предпочтительно указанные амфифильные вещества либо используют как таковые, либо растворяют в физиологически совместимой полярной жидкости, которая может быть водой или смешиваться с водой, или в опосредующем сольватацию агенте, вместе с полярным раствором.

Далее, предпочтительно, чтобы указанные амфифильные вещества растворялись в (легко)летучих спиртах, в частности в этаноле, или в других фармацевтически приемлемых органических растворителях, которые затем удаляют, в частности упариванием, перед приготовлением конечного препарата.

Может также быть предпочтительным, если указанный полярный растворитель содержит, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество или сурфактант.

Для приготовления рецептуры по изобретению, кроме того, предпочтительно, чтобы образование указанных пенетрантов стимулировалось добавлением нужных веществ в жидкую фазу, инжекцией или диализом, если требуется, при механическом воздействии, таком как встряхивание, перемешивание, в частности высокоскоростное перемешивание, вибрация, гомогенизация, ультразвук, сдвиг, замораживание или оттаивание, или фильтрованием под соответствующим, в частности, низким (1 МПа) или средним (до 10 МПа) давлением.

Далее, удобно, если образование указанных пенетрантов стимулируется фильтрованием, причем фильтрующий материал имеет поры 0,01-0,8 мкм, предпочтительно 0,02-0,03 мкм, наиболее предпочтительно 0,05-0,15 мкм, причем несколько фильтров могут использоваться последовательно или параллельно.

Кроме того, предпочтительно, если указанные агенты, по меньшей мере частично, претерпевают ассоциацию после образования указанных пенетрантов, например после впуска раствора лекарственного вещества в фармацевтически приемлемой жидкости, такой как этанол, 1- и 2-пропанол, бензиловый спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (молекулярный вес 200-400 Дa) или глицерин в суспендирующую среду, причем указанные пенетранты образуются заранее соответствующим тем и другим подходящим промышленным способом, или одновременно с впуском лекарственного вещества, если требуется применение со-раствора лекарственного вещества и, по меньшей мере, некоторых пенетрантных ингредиентов.

Может быть предпочтительным, если пенетранты, с которыми ассоциированы молекулы агента и/или в которые включены молекулы агента, готовятся непосредственно перед применением рецептуры, если удобно, из подходящего концентрата или лиофилизата.

Предпочтительно, если содержание кортикостероидов составляет 0,1-20 отн. вес. %, более предпочтительно 0,25-10 отн. вес.% и еще более предпочтительно 0,5-5 отн. вес.% от общей сухой массы пенетранта.

Далее, предпочтительно, если указанный кортикостероид является триамцинолоном или одним из его производных, таким как ацетонид, относительное содержание которого составляет менее 2 вес.% от общей сухой массы нагруженных лекарственным веществом носителей, даже более предпочтительно ниже 1 вес.% и наиболее типично ниже 0,5 вес.%.

Также предпочтительно, если кортикостероид представляет собой гидрокортизон или одно из его производных, относительное содержание которого ниже 20 вес.% от общей сухой массы нагруженных лекарственным веществом носителей, еще более предпочтительно ниже 12,5 вес.% и наиболее типично ниже 5 вес.%.

Далее предпочтительно, если указанный кортикостероид является дексаметазоном или одним из его производных, причем относительное содержание его составляет ниже 15 вес.% от общей сухой массы нагруженных лекарственным веществом носителей, еще более предпочтительно ниже 10 вес.% и наиболее предпочтительно ниже 5 вес.%.

Также предпочтительно, если указанный кортикостероид представляет собой клобетазол или одно из его производных, таких как пропионат, относительное содержание которого составляет менее 15 вес.% от общей сухой массы нагруженных лекарственным веществом носителей, еще более предпочтительно менее 10 вес.% и наиболее типично менее 5 вес.%.

Предпочтительной особенностью данного изобретения является то, что содержание указанного кортикостероида ниже максимума насыщения, определяемого как точка, при которой кортикостероид начинает кристаллизоваться внутри или вне носителя, причем такой максимум зависит от взаимодействия амфифильных молекул, содержащих молекулы носителя и агента, и часто отражается в отличие коэффициента распределения мембрана / или масло / вода для основного компонента носителя и указанного кортикостероида или, иначе, связан с несовпадением размера молекул носителей и кортикостероидов, при этом лекарственные вещества с более низкой совместимостью обычно имеют более низкие значения насыщения.

Может быть предпочтительным, если для ускорения действия лекарственного вещества добавляют энхансер - вещество, усиливающее проницаемость, которое предпочтительно выбирают из 1-ацил-азациклогептан-2-онов (азонов), 1-ацил-глюкозидов, 1-ацил-полиоксиэтиленов, 1-ацил-сахаридов, 2-н-ацил-циклогексанонов, 2-н-ацил-1,3-диоксаланов (SEPA), 1,2,3-триацил-глицеролов, 1-алканолов, 1-алкановых кислот, 1-алкил-бета-D-тиоглюкозидов, 1-алкил-глицеридов, 1-алкил-пропиленгликолей, 1-алкил-полиоксиэтиленов, (1-алкил)-2-пирролидонов, алкил-ацетоацетатов, алкиленгликолей, алкил-метил-сульфоксидов, (алкил-ДМСО), алкил-пропионатов, алкил-сульфатов, диацил-сукцинатов, диацил-N, N-диметиламиноацетатов (DDAA), диацил-N,N-диметиламиноизопропионатов (DDAIP), фенил-алкил-аминов.

Такое добавление энхансера проницаемости несравнимо с добавлением энхансеров проницаемости, которое уже осуществлялось в классических галеновых препаратах, таких как мази и лосьоны предыдущей техники. Энхансеры проникновения добавляют единственно с целью флюидизации кожи. В данном случае энхансеры проницаемости (проникающей способности) добавляют для ускорения действия лекарственного вещества, которое нужно для ускорения распределения между носителем и окружением. Такое содержание энхансера проницаемости не годится для того, чтобы в значительной степени флюидизировать кожу с целью повышения скорости проникновения носителей в поры и, следовательно, это есть отличие от предыдущей техники по существу.

Далее, предпочтительно, если интервалы объемной концентрации предпочтительно применяемых энхансеров составляют до и около 5% для 1-каприлпропиленгликоля, 6-10% для 1-[2-(децилтио)этил]-азациклопентан-2-она (=НРЕ-101), <10% для 1-додеканола, <10% для 1-додецилазациклопентан-2-она (=aзон), и около 10% для 2-н-нонил-1,3-диоксолана (SEPA), <10% для 2-н-октилциклогексанона, до и предпочтительно около 20% для ДМСО, до и предпочтительно около 5-40% для этанола, в пределах 10% или выше для этиленгликоля, до 30% для этилацетата, 5-50% для глицерина, до 75% для изопропанола, 1-20% для изопропилмиристата, между 1 и предпочтительно 20% для олеиновой кислоты и олеилового спирта, порядка 1% для олеил-полиоксиэтиленового эфира, по меньшей мере, 10% для пропиленгликоля.

В отношении этих интервалов следует проявлять осторожность, так как относительная и абсолютная эффективность различных энхансеров проницаемости через кожу отличается, что затрудняет корректность сравнения. В принципе именно концентрация энхансера на коже определяет успех усиления. Однако, в литературе обычно рассматривается или цитируется только номинальная концентрация энхансера. Две величины часто отличаются на несколько порядков, чувствительны к ассоциации лекарственное вещество-энхансер, и также могут меняться в зависимости от условий применения. Два малых резервуара с энхансером на поверхности, например, в случае быстрой диффузии энхансера через кожу или испарения ведут к истощению вещества. Это также меняет свойства конечной системы.

Предпочтительной особенностью изобретения является то, что указанный кортикостероид добавляют в количестве, которое позволяет применять дозу препарата относительно площади поверхности, выражаемую общей сухой массой пенетранта на единицу поверхности, 0,1-15 мг/см² более предпочтительно 0,5-10 мг/см², особенно предпочтительно 0,75-5 мг/см² и наиболее предпочтительно 1-2,5 мг/см², если желательно, чтобы указанный кортикостероид оказывал терапевтическое действие глубоко в подкожной области, например в мышцах и связках, тканях или, иначе, во внутренних тканях, включая весь организм.

Другой предпочтительной особенностью изобретения является то, что указанный кортикостероид добавляют в количестве, делающим возможным применение поверхностных доз препарата, выражаемых общей сухой массой пенетранта на единицу поверхности, 1-250 мг/см², более предпочтительно 2,5-100 мг/см², еще более предпочтительно 5-50 мг/см² и наиболее предпочтительно 7,5-20 мг/см², если требуется, чтобы указанный кортикостероид действовал, главным образом, скорее локально, то есть неглубоко, нежели оказывал системный терапевтический эффект.

Предпочтительно, если вязкость и, если необходимо, другие характеристики рецептуры выбирались таким образом, чтобы сделать возможным разбразгивание, намазывание, накатывание или растирание препарата на поверхности нанесения, в частности с применением пульверизатора, спендера, валика или губки, если это удобно.

Другой предпочтительной особенностью изобретения является то, что для неинвазивного нанесения кортикостероидов выбирают указанные поверхностные дозы пенетрантов по изобретению, выражаемые общей сухой массой пенетранта на единицу поверхности, 0,1-15 мг/см², предпочтительно 0,5-10 мг/см², особенно предпочтительно, 0,75-5 мг/см² и наиболее предпочтительно 1-2,5 мг/см², если требуется, чтобы указанный кортикостероид оказывал значительное глубокое подкожное терапевтическое действие, например в мышцах или связках, тканях или, иначе, во внутренних тканях, включая весь организм.

С другой стороны, предпочтительно, если неинвазивное нанесение кортикостероидов с помощью пенетрантов осуществляют по данному изобретению в поверхностных дозах, выражаемых общей сухой массой пенстрантов, нанесенной на единицу поверхности, 1-250 мг/см², предпочтительно 2,5-100 мг/см², более предпочтительно 5-50 мг/см² и наиболее предпочтительно 7,5-20 мг/см², для достижения, главным образом, локального, то-есть скорее поверхностного, нежели системного действия лекарственного препарата.

Может быть предпочтительным, если неинвазивное нанесение кортикостероидов, ассоциированных с пенетрантами или инкапсулированных в пенетрант, по данному изобретению осуществляют разбрызгиванием, намазыванием, накатыванием или растиранием на поверхности нанесения, в частности с помощью пульверизатора, спендера, валика или губки, если это удобно.

Предпочтительным применением препарата по изобретению является терапия воспалительного заболевания, дерматоза, почечной или печеночной недостаточности, недостаточности надпочечников, синдрома аспирации, синдрома Бехчета, укусов и ожогов (крапивы, жалящих насекомых), заболеваний крови, таких как простудно-гемагглютининовая болезнь, гемолитическая анемия, эозинофилия, гемопластическая анемия, макроглобулинемия, геморрагическая пурпура, кроме того, для терапии костных заболеваний, отека мозга, синдрома Когана, врожденной гиперплазии надпочечников, нарушений соединительной ткани, таких как лишай, красная волчанка, ревматическая полимиалгия, полимиозит и дерматомиозит; эпилепсии, глазных болезней, таких как катаракта, офтальмопатия Грейвса, гемангиома, герпесные инфекции, невропатии, ретинальный васкулит; некоторых желудочно-кишечных расстройств, таких как воспаление кишечника, тошнота и поражение пищевода; гиперкальциемии, инфекций, например, глазных (таких как инфекционный мононуклеоз); болезни Кавасаки, тяжелой псевдопаралитической миастении, различных болевых синдромов, таких как постгерпетическая невралгия; полиневропатии, панкреатита; дыхательных расстройств, таких как астма; для лечения ревматоидного заболевания и остеоартрита, ринита, саркоидоза; кожных заболеваний, таких как облысение, экзема, эссудативная эритема, лишай, пузырчатка и пемфигоид, псориаз, гангренозная пиодермия, крапивница; и сосудистых расстройств.

Следующие примеры и результаты исследований in vitro и in vivo, показанных на прилагаемых фигурах, должны проиллюстрировать объем изобретения, не устанавливая и не очерчивая его пределов.

ПРИМЕРЫ 1-4 Состав: 73,2, 64,5, 54,8, 37,7 мг - Фосфатидилхолин сои (SPC); 26,8, 35,5, 45,2, 62,3 мг - Полисорбат (Tween 80); 1 мг/г - Триамцинолон ацетонид; 899 мг - Фосфатный буфер (10 мМ, рН 6,5).

Препарат (приготовление): Варьируемые количества SPC и триамцинолона ацетонида (как указано) растворяют в 50 мл хлороформа и 50 мл метанола. Растворитель, поддерживаемый в нагретом состоянии (около 40^oС) упаривают в токе азота и остаток сушат в вакууме при комнатной температуре. К липидной пленке добавляют указанное количество Tween 80 и фосфатного буфера и образующуюся сырую суспензию подвергают действию ультразвука для получения смешанных липидных везикул меньшего размера. Образуется опалесцирующая светло-желтая суспензия, требующая воздействия ультразвука в течение нескольких минут и устойчивая в течение, по меньшей мере, 1 дня. Образец используют для испытания в течение 24 часов после приготовления.

Биологические эксперименты и/или эксперименты по определению свойств с этой и последующими суспензиями описаны ниже.

ПРИМЕРЫ 4-5 Состав, мг:
Фосфатидилхолнн сои (SPC) - 37,74
Tween 80 - 62,26
Триамцинолон ацетонид, мг/г - 0,4
Бензиловый спирт - 0,2625
Фосфатный буфер 50 мМ, рН 6,5 - 4,47
Пробукол - 0,3
Десферал - 0,3
Препарат (приготовление):
SPC, пробукол и триамцинолон ацетонид растворяют в смеси хлороформ/метанол. Сухую липидную смесь готовят, как описано в примере 1. К сухому липиду добавляют десферал, Тween 80 и 894,23 мг буфера. Образующуюся суспензию перемешивают в течение ночи. После добавления, если так выбрано, 26,25 мг бензилового спирта в 3,58 г буфера к суспензии смесь экструдируют через 200 нм поликарбонатную мембрану и затем через мембрану 50 нм, используя достаточное избыточное давление, чтобы получить нужную скорость потока. Диаметр образующихся частиц меньше 150 нм.

ПРИМЕР 6
Состав, мг:
Фосфатидилхолин сои (SPC) - 37,74
Tween 80 - 62,26
Этанол - 35
Триамцинолон ацетонид, мг/г - 0,4
Бензиловый спирт - 26,25
Фосфатный буфер (50 мМ, рН 6,5) - 4,47
Пробукол - 0,3
Десферал - 0,3
Препарат (приготовление):
SPC, пробукол и триамциполон ацетонид растворяют в этаноле. Добавляют десферал, Tween 80, 5,25 мг бензилового спирта и 894,23 мг буфера. Образующуюся суспензию перемешивают в течение ночи. На следующий день к суспензии добавляют 21 мг бензилового спирта в 3,58 г буфера. Суспензию продавливают (экструдируют), сначала через поликарбонатную мембрану с размером пор 200 нм, а затем через мембрану 50 нм. Получают чатицы с радиусом около 60 нм.

Анализ стабильности препарата с помощью ВЭЖХ подтверждает, что наличие пробукола и десферала благоприятно действует на химическую устойчивость суспензии.

ПРИМЕРЫ 7-14:
Состав:
88,1, 87,4, 86,6, 85,75 г - Фосфатидилхолин сои (SPC);
11,9, 12,6, 13,4, 14,25 г - Холат натрия (NaChol);
80 г - Этанол;
0,5 г - Триамцинолон ацетонид;
до 1000 г - Фосфатный буфер (рН 7,1).

Препарат (приготовление ):
SPC и триамцинолон ацетонид растворяют в этаноле, к которому также добавляют NaChol (который растворяется только частично). После добавления буфера образующуюся мутную беловатую суспензию перемешивают в течение ночи. Для получения частиц конечного размера суспензию либо экструдируют через мембрану 200 нм, а затем через мембрану 100 нм под давлением; либо обрабатывают в гомогенизаторе высокого давления (обрабатывают при низком давлении, примерно 200 psi, 137,95 кПа), получая опалесцирующую конечную суспензию.

Из препарата, полученного, как указано выше, получают две альтернативные рецептуры, разводя суспензию буфером (содержащим 0,5 об.% бензилового спирта) до конечной общей концентрации липида 5 и 2 вес.% соответственно.

ПРИМЕРЫ 15-49
Состав:
Фосфатидилхолин сои (SPC) - 377,4
Tween 80 - 622,6
Бензиловый спирт - 50
Фосфатный буфер 50 мМ, рН 6,5 - 9000
a) 12,5, 25, 50 мг - Бетаметазон;
b) 12,5, 25, 50 мг - Бетаметазон дипропионат;
c) 12,5, 25, 50 мг - Бетаметазон 17 валерат;
d) 12,5, 25, 50 мг - Клобетазол-17-пропионат;
e) 12,5, 25, 50 мг - Дексаметазол или
f) 25, 50, 75 мг - Гидрокортизоп;
g) 12,5, 25, 50 мг - Предникарбонат;
h) 0,75, 12,5, 25 мг - Триамцинолон.

Препарат (приготовление):
SPC и выбранный кортикостероид растворяют в этаноле. После добавления буфера, который также содержит Tween 80 и бензиловый спирт, образующаяся очень мутная суспензия тщательно перемешивается, по меньшей мере, 24 часа и более предпочтительно в течение нескольких дней. Затем суспензию экструдируют через мембрану 200 нм, если требуется, несколько раз. Образующаяся суспензия из частиц (везикул), которые еще относительно велики, имеет, однако, тенденцию осаждаться со временем, но может быть легко регомогенизирована каким-либо осторожным перемешиванием, например вихревыми движениями. Для того чтобы получить частицы меньшего конечного размера и, следовательно, более устойчивую суспензию, применима последняя (конечная) экструзия через мембрану 100 нм. (Частицы с более высокой исходной концентрацией лекарственного вещества могут содержать некоторое
количество лекарственного вещества в суспензии, возможно, в виде покрытых везикулами кристаллов лекарственного вещества).

ПРИМЕР 50
Состав, мг:
Фосфатидилхолин сои (SPC) - 347
Tween 80 - 623
Додецилсульфат натрия (SDS) - 30
Бензиловый спирт - 50
Фосфатный буфер 50 мМ, рН 6,5 - 9000
Клобетазол-17-пропионат - 25
Препарат (приготовление):
Суспензию кортикостероида готовят, как описано в предыдущих примерах, за исключением того, что добавляют SDS, растворенный в буфере с той целью, чтобы он действовал как промотор распределения лекарственного вещества в намеченном органе.

Рецептура, содержащая SDS, значительно быстрее вызывает побледнение кожных тканей человека при испытаниях, чем рецептура без SDS.

Далее проводят некоторые преклинические испытания с гидролосьоноподобными рецептурами на основе высокоадаптируемых носителей, т.е. высокоадаптируемых и гибких липидных везикул (Тransfersomes; см. вышеприведенные ссылки) ряда кортикостероидов in vitro и in vivo. Показано, что эти новые препараты на основе носителей создают заданные концентрации лекарственного вещества в кожных тканях после однократного применения агента в тельцах-переносчиках (Трансферсомах, Transfersomes). В зависимости от количества применяемого носителя возможна локализованная (внутрикожная) или локальная и системная (в организм в целом) доставка.

Новая концепция доставки кортикостероидов сулит меньшую опасность побочных эффектов при местной терапии с помощью такого лекарственного препарата. Это возможно благодаря понижению дозы и другому механизму доставки лекарственного вещества: кортикостероиды в трансферсомах не могут проникать непосредственно в кровеносные сосуды вследствие препятствующего этому большого размера носителей. Такие лекарственные вещества, следовательно, заключены в межклеточном пространстве, где они могут осуществлять заданную биологическую функцию. (Только когда они применяются в больших количествах такие препараты распространяются по всему организму сначала через лимфатическую систему, а затем через систему кровообращения).

Данные, полученные на животных и человеке, показывают, что можно практически предотвратить попадание в кровь нескольких широко применяемых кортикостероидов, если поместить их на кожу в виде суспензии трансферсом. Можно спорить, что в основе этого явления лежит чрезвычайно высокая деформируемость трансферсомных мембран, которая позволяет носителям проходить через барьер проницаемости кожных тканей. Хороший контроль за этим процессом проникновения (пенетрации) и исключение интравазации позволяет ограничить биологический эффект трансферсомных кортикостероидов почти исключительно обработанными кожными тканями. Различные случаи вазоконстрикции, стимулированной кортикостероидами в кремах/лосьонах или трансферсомах, косвенно подтверждает этот вывод. Применение высокодеформируемых носителей на порядок повышает эффективность кортикостероидов по сравнению с предыдущими промышленными препаратами. Это также повышает конечную безопасность лекарственного вещества. (Поверхностная доза, требующаяся для успешного лечения с помощью опосредуемых трансферсомами дексаметазола или триамцинолона ацетонида поверхности кожи, должна достигнуть 1,5 м² прежде, чем все применяемое количество лекарственного вещества достигнет естественного уровня гидрокортизона в крови).

Исследование проникающей способности in vitro
Различная проникающая способность через искусственный транспортный барьер различных рецептур лекарственных веществ и носителей ясно демонстрирует относительное преимущество сверхдеформируемых трансферсом по сравнению, например, со стандартными липосомами. В то время как последние почти совершенно не способны проникать через такой искусственный "кожный барьер", трансферсомы проходят через мелкие отверстия в таком барьере практически беспрепятственно. Таблица 1 иллюстрирует это поведение.

При применении на интактной кожной поверхности фосфолипидные суспензии не являются вредными для кожи. Напротив, сообщалось, что некоторые фосфолипидные препараты улучшают гидратацию (и, следовательно, до некоторой степени - внешний вид) стареющей кожи. Фосфолипидные суспензии также не раздражают кожу, по меньшей мере, вплоть до 30%-ной деструкции.

Кортикостероидные препараты на основе трансферсом обычно следует применять в количестве (около 100 мг за 2 дня), которое содержит липид в количестве, сопоставимом с применяемым парентерально (J 75 мг/инъекция) или перорально (J 150 мг/день). Рекомендуемая ежедневная доза трансфсрсомных кортикостероидов для применения человеком значительно ниже (J 25 мг) за исключением гидрокортизона, когда при терапии организма в целом могут требоваться несколько более высокие дозы.

Общее количество фосфолипида, которое следует наносить на кожу в виде кортикостероидных препаратов, всегда составляет менее 0,5 г/день. Оно также составляет меньше 10% от возможных естественных изменений концентрации фосфатидилхолина в плазме среднего здорового человека. В свете нижеприведенных данных можно сделать вывод, что кортикостероидные кожные средства на основе трансферсом с точки зрения носителей должны быть чрезвычайно безопасными продуктами.

Что касается агента, то максимальное количество кортикостероида для местного применения (1 мг/день для дексаметазола или триамицинолон-ацетонида и менее 20 мг для гидрокортизона) сравнима с количеством, продуцируемым в организме (12-30 мг гидрокортизона в день). Поверхностная доза обычно составляет 0,1-1 мкг/см², для высоко- и малоэффективных лекарственных веществ, соответственно. По-видимому, только незначительная часть наносимого на кожу лекарственного вещества попадает в кровоток, как это можно видеть из таблицы 2.

Можно, следовательно, предвидеть, что кортикостероиды на основе трансферсом вызовут меньший побочный эффект, если вообще вызовут какой-либо побочный эффект, чем современные промышленные препараты этих лекарственных веществ. Это, с одной стороны, вызвано более благоприятным распределением в организме лекарственных веществ из трансферсом, которые концентрируются на обрабатываемой ткани. С другой стороны, лекарственные вещества из носителей, по-видимому, захватываются в относительно более высоких соотношениях быстро размножающимися клетками, которые являются одной из главных естественных мишеней для кортикостероидной терапии. (Возможно даже, что очень низкие дозы трансферсомных кортикостероидов полностью решат проблему атрофии кожи при постоянном применении этих лекарственных препаратов). Даже более релевантны для оценки практической ценности трансферсомных кортикостероидов, результаты, полученные в утвержденных испытаниях на животных, которые (результаты) описаны в следующем разделе.

Преклинические исследования
Все используемые в данном исследовании вещества имеют фармацевтическую степень чистоты. Фосфатидилхолин сои (SPC) получен от Lipoid KG (Людвигсхафен, Германия) или от Nattemann Phospholipids - Rhone-Poulenc Rorer (Кельн, Германия) и имеет чистоту более 95%. Остальные компоненты, которые подробно описаны в вышецитируемом Европейском патенте, получены от Henkel (Дюссельдорф, Германия) или СРС (Гамбург, Германия). Активные ингредиенты (дексаметазон, гидрокортизон, триамцинолон-ацетонид) получены от Synopharm (Гамбург, Германия). Бактерицидные вещества, комплексоны и антиоксиданты получены от Ciba-Geigy (Базель, Швейцария) или Synopharm. Воду - бидистиллят - для инъекций получают из местной аптеки. Промышленные лекарственные препараты из местной аптеки используют для сравнения (гидрокортизон: Hydrocortisone-WoIff (Wolff, Билефельд); дексаметазон: Anemul (Pharmasal, Грефельфинг); триамцииолон-ацетонид: Volon A Lotio N (Squibb-Hayden, Мюнхен) и Delphicort-cream (Lederle, Вольфратсхаузен)).

Лекарственное вещество в суспензиях носителей (трансферсом).

Препараты для исследования локализации (распределения) в организме содержат меченные тритием кортикостероиды от фирм Amersham или ICN. Приготовление рецептур для применения на животных осуществляют, растворяя все липоиды в метанол/ хлороформе (1/1 об./об.) в соответствующих количествах и получая сухую смешанную липидную пленку под вакуумом (J 10 Па, i 12 час). Применение потенциально вредных органических растворителей или сушки полностью исключается при производстве препаратов для человека. Рецептуры содержат 0,01-0,5 вес.% определенного кортикостероида на 1 мл суспензии носителя. Последняя состоит в основном из фосфатидилхолина (SPC) с конечной концентрацией 0,5-5 вес.%. Этот липид вносят в буфер и гомогенизируют (для экспериментов на животных: ультразвуком с помощью титанового микротипа, Heat System W 380, USA, 30 мин, 4^oС; для терапии человека другими, механическими методами). По меньшей мере один из компонентов носителей охарактеризован своей мембрано-солюбилизирующей способностью, как это требуют разумно обоснованный дизайн трансферсом и цитируемые выше патентные заявки заявителя. Также действующее на мембрану вещество всегда включают в композицию в сублитической концентрации. Это гарантирует высокую деформируемость носителя без нарушения целостности везикул трансферсом, так как и то и другое необходимо для высокой эффективности транспорта носителя через верхний слой (stratum corneum). Конечный размер везикул определяют фотонно-корреляционной спектроскопией (90^oС, ALV-5000 ALV-Laser Vertriebsgesellschaft, Ланген, Германия) и обычно он равен 100-200 нм. Для экспериментальных целей суспензию липида разводят, если это требуется. Более подробное описание и характеристические данные приводятся отдельно.

В in vivo экспериментах в основном используют 8-12-недельных мышей NMRI, которых содержат в стандартных лабораторных условиях (3-5 в подвешенной клетке; еда (жвачка) и вода - по желанию; 12-часовой световой день). Стрессовые и болевые манипуляции всегда проводят под общей анестезией.

Распределение в организме. Шерсть на выбранном участке кожи выстригают ножницами, оставляя длину J 2 мм, за день до начала экспериментов. Отмечают точное место аппликации на спине сбоку и наносят микропипеткой на кожу соответствующее количество (0,5-25 мкл) лекарственного препарата. После равномерного распределения краем (боковой поверхностью) кончика той же пипетки аппликацию оставляют сохнуть.

Образцы крови (20 мкл) отбирают из хвостового участка стеклянным капилляром. Через 8 часов животное умертвляют сердечной пункцией и обработанную поверхность кожи намечают и осторожно иссекают. Дальние слои stratum corneum собирают с помощью пяти полосок пластыря. Далее готовят образцы остальной кожной ткани и других органов, обесцвечивают и используют для определения радиоактивности (подсчет).

Для опытов на шкуре свиньи иссекают 20•30 см² органа во всю толщину (глубину) и фиксируют на влажной ткани. Затем отмечают несколько участков для испытаний размером 1 см² и далее обрабатывают, как в испытаниях in vivo.

Действие на организм мышей наиболее часто определяют, измеряя уменьшение (супрессию) химически вызванной опухоли с помощью местно вводимых кортикостероидов. Для этой цели подопытных животных сначала усыпляют с помощью внутрибрюшинной инъекции 10 мкл/г веса тела смеси, содержащей 6 мл 0,9% NaCl, 1 мл Ketavet 100 (Parke-Davis, Берлин, ФРГ) и 0,25 мл Rompun (Вауеr, Леверкузен, Германия). Соответствующее количество лекарственного препарата намазывают на внутреннюю сторону уха и оставляют высыхать. Когда это произойдет, с поверхности уха снимают лишнее количество препарата ватным тампоном. В установленное время подопытную мышь усыпляют и на ту же самую поверхность уха наносят арахидоновую кислоту в этаноле (1/2 об./об., 10 М мкл). Изменение опухоли на мышином ухе (относительно опухоли на необработанном, но подопытном ухе) определяют, либо измеряя толщину уха с помощью микрокалипера (коркомера) (наш метод), либо взвешивая "объем уха" убитой мыши (оригинальная методика). Оба анализа дают одинаковые результаты. Все значения являются средними из 3 независимых измерений, и диаграммы дают стандартные отклонения значений.

Изучение действия препаратов на человека
Согласно научной литературе обычно определяют эффективность действия на организм человека (биологическую эффективность) различных кортикостероидных препаратов так называемым методом "побледнения кожной ткани". Такой анализ не совсем подходит для исследования кортикостероидов на носителях в отличие от растворов соответствующих лекарственных веществ по причинам, указанным ниже. Однако для сравнения кинетики действия кортикостероидов на кожу грызунов и человека проводят тест на местное сужение сосудов (вазоконстрикцию).

В пробном опыте с тремя добровольцами испытуемые препараты наносят на одну руку в различных дозах параллельными рядами. Используя высокоточную микропипетку, покрывают отдельные участки площадью 1 см². Затем визуально определяют вазоконстрикцию на каждом таком участке кожи (по меньшей мере, один раз это определяет независимый наблюдатель, который не знаком с образцом применения лекарственного вещества), и шкалу побледнения кожи определяют с четко оформленных углов и сторон квадратов.

Показано, что кожа человека реагирует аналогично мышиной при местном применении кортикостероидов в трансферсомах: примерно через 7 часов эффект вазоконстрикции (побледнение кожи) достигает 50% от максимального значения, а через t i 8 час доходит до предельной величины. Высокая биологическая активность наблюдается в течение, по меньшей мере, 32 часов с угасанием в конце до уровня 50%, наблюдаемого через 36-48, при условии, что вводимая доза лекарственного вещества составляет около 1 мкг/см² (фигура 4).

Аналогичная эволюция побледнения кожи наблюдается после местного применения триамцинолон-ацетонида в виде продажного крема, но не ранее, чем доза лекарственного вещества превысит 10 мкг/см². Бледность кожи в ранней фазе (8 J t/r J 16) после применения крема глубже (белее) и появляется быстрее, чем в случае вазоконстрикции, опосредуемой кортикотрансферсомами. По нашему мнению, это вызвано ограниченной способностью ассоциированных с трансферсомами лекарственных веществ проникать внутрь капилляров. Это явление не наблюдается у продажных препаратов этих лекарственных веществ, которые допускают диффузию через и под кожу в мономерной (или, по меньшей мере, диссоциированной) форме. Это объясняет более быстрое начало желательного ослабляющего отек действия и замедление (скорее нежелательной) вазоконстрикции, которая является показателем попадания лекарственного вещества в кровоток. (Сравнительно замедленное проявление опосредуемого трансферсомами уменьшения отека вызвано слабой реакцией (отвечаемостью) одного из испытуемых, который медленно реагировал на лекарственное вещество в трансферсомах и совсем не реагировал ни низкую дозу продажного крема, причем последнее отсутствие эффекта не наблюдалось в ходе исследования действия обычного лекарственного вещества).

Результаты отдельных (представителей) экспериментов показаны на прилагаемых фигурах.

Верхний чертеж фигуры 1 иллюстрирует биологическую активность по ослаблению отека гидрокортизона в продажном креме (незаштрихованные кружки) и в высокоадаптируемых липидных везикулах, трансферсомах (темные кружки). Даны средние значения, полученные на 3-4 животных, и графики ошибок показывают среднее стандартное отклонение.

На нижнем чертеже фигуры 1 показано соотношение дозы и эффекта, оцениваемого тестом локального уменьшения (ослабления) отека, гидрокортизона в промышленном креме (незакрашенные кружки) и транссферсомной суспензии (темные кружки) после 16-часового действия (максимумы на кривой доза/эффект определяется зависимостью кинетики действия (эффекта) от дозы (см. также фигуру 2)).

На фигуре 1 можно видеть, что биологический эффект гидрокортизона в препарате на основе тренсферсом значительно превосходит эффект более традиционного препарата - крема, содержащего аналогичное лекарственное вещество: чем ниже вводимая доза лекарственного вещества на единицу площади, тем выше достигаемое преимущество лечения. Эти данные показывают, что можно изготавливать и продавать с прекрасной коммерческой перспективой препарат гидрокортизона в виде (гидро)лосьона, содержащий точно 0,1% лекарственного вещества. Такое беспрецедентно низкое содержание агента может уменьшить опасность побочных эффектов.

На верхнем чертеже фигуры 2 проиллюстрировано ослабление (уменьшение) вызванного арахидоновой кислотой отека под действием дексаметазона в продажном креме (незакрашенные кружки) или в трансферсомах (темные кружки) как функция времени после нанесения лекарственного вещества на интактную кожу мыши. В обоих случаях избыток лекарственного вещества удаляют с участка кожи, на который он был нанесен, после 8-часового действия.

На нижнем чертеже показано влияние изменения дозы на единицу поверхности на опосредуемое дексаметазоном уменьшение кожного отека на примере уха мыши. (Различные значки (кружки) отражают результаты различных экспериментальных рядов; более подробное описание - см. фигуру 1).

На фигуре 2 видно, что вследствие присущей ему более высокой эффективности дексаметазон проявляет значительно более сильное биологическое действие, чем гидрокортизон при местном воздействии на кожу. Введение дексаметазона в сверхдеформируемые носители, трансферсомы дополнительно увеличивает преимущество такого лечения. Преимущество применения трансферсом наиболее велико, когда избыточное лекарственное вещество удаляют с участка кожи (что и происходит в реальной жизни). Предполагается, что для адекватной обработки кожи нужны лекарственные препараты с содержанием только 0,02% дексаметазона ("сильный") или около 0,005% дексаметазона ("мягкий") в трансферсомах.

Верхний чертеж фигуры 3 иллюстрирует биологическую противоотечную активность триамциполон-ацетонида в продажном лосьоне (незакрашенные кружки) или в транссферсомах (темные кружки) на модели - мышином ухе, тогда как на нижнем чертеже представлена кривая зависимости действия (эффекта) от дозы триамцинолон-ацетонида в трансферсомах (закрашенные значки, два различных препарата, две серии испытаний), продажном креме (незакрашенные прямоугольники) или продажном лосьоне (незакрашенные кружки) при нанесении их на интактную мышиную кожу.

Биологическая активность триамцинолон-ацетонида в продажных продуктах, следовательно, в 10 раз ниже, чем эффективность лекарственного вещества в суспензии трансферсом. Последняя также пролонгирует время терапевтического эффекта на величину того же порядка. По сравнению с трансферсомным дексаметазолом триамцинолон-ацетонид в сверхдеформнруемых носителях проявляет несколько более сильное, но немного менее устойчивое биологическое действие. Прогнозируемая концентрация лекарственного вещества в продажном препарате на основе трансферсом составляет 0,005-0,02%.

На фигуре 4 изображена вазоконстрикция ("анализ побледнения") на интактной человеческой коже как функция времени после нанесения на поверхность кожи триамцинолон-ацетонида в трансферсомах (верхний чертеж) или в продажном креме (нижний чертеж).

Таким образом, можно видеть, что "терапевтическое действие" на человеческую кожу высокоэффективного кортикостероида в трансферсомах значительно выше, чем у традиционного крема с триамцинолон-ацетонидом. Однократное местное применение лекарственного вещества в трансферсомах обеспечивает эффективное биологическое действие в течение более одного дня при дозе 1 мкг/см². Продажный крем вызывает относительно кратковременное "сильное побледнение", препараты на основе трансферсом опосредуют более постепенное и продолжительное поверхностное сужение сосудов. Это свидетельствует о попадании в кровоток меньшего количества лекарственного вещества из препарата на носителе (см. также фигуры 5 и 6).

На фигуре 5 показаны различные графики пенетрации лекарственного вещества в кожу млекопитающих. Данные получают в опытах in vivo на мышиной (левый чертеж) и ex vivo на свиной коже (правый чертеж). Незаштрихованные значки представляют собой результаты, полученные в опытах с продажным кремом, а темные значки (кружки) - с суспензией нагруженных дексаметазоном трансферсом.

Применение трансферсом в качестве носителей кортикостероидов для нанесения на кожу выравнивает кривую пенетрации в кожу. Относительная концентрация лекарственного вещества повышается в более глубоких участках кожи по сравнению с результатами, достигнутыми с продажным препаратом того же лекарственного вещества.

На фигуре 6 показано аккумулирование (удерживание) кортикостероида в коже после нанесения с помощью трансферсом на интактную поверхность (С и D соответствуют внутреннему и наружному участку кожи, а бс дает их сумму).

В результате трансферсомы переносят относительно высокое количество нанесенного на кожу лекарственного вещества в жизнеспособные ткани кожи.

На фигуре 7 проиллюстрировано применение трансферсом для доставки кортикостероида через кожу в общий кровоток.

Правильный выбор оптимизированных носителей (хороших трансферсом), а также подходящей дозы на единицу поверхности делает возможным системную доставку. Уменьшение дозы на единицу поверхности повышает относительную концентрацию лекарственного вещества в месте нанесения носителя на кожу.

На фигуре 8 показана относительная эффективность различных препаратов триамцинолон-ацетонида, оцениваемая по величине отека мышиного уха. Сравнение биологической активности двух различных трансферсом, нагруженных этим лекарственным веществом (верхний чертеж), продажного крема (нижний чертеж) и традиционных липосом (нижний чертеж). Два последних ряда показателей статистически незначимы даже при уровне 0,1. Чтобы сделать максимально эффективной доставку лекарственного вещества и достичь высокого биологического эффекта, необходимо применять специально оптимизированные патентованные носители, трансферсомы. Замена таких высокодеформируемых трансферсом на простые, традиционные липосомы приводит к результатам, которые не лучше результатов, полученных в опытах с промышленным кремом (или лосьоном).

ПРИМЕРЫ 51-52
Состав, мг:
Фосфатидилхолин сои (SPC)3 - 87,4
Холат натрия (NaChol)3 - 12,6
Фосфатный буфер (рН 7,1)
Трансферсомы получают практически так же, как описано в примерах 7-14, за исключением того, что не используют этанол и что вязкость конечной суспензии выбирают равной примерно 5-350 мПа•с. Средний размер (в основном однослойных) везикул в данной суспензии составляет около 140 нм. Это превосходит размер пор в барьере для испытания, по меньшей мере, в 6 раз.

Таблица 3 четко демонстрирует, что повышение вязкости суспензии уменьшает вероятность, или степень, фрагментации везикул с высокой деформируемостью при переходе через пропускающий барьер (проницаемый барьер). Косвенно данные также показывают, что конечный размер везикул остается в 3-4 раза больше, чем диаметр пор в таком барьере. Действительно, подчеркнутое изменение размера везикул в наиболее вязких испытуемых суспензиях после прохождения через поры под действием умеренной разницы давлений между входом и выходом из пор ("trans-pore") 0,4 МПа близко к незначительному.

ПРИМЕРЫ 53-56
Состав:
347 мг - Фосфатидилхолин сои (SPC);
623 мг - Полисорбат;
50 мг - Бензиловый спирт;
9000 мг - Нитратный буфер 50 мМ рН 6,5;
1 мг, 1 мг - ВНТ;
0 мг, 4,5 мг/г - Триамцинолон ацетонид.

Приготовление (препарата):
Суспензию кортикостероида готовят, как описано в примерах 1-4, за исключением того, что в некоторые суспензии вводят ВНТ и фосфатный буфер заменяют нитратным буфером, чтобы воздействовать на окисление системы. Сравнительная рецептура и рецептура по изобретению в нижеследующем обсуждении называются ТЛС I и ТАС II соответственно.

Измерения:
Испытуемый препарат с упомянутыми ингредиентами антиоксидантами или без них наносят на кожу человека дважды в день семь дней в неделю в течение 4 недель. Чистые Трансферсомы соответствующего состава служат в качестве негативного контроля. Изменение морфологии и толщины обработанной кожи постоянно контролируют (мониторинг) визуальным осмотром эксперта-дерматолога и с помощью ультразвука (непосредственное определение толщины кожи).

Результаты экспериментов с чистыми трансферсомами с антиоксидантами или без них показывают, что первые легче переносятся тканями кожи.

Результаты экспериментов с трансферсомами, нагруженными триамцинолон-ацетонидом, проиллюстрированы графически на представленной фигуре 9. Они четко показывают превосходство биологического действия испытуемых препаратов с антиоксидантами: средняя оценка (величина) атрофии, которая по определению равна 0 (нулю) в отсутствие вредных побочных эффектов, высока для плохо переносимых лекарственных веществ. Как видно на фигуре 9, средняя величина атрофии за малым исключением ниже для ТАС II (который содержит аптиоксидант) по сравнению с препаратом ТАС I, без антиоксиданта.

Формула изобретения

1. Препарат, содержащий пенетранты, способные проникать в поры барьера даже в том случае, когда средний диаметр указанных пор меньше среднего диаметра указанных пенетрантов, отличающийся тем, что данный препарат содержит по меньшей мере один модификатор вязкости в количестве, которое увеличивает вязкость препарата по сравнению с вязкостью соответствующего препарата без загустителя на величину максимально до 5 нм/с, так что становится возможным намазать его на поверхность для аппликации и удерживать на этой поверхности; и/или по меньшей мере один антиоксидант в количестве, снижающем рост окислительного индекса до величины менее 100% за 6 месяцев; и/или по меньшей мере одно бактерицидное средство в количестве, уменьшающем число бактерий с 1 млн микроорганизмов, добавляемых на 1 г общей массы препарата, до менее 100 в случае аэробных бактерий, до менее 10 в случае энтеробактерий и до менее 1 в случае Pseudomonas aeruginosa или Staphilococcus aureus, за 4 дня.

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один модификатор вязкости добавляют в количестве, которое повышает вязкость препарата до 1 нм/с, более предпочтительно до 0,2 нм/с.

3. Препарат по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один антиоксидант добавляют в количестве, которое снижает рост окислительного индекса до менее 100% за 12 месяцев, более предпочтительно до менее 50% за 12 месяцев.

4. Препарат по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что указанное по меньшей мере одно бактерицидное средство добавляют в количестве, которое уменьшает число бактерий с 1 млн микроорганизмов, добавляемых на 1 г общей массы препарата, до менее 100 в случае аэробных бактерий, до менее 10 в случае энтеробактерий и до менее 1 в случае Pseudomonas aeruginosa или Staphilococcus aureus, через 3 дня, более предпочтительно через 1 день.

5. Препарат по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что модификатор вязкости выбирают из фармацевтически приемлемых гидрофобных полимеров, таких, как частично этерифицированные производные целлюлозы, представляющие собой карбоксиметил-, гидроксиэтил-, гидроксипропил-, гидроксипропилметил- или метилцеллюлозу; полностью синтетических гидрофильных полимеров, представляющих собой полиакрилаты, полиметакрилаты, пол(гидроксиэтил)-, поли(гидроксипропил)-, поли(гидроксипропилметил)метакрилат, полиакрилонитрил, металлил-сульфонат, полиэтилены, полиоксиэтилены, полиэтиленгликоли, полиэтиленгликоль-лактид, полиэтиленгликоль-диакрилат, поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, поли(пропилметакриламид), сополимер поли(прополенфумарат-этиленгликоль), полоксамеры, полиаспартамид, (сшитый гидразин)гиалуроновая кислота, кремнийорганическое соединение; природные смолы, представляющие собой альгинаты, караген, гуар-гам, желатин, трагакант, (амидированный) пектин, ксантан, хитозановый коллаген, агароза; их смеси и другие производные, или сополимеры, и/или другие фармацевтически или по меньшей мере биологически приемлемые полимеры.

6. Препарат по п.5, отличающийся тем, что весовое содержание полимера находится в пределах 0,05-10%, более предпочтительно 0,1-5%, еще более предпочтительно 0,25-3,5% и наиболее предпочтительно 0,5-2%.

7. Препарат по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что антиоксидант выбирают из синтетических фенольных антиоксидантов, таких, как бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) и ди-трет-бутилфенол (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX), трет-бутилгидрохинон (TBHQ), пропилгаллат (PG), 1-О-гексил-2,3,5-триметилгидрохинон (HTHQ); ароматические амины, включая дифениламин, п-алкилтио-о-анизидин, производные этилендиамина, карбазол и тетрагидроинденоиндол; фенолы и фенольные кислоты, включая гваякол, гидрохинон, ванилин, галловые кислоты и их эфиры, протокатеховая кислота, хинная кислота, сиреневая кислота, эллаговая кислота, салициловая кислота, нордигидрогваяретовая кислота (NDGA) и эвгенол; токоферолы и их производные, включая токоферилацилат, -ацетат, -лаурат, -миристат, -пальмитат, -олеат, -линолеат или любой другой подходящий токоферил-липоат, токоферил-РОЕ-сукцинат; тролокс и соответствующие амидные и тиокарбоксамидные аналоги; аскорбиновая кислота и ее соли, изоаскорбат, (2, или 3, или 6)-о-алкиласкорбиновые кислоты, аскорбиновые сложные эфиры, включая 6-о-лауроил, миристоил, пальмитоил, олеоил или линолеоил-L-аскорбиновую кислоту; нестероидных противовоспалительных агентов (NSAID, таких, как индометацин, диклофенак, мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота, фенилбутазон, оксифенбутазон, ацетилсалициловая кислота, напроксен, дифлунизал, ибупрофен, кетопрофен, пироксикам, пеницилламин, пеницилламин дисульфид, примахин, хинакрин, хлорохин, гидроксихлорохин, азатиоприн, фенобарбитал, ацетаминофен; аминосалициловых кислот и производных; метотрексата, пробукола, антиаритмических препаратов, включая амиодарон, апридин, азокаинол; амброксола, тамоксифена, b-гидрокситамоксифена; антагонистов кальция, включая нифедипин, низольдипин, нимодипин, никардипин, нильвадипин; блокаторов бета-рецепторов, включая атенолол, пропранолол, небиволол; бисульфита натрия, метабисульфита натрия, тиомочевины; хелатирующих агентов, таких как EDTA, GDTA, десферрал; различные эндогенные защитные системы, такие как трансферрин, лактоферрин, ферритин, церулоплазмин, гаптоглобоин, гемопексин, альбумин, глюкоза, убихинол-10); ферментативных антиоксидантов, таких, как супероксиддисмутаза, и металлические комплексы с аналогичной активностью, включая каталазу, глутатионпероксидазу и менее сложные молекулы, такие, как бета-каротин, билирубин, мочевую кислоту; флавоноидов, включая флавоны, флавонолы, флавононы, флаванонали и халконы, антоцианины, N-ацетилцистеина, месны, глутатиона, производных тиогистидина, триазолов; таннинов, коричной кислоты, гидроксикоричных кислот и их эфиров, включая кумаровые кислоты и эфиры, кофейную кислоту и ее эфиры, феруловую кислоту, (изо-)хлорогеновую кислоту и синаповую кислоту; экстрактов пряностей, включая экстракты гвоздики, корицы, шалфея, розмарина, мускатного ореха, орегана, гвоздичного перца; карнозиновой кислоты, карнозола, карзоловой кислоты, розмариновой кислоты, розмариндифенола, гентизиновой кислоты, феруловой кислоты; вытяжек из овсяной муки, таких, как авенантрамид 1 и 2; тиоэфиров, дитиоэфиров, сульфоксидов, тетраалкилтиурам дисульфидов; фитиновой кислоты, производных стероидов, включая U74006F; метаболитов триптофана, включая 3-гидроксикинуренин, 3-гидроксиантраниловая кислота) и органохалкогенидов.

8. Препарат по п.7, отличающийся тем, что концентрация ВНА или ВНТ составляет 0,001-2 вес. %, более предпочтительно 0,0025-0,2 вес.% и наиболее предпочтительно 0,005-0,02 вес. %; концентрация TBHQ и PG - 0,001-2 вес.%, более предпочтительно 0,005-0,2 вес.% и наиболее предпочтительно - 0,01-0,02 вес. %; концентрация токоферолов составляет 0,005-5 вес.%, более предпочтительно 0,01-0,5 вес.% и наиболее предпочтительно 0,05-0,075 вес.%; концентрация эфиров аскорбиновой кислоты составляет 0,001-5 вес.%, более предпочтительно 0,005-0,5 вес.% и наиболее предпочтительно 0,01-0,15 вес.%; концентрация аскорбиновой кислоты составляет 0,001-5 вес.%, более предпочтительно 0,005-0,5 вес.% и наиболее предпочтительно 0,01-0,1 вес.%; концентрация бисульфита натрия или метабисульфита натрия равна 0,001-5 вес.%, более предпочтительно 0,005-0,5 вес. % и наиболее предпочтительно 0,01-0,15 вес.%; концентрация тиомочевины - 0,0001-2 вес.%, более предпочтительно, 0,0005-0,2 вес. % и наиболее предпочтительно 0,001-0,01 вес.%, наиболее обычно 0,005 вес. %; концентрация цистеина равна 0,01-5 вес.%, более предпочтительно 0,05-2 вес.% и наиболее предпочтительно 0,1-1,0 вес.%, наиболее типично 0,5 вес.%; концентрация монотиоглицерина составляет 0,01-5 вес.%, более предпочтительно 0,05-2 вес.% и наиболее предпочтительно 0,1-1,0 вес.%, наиболее типично 0,5 вес. %; концентрация NDGA составляет около 0,0005-2 вес.%, более предпочтительно около 0,001-0,2 вес. % и наиболее предпочтительно около 0,005-0,02 вес. %, наиболее обычно 0,01 вес.%; концентрация глутатиона составляет около 0,005-5 вес.%, более предпочтительно около 0,01-0,5 вес.% и наиболее предпочтительно около 0,05-0,2 вес.%, наиболее типично 0,1 вес.%; концентрация EDTA составляет около 0,001-5 вес.%, еще более предпочтительно около 0,005-0,5 вес.% и наиболее предпочтительно около 0,01-0,2 вес.%, наиболее обычно 0,05-0,975 вес.%; концентрация лимонной кислоты составляет около 0,001-5 вес.%, еще более предпочтительно около 0,005-3 вес.% и наиболее предпочтительно около 0,01-0,2 вес.%, наиболее типично около 0,3-2 вес.%.

9. Препарат по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что бактерицидное средство выбирают из спиртов с короткой цепью, включая этиловый и изопропиловый спирты, хлорбутанол, бензиловый спирт, хлорбензиловый спирт, дихлорбензиловый спирт, гексахлорофен; фенольных соединений, таких, как крезол, 4-хлор-м-крезол, п-хлор-м-ксиленол, дихлорофен, гексахлорофен, повидон-иод; парабенов, в особенности алкил-парабенов, таких, как метил-, этил-, пропил-, или бутил-парабен, бензил-парабен; кислот, таких, как сорбиновая кислота, бензойная кислота и их солей; четвертичных аммониевых соединений, таких, как соли алкония, например бромид, соли бензалкония, такие, как хлорид или бромид, солей цетримония, например бромида, феноалкециниевых солей, таких, как фенододесиниум бромид, цетилпиридиниум хлорид и других солей; соединений ртути, таких, как ацетат, борат или нитрат фенилртути; тиомерсала, хлоргексидина или его глюконата, или любых соединений с антибиотической активностью биологического происхождения или их соответствующих смесей.

10. Препарат по п.9, отличающийся тем, что объемная концентрация спиртов с короткой цепью в случае этилового, пропилового, бутилового или бензилового спирта составляет предпочтительно до 10 вес.%, более предпочтительно до 5 вес. % и наиболее предпочтительно около 0,5-3 вес.% и объемная концентрация хлорбутанола составляет предпочтительно 0,3-0,6 вес.%; объемная концентрация парабенов, в частности, в случае метилпарабена составляет 0,05-0,2 вес.% и в случае пропилпарабена 0,002-0,02 вес.%; объемная концентрация сорбиновой кислоты составляет 0,05-0,2 вес.% и в случае бензойной кислоты 0,1-0,5 вес.%; объемная концентрация фенолов, триклозана составляет 0,1-0,3 вес.% и объемная концентрация хлоргексидина составляет 0,01-0,05 вес.%.

11. Препарат, содержащий пенетранты, способные проникать в поры барьера даже в том случае, когда средний диаметр указанных пор меньше среднего диаметра указанных пенетрантов, причем агенты, ассоциированные с указанными перетрантами, являются кортикостероидами, главным образом, глюкокортикоидами или минералокортикостероидами, отличающийся тем, что относительное содержание кортикостероидов выше 0,1% от общей массы сухого препарата.

12. Препарат по п.11, отличающийся тем, что в рецептуру добавляют по меньшей мере один модификатор вязкости, и/или по меньшей мере один антиоксидант, и/или по меньшей мере одно бактерицидное средство по любому из пп.1-10.

13. Препарат по п.11 или 12, отличающийся тем, что кортикоид выбирают из алклонетазона дипропионата, амцинонида, беклометазона дипропионата, бетаметазона, бетаметазона-17-валерата, бетаметазона-17,21-дивалерата, бетаметазона-21 -ацетата, бетаметазона-21-бутирата, бетазона-21-пропионата, бетазона-21-валерата, бетаметазона бензоата, бетаметазона дипропионата, бетаметазона валерата, будезонида, клобетазола пропионата, клобетазона бутирата, кортексолона, кортикостерона, кортизона, кортизона 17-ацетата, 21-дезоксибетаметазона, 21-дезоксибетаметазона 17-пропионата, дезоксикортикостерона, дезонида, дезоксиметазона, дексаметазона, дифлоразона диацетата, дифлукортолона валерата, флукортолона ацетонида, флуметазона пивалата, флуоцинолона ацетонида, флуоцинонида, бутилфлуокортина, флуокортолона, 9-альфа-фторкортизона, 9-альфа-фторгидрокортизона, 9-альфа-фторпреднизалона, флупреднидена ацетата, флурадренолона, хальцинонида, гидрокортизона, гидрокортизона 17-ацетата, гидрокортизона 17-бутирата, гидрокортизона 17-пропионата, гидрокортизона 17-валерата, гидрокортизона 21-ацетата, гидрокортизона 21-бутирата, гидрокортизона 21-пропионата, гидрокортизона 21-валерата, 17-альфа-гидроксипрогестерона, метилпреднизолона ацетата, мометазона фуората, преднизолона, преднизона, преднизон 17-ацетата, преднизон 17-валерата, прогестерона, триамцинолона, триамцинолона ацетонида.

14. Препарат по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что пенетранты суспендируют или диспергируют в полярной жидкости в виде капелек жидкости, окруженных мембраноподобной оболочкой из одного или нескольких слоев, причем указанная оболочка содержит по меньшей мере два вида или две формы амфифильных веществ, имеющих тенденцию укрупняться, при условии, что указанные по меньшей мере два вещества отличаются по растворимости в указанной жидкости по меньшей мере в 10 раз или, иначе, что указанные два вещества, будучи в форме гомоагрегатов для более растворимого вещества, или гетероагрегатов для любых комбинаций обоих указанных веществ, имеют предпочтительный меньший средний диаметр, чем диаметр гомоагрегатов, содержащих только менее растворимое вещество; или, иначе, при условии, что присутствие более растворимого вещества понижает среднюю энергию упругости мембраноподобной оболочки до значения, близкого к величине тепловой энергии.

15. Препарат по п.14, отличающийся тем, что более растворимое вещество имеет тенденцию солюбилизировать каплю и что содержание такого вещества составляет до 99 мол.% концентрации солюбилизации или, иначе, соответствует до 99 мол. % концентрации насыщения в несолюбилизированной капле, какой бы высокой она не была.

16. Препарат по п.15, отличающийся тем, что содержание более растворимого вещества составляет менее 50%, особенно менее 40% и наиболее предпочтительно менее 30% указанной концентрации солюбилизации указанного вещества.

17. Препарат по п.15, отличающийся тем, что содержание более растворимого вещества составляет менее 80%, предпочтительно менее 65% и наиболее предпочтительно менее 50% указанной концентрации насыщения указанного вещества в капле.

18. Препарат по любому из пп.14-17, отличающийся тем, что менее растворимым из агрегирующих веществ является липид или липидоподобное вещество, в особенности полярный липид, тогда как вещество, более растворимое в суспендирующей жидкости и повышающее адаптируемость капель, относится к сурфактантам или, иначе, обладает сурфактантоподобными свойствами.

19. Препарат по п. 18, отличающийся тем, что липид или липидоподобное вещество представляет собой липид или липоид из биологического источника, или соответствующий синтетический липид, или любую из его модификаций, указанный липид предпочтительно принадлежит к классу чистых фосфолипидов, соответствующих общей формуле

где R₁ и R₂ обозначают алифатическую цепь, обычно С_10-20-ацил или -алкил, или остаток частично ненасыщенной жирной кислоты, в частности остатки: олеоил-, пальмитолеил-, элаидоил-, линолеил-, линолеил-, линоленил-, линоленоил-, арахидоил-, лауроил-, миристоил-, пальмитоил- или стеароил-;
R₃ - водород, 2-триметиламино-1-этил, 2-амино-1-этил, С_1-4-алкил-, карбоксизамещенный С_1-5-алкил, гидроксизамещенный С_2-5-алкил, карбокси- и гидроксизамещенный С_2-5-алкил, карбокси- и аминозамещенный С_2-5-алкил, инозитол, сфингозин или соли указанных веществ, причем указанные липиды включают также глицериды, изопреноидные липиды, стероиды, стерины или стеролы, серосодержащих или углеводсодержащих липидов, или любые другие образующие двойной слой липиды, в частности полупротонированные жидкие жирные кислоты; указанный липид выбирают из группы, содержащей фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилглицерины, фосфатидилинозитолы, фосфатидные кислоты, фосфатидилсерины, сфингомиелины и другие сфингофосфолипиды, гликосфинголипиды, включая цереброзиды, церамидеполигексозиды, сульфатиды, сфингоплазмалогены, ганглиозиды и другие гликолипиды или синтетические липиды, в частности, с соответствующими сфингозиновыми производными или любыми другими гликолипидами, вледствие чего две аналогичные или различные цепи могут быть связаны сложноэфирной связью с основной цепью, как в диацильных и диалкеноильных соединениях, или соединяться с основной цепью эфирной (простой эфир) связью, как в диалкил-липидах.

20. Препарат по п.18, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество (сурфактант) или сурфактантоподобное вещество является неионным, цвиттер-ионным, анионным или катионным сурфактантом, особенно солью жирной кислоты, или солью спирта, солью алкил-три(ди)метиламмония, солью алкилсульфата, моновалентной солью холата, дезоксихолата, гликохолата, гликодезоксихолата, тауродезоксихолата, таурохолата и т.д.; ацил- или алканоил-диметиламиноксидом, в особенности додецилдиметиламиноксидом, N-алкил-N,N-диметилглицином, 3-(ацилдиметиламмоний)-алкансульфатом, N-ацилсульфобетаином, полиэтиленгликоль-октилфениловым эфиром, в особенности нонаэтиленгликоль-октилфениловым эфиром, полиэтиленациловым эфиром, в частности нонаэтилендодециловым эфиром; полиэтиленгликольизоациловым эфиром, в частности, октаэтиленгликольизотридециловым эфиром; полиэтиленациловым эфиром, в частности октаэтилендодециловым эфиром, полиэтиленгликольсорбитанациловым эфиром, таким, как полиэтиленгликоль-20-монолаурат (Tween 20) или полиэтиленгликоль-20-сорбитан-моноолеат (Tween 80), полигидроксиэтиленациловым эфиром, в частности полигидроксиэтилен-лауриловым, -миристоиловым, -цетилстеариловым или -олеиловым эфиром, как в полигидроксиэтилен-4, или 6, или 8, или 10, или 12 - лауриловом эфире (как в ряду Brij) или в соответствующем сложном эфире, например, типа полигидроксиэтилен-8-стеарата (Myrj 45), -лаурата или -олеата, или в полиэтоксилированном касторовом масле 40; сорбитан-моноалкилатом (например, в Arlacel или Span), в частности сорбитанмонолауратом, ацил- или алканоил-N-метилглюкамидом, в частности либо в деканоил-, либо в додеканоил-N-метилглюкамиде, алкилсульфатом (соль), например в лаурил- или олеилсульфате натрия дезоксихолатом, натрия гликодезоксихолатом, натрия олеатом, натрия тауратом, солью жирной кислоты, такой, как натрия элаидат, натрия линолеат, натрия лаурат; лизофосфолипидом, таким, как н-октадецилен(=олеоил)-глицерофосфатидная кислота, -фосфорилглицерин; или -фосфорилсерин; н-ацил, например лаурил- или олеилглицерофосфатидная кислота, -фосфорилглицерин или -фосфорилсерин, н-тетрадецил-глицеро-фосфатидная кислота, -фосфорилглицерин или -фосфорилсерин, соответствующий пальмитоилоил-, элаидоил-, вакценил-лизофосфолипид, или соответствующий короткоцепной фосфолипид, или соответствующий короткоцепной фосфолипид или, иначе, поверхностно-активный полилипид.

21. Препарат по любому из пп.14-20, отличающийся тем, что средний диаметр пенетранта составляет 30-500 нм, предпочтительно 40-250 нм, еще более предпочтительно 50-200 нм и наиболее предпочтительно 60-150 нм.

22. Препарат по любому из пп.14-20, отличающийся тем, что средний диаметр пенетранта в 2-25 раз больше среднего диаметра пор в барьере, предпочтительно в 2,25-15 раз больше, еще более предпочтительно в 2,5-8 раз больше и наиболее предпочтительно в 3-6 раз больше, чем указанный средний диаметр пор.

23. Препарат по любому из пп.14-22, отличающийся тем, что масса капель носителя в сухом виде в препарате для кожи человека или животного составляет 0,01-40,0% от общей массы препарата, в частности 0,1-30,0%, особенно предпочтительно 0,5-20,0% и наиболее предпочтительно 1-10%.

24. Препарат по любому из пп.14-22, отличающийся тем, что масса всех капель носителя в сухом виде в препарате для слизистой оболочки человека или животного составляет 0,0001-30,0% общей массы препарата.

25. Препарат по любому из пп.1-24, отличающийся тем, что суспензия носителя имеет рН 4-10 предпочтительно 5-9 и наиболее часто до 8,5, что требуется для достижения максимальной стабильности препарата.

26. Препарат по любому из пп.11-25, отличающийся тем, что содержание кортикостероидов составляет 0,1-20,0%, более предпочтительно 0,25-10,0% и еще более предпочтительно 0,5-5,0% от общей массы сухих носителей, нагруженных лекарственным веществом.

27. Препарат по п. 26, отличающийся тем, что относительное содержание кортикостероидов в случае триамцинолона или одного из его производных, такого, как ацетонид, ниже 2% от общей массы сухих носителей, нагруженных лекарственным веществом, еще более предпочтительно ниже 1% и наиболее предпочтительно ниже 0,5%.

28. Препарат по п.26, отличающийся тем, что относительное содержание кортикостероидов в случае гидрокортизона или одного из его производных ниже 20% от общей массы сухих носителей, нагруженных лекарственным веществом, еще более предпочтительно ниже 12,5% и наиболее предпочтительно ниже 5%.

29. Препарат по п.26, отличающийся тем, что относительное содержание кортикостероидов в случае дексаметазола или одного из его производных ниже 15% от общей массы сухих носителей, нагруженных лекарственным веществом, еще более предпочтительно ниже 10% и наиболее предпочтительно ниже 5%.

30. Препарат по п.26, отличающийся тем, что относительное содержание кортикостероидов в случае клобетазола или одного из его производных, таких, как пропионат, ниже 15% от общей массы сухих носителей, нагруженных лекарственным веществом, еще более предпочтительно ниже 10% и наиболее предпочтительно ниже 5%.

31. Препарат по пп.26-30, отличающийся тем, что содержание указанного кортикостероида ниже максимума насыщения, определяемого, как содержание, при которой кортикостероид начинает кристаллизоваться на внешней поверхности носителя.

32. Препарат по пп.1-29, отличающийся тем, что для ускорения действия лекарственного вещества добавляют энхансер - вещество, ускоряющее его проникновение.

33. Препарат по п. 32, отличающийся тем, что энхансер проникновения выбирают из 1-ацил-азациклогептан-2-онов (азонов), 1-ацил-глюкозидов, 1-ацил-полиоксиэтиленов, 1-ацил-сахаридов, 2-н-ацил-циклогексанонов, 2-н-ацил-1,3-диоксаланов (SEPA), 1,2,3-триацил-глицеролов, 1-алканолов, 1-алкановых кислот, 1-алкил-бета-D-тиоглюкозидов, 1-алкил-глицеридов, 1-алкил-пропиленгликолей, 1-алкил-полиоксиэтиленов, (1-алкил)-2-пирролидонов, алкил-ацетоацетатов, алкилен-гликолей, алкил-метил-сульфоксидов (алкил-ДМСО), алкил-пропионатов, алкил-сульфатов, диацил-сукцинатов, диацил-N,N-диметиламиноацетатов (DDAA), диацил-N,N-диметиламиноизопропионатов (DDAIP), фенил-алкил-аминов.

34. Препарат по п.33, отличающийся тем, что интервалы объемной концентрации применяемых энхансеров составляют до 5% для 1-каприлпрориленгликоля, 6-10% для 1-[2-(децилтио)этил] -азациклопентан-2-она (=НРЕ-101), <10% для 1-додеканола, <10% для 1-додецилазациклопентан-2-она (=азон) и около 10% для 2-н-нонил-1,3-диоксолана (SEPA), <10% для 2-н-октилциклогексанона, до и предпочтительно около 20% для ДМСО, до и около 5-40% для этанола, по меньшей мере 10% для этиленгликоля, до 30% для этилацетата, 5-50% для глицерина, до 75% для изопропанола, 1-20% для изопропилмиристата, между 1 и 20% для олеиновой кислоты и олеилового спирта, около 1% для олеил-полиоксиэтиленового эфира, по меньшей мере 10% для пропиленгликоля.

35. Препарат по пп.11-34, отличающийся тем, что указанный кортикостероид добавляют в количестве, которое позволяет применять дозу препарата относительно площади поверхности, выражаемую общей сухой массой пенетранта на единицу поверхности, 0,1-15 мг/см², более предпочтительно 0,5-10,0 мг/см², особенно предпочтительно 0,75-5,0 мг/см² и наиболее предпочтительно 1 - 2,5 мг/см², если желательно, чтобы указанный кортикостероид оказывал терапевтическое действие глубоко в подкожной области, например в мышцах и связках, тканях или, иначе, во внутренних тканях, включая весь организм.

36. Препарат по пп.11-34, отличающийся тем, что указанный кортикостероид добавляют в количестве, которое делает возможным применение препарата в поверхностных дозах, выражаемых общей массой сухого пенетранта на единицу площади поверхности, составляющих 1-250 мг/см², предпочтительно 2,5-100,0 мг/см², более предпочтительно 5-50 мг/см² и наиболее предпочтительно, 7,5-20 мг/см², если требуется, чтобы указанный кортикостероид проявлял главным образом локальный, т.е. поверхностный, а не системный терапевтический эффект.

37. Препарат по пп.11-36, отличающийся тем, что вязкость и, если необходимо, другие свойства препарата выбираются таким образом, чтобы сделать возможным разбразгивание, намазывание, накатывание или растирание препарата на обрабатываемой поверхности, в частности, с применением пульверизатора, спендера (spender), валика или губки, как удобнее это делать.

38. Способ приготовления препарата, содержащего пенетранты, заключающийся в том, что указанные препараты образуют по меньшей мере из одного амфифильного вещества, по меньшей мере одной полярной жидкости, по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества или сурфактанта, по меньшей мере одного кортикостероида в количестве более 0,1% от общей массы сухого вещества в препарате и при необходимости других обычных ингредиентов.

39. Способ по п.38, отличающийся тем, что по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество или сурфактант, по меньшей мере одно амфифильное вещество, по меньшей мере одну гидрофильную жидкость и агент растворяют с образованием раствора и, если требуется, смешивают по отдельности, причем образующиеся (частичные) смеси растворов затем объединяют с последующим индуцированием предпочтительно с помощью механического воздействия, такого, как встряхивание, перемешивание, вибрация, гомогенизация, ультразвук, сдвиг, замораживание и оттаивание или фильтрация под соответствующим давлением образования пенетрантов, которые связываются с агентом и/или включают агент.

40. Способ по п.38 или 39, отличающийся тем, что указанные амфифильные вещества либо применяют как таковые, либо растворяют в физиологически совместимой полярной жидкости, которая может представлять собой воду или смешиваться с водой, или в опосредующем сольватацию агенте вместе с полярным раствором.

41. Способ по п.38 или 39, отличающийся тем, что указанные амфифильные вещества растворяют в легколетучих спиртах, в частности в этаноле, или в фармацевтически приемлемых органических растворителях, которые затем удаляют главным образом упариванием перед приготовлением конечного препарата.

42. Способ по п.40 или 41, отличающийся тем, что полярный раствор содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество или сурфактант.

43. Способ по любому из пп.38-42, отличающийся тем, что образование указанных пенетрантов вызывается добавлением нужных веществ в жидкую фазу, упариванием из обращенной фазы, вспрыскиванием или диализом, если необходимо механическим воздействием, таким, как встряхивание, перемешивание, главным образом высокоскоростное перемешивание, вибрация, гомогенизация, ультразвук, сдвиг, замораживание и оттаивание, или фильтрация под соответствующим, главным образом низким (1 МПа) или умеренным (до 10 МПа) давлением.

44. Способ по п.43, отличающийся тем, что образование указанных пенетрантов вызывается фильтрацией, причем фильтрующий материал имеет поры размером 0,01-0,8 мкм, предпочтительно 0,02-0,3 мкм и наиболее предпочтительно 0,05-0,15 мкм, при этом несколько фильтров можно использовать последовательно или параллельно.

45. Способ по любому из пп.38-44, отличающийся тем, что указанные агенты и пенетранты заставляют связываться друг с другом по меньшей мере частично, после образования указанных пенетрантов, например после впрыскивания раствора лекарственного вещества в фармацевтически приемлемой жидкости, такой, как этанол, 1- и 2-пропанол, бензиловый спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (молекулярный вес 200-400 Da) или глицерин в среду для суспендирования, причем указанные пенетранты получены заранее подобным или каким-либо другим промышленным способом, или одновременно с впуском лекарственного вещества, если требуется использовать со-раствор лекарственного вещества и по меньшей мере некоторые ингредиенты пенетрантна.

46. Способ по любому из пп.38-45, отличающийся тем, что указанные пенетранты, с которыми ассоциируются молекулы агентов и/или в которые включается агент, готовят непосредственно перед аппликацией препарата, если это удобно, из соответствующего концентрата или лиофилизата.

47. Способ неинвазивной аппликации кортикостероидов, заключающийся в том, что наносят на кожу препараты, содержащие пенетранты по любому из пп. 1-37, причем поверхностную дозу, выражаемую общей массой сухого пенетранта, наносимого на единицу площади, выбирают равной 0,1-15,0 мг/см², предпочтительно 0,5-10,0 мг/см², особенно предпочтительно 0,75-5,0 мг/см² и наиболее предпочтительно 1-2,5 мг/см², если желательно, чтобы указанный кортикостероид оказывал терапевтическое действие глубоко в подкожной области, например в мышцах и связках, тканях, или, иначе, во внутренних тканях, включая весь организм.

48. Способ неинвазивной аппликации кортикостероидов, заключающийся в том, что наносят на кожу препараты, содержащие пенетранты по любому из пп. 1-37, причем поверхностная доза, выражаемая общей массой сухих пенетрантов, наносимых на единицу площади поверхности, составляет 1-250 мг/см², предпочтительно 2,5-100,0 мг/см², более предпочтительно 5-50 мг/см² и наиболее предпочтительно 7,5-20,0 мг/см², если желательно, чтобы указанный кортикостероид оказывал главным образом локальное, т.е. поверхностное, а не системное терапевтическое действие.

49. Способ неинвазивной аппликации кортикостероидов, заключающийся в том, что наносят на кожу препараты, содержащие пенетранты по любому из пп. 1-37, причем препарат наносят разбрызгиванием, намазыванием, накатыванием или растиранием на обрабатываемой поверхности, в частности, с применением пульверизатора, спендера, валика или губки.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12