Фармацевтическая композиция, содержащая сочетание правовращающего и левовращающего изомеров соталола

 

Антиаритмическое лекарственное средство с регулируемой бета-адренергической блокадой включает комбинацию правовращающего и левовращающего изомеров соталола или их фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента. Интервал соотношений правовращающего и левовращающего изомеров в указанной комбинации составляет от 1,5:1 до 3,5:1. Описаны пероральный и парентеральный препараты, а также способ лечения кардиологического заболевания с использованием указанной комбинации изомеров соталола. Препарат является безопасным при лечении аритмии у пациентов с ишемической болезнью сердца и/или сердечной недостаточностью. Наиболее безопасное соотношение правовращающего и левовращающего изомеров соталола не вызывает ослабления сокращаемости сердца и усугубления сердечной недостаточности. 4 с. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

Предпосылки создания изобретения 1. Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к антиаритмическому лекарственному средству и, в частности, к сочетанию d- и l-изомеров соталола, представляющего собой N-[4-[1-гидрокси-2-[(1-метил-этил)амино]этил]фенил]метансульфонамид, как безопасному антиаритмическому лекарственному средству класса III со сниженной блокадой бета-адренергических рецепторов.

2. Описание предшествующего уровня техники Лекарственное лечение сердечных аритмий подверглось быстрым изменениям на протяжении последнего десятилетия. Экспериментальные исследования показали, что лекарственные средства, которые действуют путем задержки проводимости, несмотря на то что они способны подавлять желудочковые аритмии, также повышают смертность, особенно у больных с кардиологическими заболеваниями.

Исследователи, работавшие в испытании по подавлению сердечной аритмии (ИПСА), [Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigator (New Engl. J. Med. , 1989; 321:407-412)] и исследователи, работавшие в испытании по подавлению сердечной аритмии II (ИПСА II) (New Engl.J.Med., 1992; 327:227-233), показали, что лекарства, подобные флекаиниду, энкаиниду и морицизину, которые действуют путем блокирования натриевых каналов, вызывают повышение смертности у пациентов, выживших после острого инфаркта миокарда, несмотря на заметное подавление преждевременных сокращений желудочков.

Coplen et al. (Circulation 1990 Oct. 82(4):1106-1116) показали, что даже лекарственные средства, подобные хинидину, которые давно уже используются для антиаритмической терапии, повышают смертность при ряде обстоятельств. Исследователи, работавшие по CASCADE (Am. J.Cardiol., 1993; 72:280-287), кроме того, показали, что амиодарон, антиаритмическое средство, которое действует путем повышения продолжительности реполяризации в сердце, лучше тех средств, которые действуют путем блокирования натриевых каналов.

В вышеприведенных работах обращается особое внимание на тот факт, что подавление аритмии не обязательно снижает смертность и что конечный эффект в отношении смертности является специфичным для каждого препарата. Кроме того, наиболее важными детерминантами смертности от аритмии являются природа и степень дисфункции желудочков.

Все это привело к значительным переменам в выборе антиаритмических лекарственных препаратов для лечения желудочковой и наджелудочковой аритмий.

Так, появился соталол в качестве одного из лекарственных препаратов выбора, благодаря его блокирующему бета-рецепторы действию и антиаритмическому действию, поскольку он мог бы снизить смертность путем предотвращения фибрилляции желудочков у пациентов с кардиологическими заболеваниями.

Jay W. Mason, один из исследователей по ESVEM (New Engl.J.Med., 1993; 329: 452-458), показал, что у пациентов с желудочковой тахикардией (ЖТ) и фибрилляцией желудочков (ФЖ) соталол, бета-блокатор с антиаритмической активностью III класса, действует лучше шести других антиаритмических средств I класса.

Соталол используется в виде эквимолекулярной смеси правовращающего и левовращающего изомеров молекулы. Изомеры являются равносильными в отношении повышения продолжительности реполяризации и, следовательно, длительности потенциала действия и, как полагают, являются одинаково клинически эффективными в качестве антиаритмического действующего вещества.

Однако левовращающий изомер является более сильным бета-блокатором по сравнению с правовращающим изомером. В результате рацемический соталол с одинаковыми долями левовращающего и правовращающего изомеров обладает большим, чем необходимо, бета-блокирующим действием, которое может ставить под угрозу функцию сердца, особенно у пациентов со структурным заболеванием сердца.

В патенте США 5089526 описан (+)-соталол, то есть правовращающий изомер, в качестве антиаритмического средства класса III, способного к удлинению продолжительности потенциала действия сердечных клеток и, таким образом, полезного при лечении сердечных аритмий.

В патенте Великобритании (UK) 2286529 отмечено, что лечение сердечных аритмий у пациентов с ишемической болезнью сердца, особенно когда она сопровождается признаками и симптомами сердечной недостаточности, представляет трудную проблему, так как большинство антиаритмических лекарственных препаратов, включая бета-блокаторы, ослабляют сократимость сердца и могут усугублять сердечную недостаточность. При решении этой проблемы в этом патенте UK находят, что смесь изомеров соталола, в которой доля l-изомера значительно меньше, чем доля d-изомера, будет полезна для лечения аритмий у пациентов с ишемической болезнью сердца и/или сердечной недостаточностью. В нем, кроме того, раскрыто сочетание от 60 до 99 процентов d-соталола с от 40 до 1 процента рацемического или dl-соталола, что соответствует от 80 до 99,50 процентам d-соталола с от 20 до 0,50 процентов 1-соталола, как наиболее подходящие интервалы для этой комбинации для лечения пациентов с кардиологическими заболеваниями.

Предмет изобретения Первым объектом данного изобретения является получение безопасного антиаритмического лекарственного препарата класса III с регулируемой блокадой бета-адренергических рецепторов.

Вторым объектом данного изобретения является то, что найдено наиболее безопасное соотношение d- и l-изомеров в комбинированном лекарственном препарате d- и l-соталола, которое удовлетворяет вышеуказанным критериям.

Краткое изложение изобретения Данное изобретение представляет безопасное антиаритмическое лекарственное средство с регулируемым бета-адренергическим действием, которое содержит сочетание правовращающего и левовращающего изомеров соталола, являющегося N-[4-[1-гидрок-си-2-[(1-метилэтил)амино]этил]фенил]метансульфонамидом, или их фармацевтически приемлемых солей в качестве активных ингредиентов, причем интервал соотношения правовращающего и левовращающего изомеров в указанном сочетании составляет от 1,5:1 до 3,5:1, и предпочтительно от 2:1 до 3:1.

Данное изобретение представляет также фармацевтическую композицию с указанным сочетанием правовращающего и левовращающего изомеров соталола в качестве активного ингредиента, в частности пероральный и парентеральный препараты, содержащие такой активный ингредиент.

Изобретение представляет также способ приготовления фармацевтической композиции с указанным сочетанием правовращающего и левовращающего изомеров соталола в качестве активных ингредиентов.

Кроме того, изобретение представляет способ лечения сердечных болезней у млекопитающих, включая людей, путем введения оптимально эффективного количества указанного сочетания правовращающего и левовращающего изомеров соталола.

Подробное описание изобретения а. Получение смеси изомеров соталола.

Чистые изомеры, l-соталол и d-соталол, получали из рацемического соталола следующим образом. Рацемический гидрохлорид соталола получали от Profarmaco Nobel, Nobel Induseries, Milano, Italy и превращали в его основание. Хиральное разделение осуществляли с помощью хиральной хроматографии и изомеры снова превращали в их гидрохлоридную форму.

Кроме того, применяя химический способ, как описано Le Garrec (1987), получали обогащенные d-соталола гидрохлорид и l-соталола гидрохлорид, используя миндальную кислоту, и подвергали превращению в форму основания, производили хиральное разделение и превращение снова в гидрохлоридную соль. Детали этих процедур приведены ниже.

i) Превращение гидрохлорида соталола в основание соталола. В 2-литровую круглодонную колбу в 450 мл воды добавляли (±)-соталола гидрохлорида (200 г) при перемешивании при комнатной температуре. При перемешивании добавляли раствор 500 г карбоната калия в 300 мл воды. Перемешивание продолжали в течение 48 ч. Твердое вещество выделяли с получением 107 г (±)соталола.

ii) Разделение рацемического основания соталола на его энантиомеры. Раствор, содержащий рацемический соталол, подвергали хроматографии на колонке Chiralpack AD, содержащей 3,5-диметоксифенилкарбамоильное производное. Мобильной фазой была смесь 82:18 н-гексана:абсолютного этанола, содержащая 0,2% диэтиламина (марки AR). На основе метода, о котором сообщено в японском патенте (JP-1-165569, 1989), разделение стандартизовали на аналитической колонке Chiralpack AD и затем масштабировали на полупрепаративной колонке Chiralpack AD размером 2х25 см. Рацемическое основание соталола (1,0 г) растворяли в абсолютном этаноле (22 мл) с помощью легкого нагревания до 45-50^oС. Впрыскивали аликвотный 2М раствор и элюировали с помощью потока 7 мл/мин. Элюирование контролировали с помощью УФ-детектора при 225 нм. На основе хроматограммы собирали различные фракции с 23 мин по 75 мин. Все фракции анализировали с помощью аналитической колонки для проверки оптической чистоты. Чистые фракции объединяли и выпаривали на роторном испарителе под пониженным давлением при 35-40^oС. Полученное бесцветное твердое вещество собирали фильтрованием при помощи гексана и снова испытывали на чистоту по ВЭЖХ. При типичном эксперименте оптическая чистота фракций, собранных между 23 мин и 35 мин, составляла 99,91%, а оптическая чистота фракций, собранных между 42 мин и 75 мин, составляла 99,48%.

iii) Превращение основания соталола в гидрохлорид соталола. Основания d- и l-соталола, полученные двумя способами, превращали в их гидрохлориды. При типичном эксперименте второй компонент элюирования (300 мг) растворяли в 2-пропаноле (24 мл) при 30-35^oС в течение 0,5 ч. При перемешивании добавляли раствор НСl в пропанол-2-оле (0,6 мл, 30%) и перемешивали в течение 1 ч при 25^oС. Раствор охлаждали до -2^o-0^oС и затем добавляли н-гексан (36 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Отдельные кристаллы выделяли фильтрованием, промывали гексаном (9 мл) и сушили с отсасыванием. Кристаллы сушили при 30-35^oС под вакуумом в течение 12 ч.

Сухой вес - 240 мг Температура плавления - 202-204^oС Удельное вращение - -36,5 (с 15,5, вода)
После выделения изомеров d- и 1-соталола гидрохлорида можно приготовить различные соотношения d- и l-изомеров (например, чистый d, чистый 1, обогащенный d, обогащенный 1, а также рацемический (TRC-301), d:l=66,67:33,33 (TRC-302) и d:l=75:25 (TRC-303) могут быть получены путем использования различных комбинаций с помощью метода аллигации, как описано Cooper и Gunn). При типичной методике синтеза TRC-303 d-обогащенный гидрохлорид соталола 3,000 г (d%=96,28%) и 2,534 г рацемического (49,81:50,19) загружали при перемешивании в колбу, содержащую 15 мл метанола. Реакционную смесь нагревали до 50^oС до получения прозрачного раствора, перемешивали в течение 15 мин и к этому добавляли 115 мл изопропилового спирта и перемешивание продолжали в течение еще 15 мин. Нагревание прекращали, смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и твердое вещество сушили под вакуумом с получением 4,9 г TRC-303 (d:l=75,37:24,63).

Подобным же образом может быть получен TRC-302.

b. Определение эффективности бета-блокирования различными соотношениями оптических изомеров соталола.

Оценку бета-блокады различными соотношениями d- и l-изомеров соталола производили на препарате выделенного ушка правого предсердия кролика. Спонтанно сокращающееся правое предсердие иссекали и помещали в 20 мл баню для ткани. Напряжение покоя у предсердия было установлено равным 1 г. Сокращения регистрировали, используя силовой измерительный преобразователь перемещения. Спонтанные сокращения правого предсердия регистрировали изометрически и частоту сокращений сердца получали как производный параметр, используя ритмокардиометр, который показывал на выходе сокращения в минуту.

Исследовали шесть различных соотношений d- и l-изомеров (1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1 и 1:0)
Кривые зависимости реакции от дозы (КЗРД) для изопреналина на изолированном предсердии, применяя хронотропную реакцию, определяли путем кумулятивного добавления изопреналина. Значения рА₂ для каждого из соотношений устанавливали, используя классический график Шилда (Schild, 1957), и значения представлены в табл.1.

Результаты показали, что значения рА₂ для изомеров находятся в интервале от 5,44 для чистого d-изомера соталола до 6,48 для dl-изомера (1:1). Взаимосвязь между соотношением и значениями рА₂ показывает хорошую корреляцию, что продемонстрировано анализом корреляции между соотношением и соответствующими значениями рА₂ (r=-0,97, р=0,001).

Это продемонстрировало, что можно было бы изменить бета-блокаторное действие предсказуемым образом путем изменения соотношения d- и l-изомеров соталола в смеси. Теперь нужно показать, что различные соотношения изомеров соталола обладают достаточным антиаритмическим действием in vivo на подходящей модели. Для этой цели использовали модель вызванной уабаином аритмии у морских свинок. Исследование проводили, как представлено ниже.

с. Демонстрация антиаритмической активности различных соотношений изомеров соталола.

Метод. Для исследования использовали морских свинок (Dunken Hartley) любого их полов, весящих от 400 до 500 г. Животных анестезировали уретаном (1,25 г/кг, в/б). В левую общую сонную артерию и левую шейную вену вставляли канюли, чтобы контролировать артериальное давление крови и поступление в вену, соответственно. На протяжении эксперимента прослеживали электрокардиограмму в отведении II, артериальное давление крови, среднее артериальное давление крови (САДК), частоту сердечных сокращений.

По предварительным экспериментам было обнаружено, что по нижеследующей методике получали желудочковую тахикардию (ЖТ) и фибрилляцию желудочков (ФЖ) у морских свинок. После первоначальных хирургических подготовительных операций и дав 30 мин животным для стабилизации, вводили первую дозу уабаина (90 мкг/кг) в течение одной минуты. После интервала в 30 мин вводили вторую дозу уабаина (60 мкг/кг) в течение 1 мин. Через одну минуту после введения этой дозы вводили 0,5 мл физиологического раствора (в контрольных экспериментах) в течение одной минуты. После интервала, равного 10 мин, вводили третью дозу уабаина (90 мкг/кг) в течение 1 мин. За животными наблюдали в течение одного часа. Животным в испытуемой группе вводили испытуемые соединения вместо физиологического раствора, чтобы оценить их антиаритмическое действие. По записям ЭКГ регистрировали число случаев ЖТ, ФЖ и смертности. Изучаемыми дозами разных соотношений изомеров соталола были 0,1; 0,5 и 2,5 мг/кг. Если защита наблюдалась при дозе 0,1 мг/кг, испытывали также и более низкую дозу, равную 0,02 мг/кг. Когда доза 2,5 мг/кг была не способна давать достаточную защиту, использовали дозу, равную 12,5 мг/кг.

Интерпретация записей ЭКГ. Незначительные нарушения ритма не учитывали при оценке желудочковых тахиаритмий. Серия из более чем 3 желудочковых эктопических сокращений, имеющих широкие QRS комплексы, связанные с частичным гемодинамическим коллапсом, рассматривали как желудочковую тахикардию (ЖТ). Общее морфологическое отклонение от нормы из повторных комплексов в течение по меньшей мере шести циклов, связанных с полным гемодинамическим коллапсом, рассматривали как желудочковую фибрилляцию (ЖФ). Успешную защиту от артимии определяли как отсутствие появления ЖТ и ФЖ в результате инъекции физиологического раствора/испытуемого лекарственного вещества до окончания эксперимента.

Статистика. Чтобы определить статистическую значимость различий по частоте ЖТ, ФЖ и смертности между контрольной и испытуемой группами, применяли критерий хи-квадрат с непрерывной коррекцией при 95% доверительном интервале. Всякий раз, когда какое-либо из значений в клетке было менее 5, применяли точный критерий вероятности Фишера.

Результаты. Изучены различные соотношения соталола в интервале доз от 0,02 мг/кг до 12,5 мг/кг на отдельных группах животных. Режим дозировки и соотношения представлены в табл.2. Обследовано всего 16 групп, и в каждой группе использовали по меньшей мере 6 животных. В контрольных группах животных уабаин, 240 мкг/кг, разделенный на три отдельные дозы, вызывал воспроизводимые желудочковые тахиаритмии у морских свинок. Наблюдалось, что вентрикулярные аритмии появились после введения третьей дозы. Морских свинок, у которых реакция проявлялась рано, т.е. до или на протяжении 1 мин введения второй дозы, рассматривали как рано прореагировавших и не включали в исследование. Животных, у которых не появлялись желудочковые аритмии в течение периода наблюдения (поздно реагировавшие) в контрольных экспериментах, включали в исследование. В исследовании контрольные эксперименты производили по случайному распределению в испытуемых группах. Среди 42 контрольных животных частота случаев ЖТ составила 81%, число случаев ФЖ было равно 71,4% и смертность через 60 мин составила 61,9%.

Защита от ЖТ: dl-соталол в дозе 0,1; 0,5 и 2,5 мг/кг был способен защитить от вызванной уабаином ЖТ. Минимальная защитная доза dl-соталола была равна 0,1, тогда как полная защита наблюдалась при 2,5 мг/кг. D-соталол был неэффективен при защите от вызываемой уабаином ЖТ. Комбинация в соотношении 2: 1 (d:l) в дозе 2,5 мг/кг была способна защитить от ЖТ. Хотя при дозе 0,5 мг/кг защита имела место, она была незначительной. При соотношении 3:1 (d:l) защита была продемонстрирована при дозах 0,5 и 2,5 мг/кг. Полная защита наблюдалась при дозе 2,5 мг/кг. При соотношении 4:1 (d:l) имела место некоторая защита при 2,5 мг/кг, но полная защита наблюдалась при дозе 12,5 мг/кг.

Защита от ФЖ. Не наблюдали значимой защиты при дозах dl-соталола 0,1 и 0,5 мг/кг. Но доза 2,5 мг/кг полностью защищала животное от ФЖ. D-соталол был неэффективен для защиты от вызываемой уабаином ФЖ. Соотношение 2:1 (d:l) в дозе 2,5 мг/кг было способно защищать от ФЖ. Хотя показано, что доза 0,5 мг/кг давала защиту, она была несущественной. Соотношение 3:1 (d:l) было способно давать защиту в дозе 0,5 мг/кг в отличие от рацемического соталола. Было показано, что доза 2,5 мг/кг давала полную защиту. Соотношение 4:1 (d: l) было способно оказывать защиту только в дозе 12,5 мг/кг.

Защита от смертности: dl-соталол снижал смертность при более низких дозах. Однако защита от смерти отсутствовала при дозе 12,5 мг/кг. Соотношение 2: 1 защищало от смерти при дозе 2,5 мг/кг. Смертность была ниже при дозах 0,5 мг/кг и 2,5 мг/кг при соотношении 3:1. Соотношение 4:1 было не способно значимо снизить смертность даже при дозе 12, 5 мг/кг.

Смертность при применении различных соотношений изомеров соталола анализировали на основании анализа причин смерти. Наблюдалось, что у контрольных животных 1/3 смертей была связана с нарушением проводимости и 2/3 смертей были связаны с тахиаритмиями. С другой стороны, применение рацемического соталола в более низких дозах было связано с тахиаритмиями, и при повышении дозы смерти были связаны только с нарушениями проводимости. Однако, при применении d-соталола смерти были в равной степени связаны с нарушением проводимости, так же как и с тахиаритмиями. При применении соотношений dl-соталола 2: 1 и 3:1 смертность была меньше, чем в контрольных группах, и смерти были связаны с нарушениями проводимости. Анализ смертности представлен в табл.3.

Можно наблюдать, что при дозе 2,5 мг/кг соотношение 2:1 полностью защищало от аритмий, и смертность составляла 16,6%. Соотношение 3:1 также защищало от аритмий при дозе 2,5 мг/кг, однако смертность составляла 33,3%. Когда соотношение заменяли на 4: 1, дозы 2,5 мг/кг не могли защитить от аритмий, ЖТ и ФЖ составляли, каждая, 33,3%. Кроме того, степень смертности также составляла 33,3%. При повышении дозы до 12,5 мг/кг соотношение 4:1 могло защитить от аритмий, но смертность дополнительно повышалась до 66,6%. Другими словами, соотношение 4:1 могло защищать от аритмий только в дозах, которые вызывают повышенную смертность.

Из вышеприведенных исследований видно, что (а) бета-блокада могла безопасно регулироваться предсказуемым образом путем изменения соотношения d- и l-изомеров соталола в комбинации, содержащей смесь изомеров; (b) соотношения d: l, равные 2:1 и 3:1, давали полную защиту от ЖТ и ФЖ при дозе 2,5 мг/кг; (с) доза 2,5 мг/кг dl-соталола при соотношениях d:l, равных 2:1 и 3: 1, полностью предотвращала смерти от тахиаритмий; (d) количество случаев смерти из-за блокады проводимости превышал dl-соталол, но не при соотношениях 2:1 и 3:1, что имело место благодаря сниженному бета-блокирующему действию соотношений 2:1 и 3:1 по сравнению с dl-соталолом.

На основании вышеприведенных экспериментальных данных может быть сделано заключение, что безопасное соотношение правовращающего и левовращающего изомеров в комбинации находится в интервале от 1,5:1 до 3,5:1, с предпочтительным интервалом между 2:1 и 3:1. Тогда как соотношение d:l, равное 2:1, предпочтительно с точки зрения наименьшего показателя смертности по результатам испытаний (табл.3), соотношение 3:1 также предпочтительно, так как оно проявляет ту же антиаритмическую активность, что и рацемический соталол (отношение d: l= 1: 1) и соотношение d:l, равное 2:1, но имеет самое низкое процентное содержание 1-изомера по сравнению с соотношениями 1:1 и 2:1, что обеспечивает значительно более низкую бета-блокаду.

Комбинацию правовращающего и левовращающего изомеров соталола по данному изобретению можно использовать как таковую или в виде их фармацевтически приемлемых солей, например гидрохлоридов.

Комбинацию можно вводить в виде перорального и парентерального препаратов и она может включать фармацевтически приемлемые носители, разбавители и другие добавки. В эти препараты могут быть необязательно включены одно или несколько фармакологически активных соединений.

Отношение активных ингредиентов в комбинациях и композициях по данному изобретению составляет предпочтительно от 67 до 75% по весу (+)-соталола к от 33% до 25% по весу (-)-соталола.

Композиции и комбинации по этому изобретению можно вводить либо пероральным, либо парентеральным путем, в зависимости от типа препарата. Что касается препаратов, предназначенных для перорального введения, активные соединения смешивают с подходящими добавками, а именно носителями, стабилизаторами или инертными разбавителями, и превращают методами, известными специалистам, в формы, пригодные для введения, такие как таблетки, капсулы, как твердые, так и мягкие, водные, спиртовые или масляные суспензии или масляные растворы.

Для пероральных препаратов, особенно таблеточных или капсульных лекарственных форм, могут использоваться безвредные носители, подобные аравийской камеди, карбонату магния, фосфату калия, лактозе, глюкозе, крахмалу, желатину или двухзамещенному фосфату кальция. Для получения гранул могут использоваться процессы как сухого гранулирования, так и влажного гранулирования. Могут применяться обычные вещества, улучшающие скольжение, подобные стеарату магния, стеарату кальция, гидрированным растительным маслам и/или тальку. Могут также использоваться антиадгезивы, подобные коллоидной двуокиси кремния.

Альтернативно, активное соединение может быть представлено в чистом виде, не связанным с добавками, и в этом случае предпочтительным носителем является капсула или саше.

Для парентерального введения, подкожного или внутривенного, из активных веществ или их фармацевтически приемлемых солей делают раствор, суспензию или эмульсию, необязательно с обычно применяемыми средствами, такими как солюбилизаторы, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и другие подобные вещества.

Растворителями, которые могут рассматриваться в качестве растворителей для активных комбинаций и соответствующих фармацевтически приемлемых солей, являются вода, физиологический солевой раствор, спирты, растворы сахаров или смесь различных растворителей, названных выше. Применяемый носитель может быть водным, или неводным, или их смесью. Неводные растворители включают низшие спирты, гликоли, производные гликолей, полиолы, масла, производные масел и гликолей, такие как полиэтиленгликоли, полиэтиленгликолевое касторовое масло, пропиленгликоль, этилолеат, или может, необязательно, использоваться арахисовое масло.

Соли, которые могут рассматриваться в качестве солей вышеуказанных активных соединений, являются солями, в зависимости от природы этих соединений, с физиологически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, гидробромистая кислота, серная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота и лимонная кислота.

Следующие не ограничивающие примеры представляют способы получения некоторых из этих пероральных и парентеральных препаратов по данному изобретению.

ПРИМЕР. Получение таблеточной лекарственной формы гидрохлорида соталола с соотношением (+):(-)=3:1
i) (±)-Соталол•НСl в соотношении (+):(-)=3:1 - 40 мг
ii) Крахмал - 60 мг
iii) Микрокристаллическая целлюлоза - 10 мг
iv) Кросповидон - 2,5 мг
v) Стеарат магния - 0,5 мг
vi) Тальк - 2,0 мг
ПРИМЕР 2. Получение в/в продукта их гидрохлорида соталола с соотношением (+):(-)=3:1
10 мл препарата для инъекций, который содержит 7,5 мг (+)-соталола и 2,5 мг (-)-соталола на 1 мл инъекционного раствора, приготовлено со следющим составом:
i) (±)-Соталол-НСl в соотношении (+):(-)=3:1 - 10,0 мг
ii) Уксусная кислота - 60,0 мг
iii) Безводный ацетат натрия - 40,0 мг
iv) Хлорид натрия - 10,0 мг
v) Дистиллированная вода - q.s. 10 мл
Инъекционный препарат, полученный таким образом, сохраняет активные составляющие в специфическом соотношении в течение не менее 1 месяца при 60^oС. Кроме того, соотношение остается неизменным при 45^oС в течение 3 месяцев. Раствор остается оптически прозрачным (цветовой показатель <0,002) в этих условиях.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для использования в качестве антиаритмического лекарственного средства с регулируемой бета-адренергической блокадой, которая включает комбинацию правовращающего и левовращающего изомеров соталола или их фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента, причем интервал соотношений правовращающего и левовращающего изомеров в указанной комбинации представляет от 1,5:1 до 3,5:1.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой соотношение правовращающего и левовращающего изомеров соталола или их фармацевтически приемлемых солей составляет 3:1.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой соотношение правовращающего и левовращающего изомеров соталола или их фармацевтически приемлемых солей составляет 2:1.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой изомеры находятся в виде их гидрохлоридных солей.

5. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой изомеры находятся в виде их гидрохлоридных солей.

6. Фармацевтическая композиция по п.3, в которой изомеры находятся в виде их гидрохлоридных солей.

7. Пероральный препарат для лечения кардиологического заболевания у млекопитающих, включая людей, который содержит комбинацию правовращающего и левовращающего изомеров соталола или их фармацевтически приемлемых солей в соотношении, которое заявлено в п.1, в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем и добавками и, необязательно, одним или более из других фармакологически активных соединений.

8. Парентеральный препарат для лечения кардиологического заболевания у млекопитающих, включая людей, который содержит комбинацию правовращающего и левовращающего изомеров соталола или их фармацевтически приемлемых солей в соотношении, которое заявлено в п.1, в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем и добавками и, необязательно, одним или более из других фармакологически активных соединений.

9. Способ лечения кардиологического заболевания у млекопитающих, включая людей, который включает введение оптимально эффективного количества комбинации правовращающего и левовращающего изомеров соталола или их фармацевтически приемлемых солей, как заявлено в п.1.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3