Лиганды рецептора h3 гистамина

 

Изобретение относится к соединениям формулы I где А - -(СН₂)_m, m = от 1 до 3; В - -(СН₂)_n, n = от 1 до 3; x = от 0 до 2; R¹ выбирают из гидрокси, С₁-С₉-алкокси, необязательно замещенного галогеном, С₁-С₉-циклоалкилокси, где циклоалкильная группа необязательно замещена С₁-С₄-алкилом или галогеном, и алкоксильная группа необязательно замещена галогеном, арилалкокси, где арильная группа необязательно замещена С₁-С₄-алкилом, С₁-С₃-алкокси или галогеном, и алкоксильная группа необязательно замещена галогеном и С₁-С₉-алкиламино, где алкильная группа необязательно замещена галогеном; R² выбирают из водорода, алкила, арила, арилалкила, циклоалкила и циклоалкилалкила, где алкильные группы необязательно замещены галогеном, и арильные группы необязательно замещены С₁-С₄-алкилом, С₁-С₄-алкокси или галогеном; R³ является Н, С₁-С₇-алкилом или бензилом, когда -Y-Z-R² не присоединен к W; R³ отсутствует, когда -Y-Z-R² присоединен к W, W является азотом; Х является -СН₂-, -О- или -NR⁴-, R⁴ является Н или С₁-С₃-алкилом; Y замещает атом водорода в любом из А, В, W и Х и является С₂-С₁₀-алкиленом, в котором один неконцевой атом углерода может быть замещен 0; и Z является R⁵ и R⁷ независимо выбирают из Н, арил(С₁-С₃)алкила и циклоалкил (С₁-С₃)алкила и необязательно замещены галогеном, и Q является Н или метилом или Q связан с R⁵ или R⁷ с образованием пятичленного кольца, или Q связан с R² с образованием шестичленного кольца, при условии, что когда Z является
по меньшей мере один из R⁵ и R⁷ является арил (С₁-С₃)алкилом или циклоалкил (С₁-С₃)алкилом, необязательно замещенным галогеном; или его фармацевтически приемлемой соли; а также к фармацевтической композиции, обладающей способностью связываться с рецепторами Н₃ гистамина, включающей эффективное количество соединения общей формулы I. Предлагаемые соединения относятся к категории малотоксичных и могут найти терапевтическое применение в качестве седативных средств, регуляторов сна, противосудорожных средств, регуляторов гипоталамо-гипофизной секреции, антидепрессантов, модуляторов мозгового кровообращения, при лечении астмы и синдрома раздраженной толстой кишки. 2 с. и 9 з.п.ф-лы, 1 табл., 17 ил.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Формула изобретения

1. Соединение формулы

где А является (СН₂)_m, m равно от 1 до 3;
В является (СН₂)_n, n равно от 1 до 3;
Х равен от 0 до 2;
R¹ выбирают из гидрокси, С₁-С₉-алкокси, необязательно замещенного галогеном, С₁-С₉-циклоалкилалкокси, где циклоалкильная группа необязательно замещена С₁-С₄-алкилом или галогеном, и алкоксильная группа необязательно замещена галогеном, арилалкокси, где арильная группа необязательно замещена С₁-С₄-алкилом, С₁-С₃-алкокси или галогеном, и алкоксильная группа необязательно замещена галогеном и С₁-С₉-алкиламино, где алкильная группа необязательно замещена галогеном;
R² выбирают из водорода алкила, арила, арилакила, циклоалкила и циклоалкилалкила, где алкильные группы необязательно замещены галогеном и арильные группы необязательно замещены ₁-С₄-алкилом, С₁-С₄-алкокси или галогеном;
R³ является Н, С₁-С₇-алкилом или бензилом, когда -Y-Z-R² не присоединен к W, R³ отсутствует, когда -Y-Z-R² присоединен к W;
W является азотом;
Х является -СН₂-, -О- или -NR⁴-, R⁴ является Н или С₁-С₃-алкилом;
Y замещает атом водорода в любом из А, В, W и Х и является ₂-С₁₀-алкиленом, в котором один неконцевой атом углерода может быть замещен 0; и
Z является





R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из Н, арил(С₁-С₃)алкила и циклоалкил (С₁-С₃)алкила и необязательно замещены галогеном, и Q является Н или метилом или Q связан с R⁵ или R⁷ с образованием пятичленного кольца, или Q связан с R² с образованием шестичленного кольца, при условии, что когда Z является

по меньшей мере один из R⁵ и R⁷ является арил (С₁-С₃)алкилом или циклоалкил (С₁-С₃)алкилом, необязательно замещенным галогеном;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R выбирают из алкила, арила, арилакила, циклоалкила и циклоалкилалкила, где алкильные группы необязательно замещены галогеном и арильные группы необязательно замещены С₁-С₄-алкилом, С₁-С₄-алкокси или галогеном.

3. Соединение по п.1, где R² выбирают из фенила, галогенфенила, бензила, галогенбензила, фенилэтила, галогенфенилэтила, фенилпропила, галогенфенилпропила, фенилбутила, галогенфенилбутила, толила, метоксибензила, трифторметилбензила, галогенметоксибензила, фенилбензила, адамантанметила, адамантанэтила, адамантанпропила, циклогексанметила, циклогексанэтила и нафтила.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где х равно 0.

5. Соединение по любому из пп.1-3, где х равно 1 или 2, и R¹ выбирают из гидрокси, С₁-С₉-алкокси (необязательно замещенного галогеном), С₁-С₉-циклоалкилалкокси, (где циклоалкильная группа необязательно замещена С₁-С₄-алкилом или галогеном и алкоксильная группа необязательно замещена галогеном) арилалкокси (где арильная группа необязательно замещена С₁-С₄-алкилом, С₁-С₃-алкокси или галогеном и алкоксильная группа необязательно замещена галогеном) и С₁-С₉-алкиламино, где алкильная группа необязательно замещена галогеном.

6. Соединение по любому предшествующему пункту, где R³ является Н, С₁-С₇-алкилом или бензилом.

7. Соединение по любому предшествующему пункту, где R⁵, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из Н, арил (С₁-С₃)алкила и циклоалкил (С₁-С₃)алкила и необязательно замещены галогеном.

8. Соединение по любому предшествующему пункту, где Y является пропиленом, бутиленом, пентиленом, гексиленом, гептиленом, октиленом или нониленом.

9. Соединение по любому предшествующему пункту, где m+n≥3.

10. Соединение по любому предшествующему пункту, где m+n≥3, Z-R² является

и R⁵ является бензилом или галогенбензилом.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью связываться с рецепторами Н₃ гистамина, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 и физиологически приемлемый разбавитель или носитель.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171, Рисунок 172, Рисунок 173, Рисунок 174