Лекарственные композиции

 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции, содержащей нерастворимое в воде активное соединение 17-аллил-1,14-дигидрокси-12-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетра-метил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакос-18-ен-2,3,10,16-тетраон, поверхностно-активное вещество и твердый носитель, который способствует повышению растворимости и улучшению всасываемости этой композиции при пероральном введении. 6 з.п. ф-лы, 1 табл. 1 ил.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей нерастворимое в воде терапевтически активное вещество, поверхностно-активное вещество(а), и твердый носитель(и) и обладающей удовлетворительной растворимостью, всасываемостью при пероральном введении и другими свойствами. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть использована в области медицины.

На практике для получения фармацевтического препарата, содержащего нерастворимое в воде терапевтически активное вещество, в частности для получения композиций для перорального введения, обычно используют полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, и терапевтически активное вещество, которые образуют твердую дисперсию, и такую твердую дисперсию было предложено использовать для введения нижеупомянутого соединения FK506 (или FR-900506), которое, как известно, обладает сильной иммуносупресорной активностью, но не растворяется в воде (японская заявка Tokkyo Kokai Koho S62-277321).

Общее название: такролимус Химическое название: 17-аллил-1,14-дигидрокси-12-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил]-23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакос-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Однако в основном известно, что всасывание такой твердой дисперсии после ее перорального введения имеет тенденцию к некоторым отклонениям. Авторами настоящего изобретения были проведены интенсивные исследования, в результате чего им удалось разработать фармацевтическую композицию, которая даже в том случае, когда активным ингредиентом является вещество, которое не растворяется в воде (т.е., нерастворимое в воде терапевтически активное вещество), обладает превосходными свойствами, такими как хорошая растворимость, высокая степень всасывания и/или незначительная степень отклонения в указанном всасывании.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей нерастворимое в воде терапевтически активное вещество, поверхностно-активное вещество(а) и твердый носитель(и), и к способу получения указанной композиции. Ниже приводится подробное описание настоящего изобретения.

Термин "нерастворимое в воде терапевтически активное вещество", которое может быть использовано в фармацевтической композиции настоящей заявки, включает любые терапевтически активные вещества, которые не растворяются в воде, такие как, например, трициклические соединения формулы (I), представленные вышеупомянутым FK506, и их фармацевтически приемлемые соли.

где каждая из смежных пар R¹ и R², R³ и R⁴ или R⁵ и R⁶ независимо (a) представляет два смежных атома водорода, или (b) может образовывать другую связь между атомами углерода, с которыми они связаны; и, кроме того, R² может представлять алкильную группу; R⁷ представляет атом водорода, гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу или алкоксигруппу, или R⁷, взятый вместе с R¹, представляет оксогруппу; каждый из R⁸ и R⁹ независимо представляет атом водорода или гидроксигруппу;
R¹⁰ представляет атом водорода; алкильную группу; алкильную группу, замещенную одним или несколькими гидроксигруппами; алкенильную группу; алкенильную группу, замещенную одной или несколькими гидроксигруппами; или алкильную группу, замещенную оксогруппой;
Х представляет оксогруппу, или атом водорода и гидроксигруппу, или два атома водорода, или группу, представленную формулой -CH₂O-;
Y представляет оксогруппу, или атом водорода и гидроксигруппу, или два атома водорода, или группу, представленную формулой N-NR¹¹R¹² или N-OR¹³;
каждый из R¹¹ и R¹² независимо представляет атом водорода, алкильную группу, арильную группу или тозильную группу;
каждый из R¹³ - R¹⁹, R²² и R²³ независимо представляют атом водорода или алкильную группу;
каждый из R²⁰ и R²¹ независимо представляет оксогруппу или R²⁰a и атом водорода или R²¹а и атом водорода, в которых каждый из R²⁰а и R²¹а независимо представляет гидроксигруппу, алкоксигруппу, или группу формулы -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃, либо R²¹a представляет защищенную гидроксигруппу, либо R²⁰a и R²¹а, взятые вместе, представляют атом кислорода в эпоксидном кольце;
n = 1 или 2; и
помимо вышеуказанных определений Y, R¹⁰ и R²³, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут представлять насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное азот-, серу- и/или кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила; гидрокси; алкила, замещенного одной или несколькими гидроксигруппами, алкокси, бензила, и группы формулы -CH₂Se(C₆H₅).

Соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль известны как иммунодепрессанты (Japanese Tokkyo Kokai Koho S61-148181, Европейский патент 0323042), и FK506, в частности уже используется для лечения и профилактики реакций отторжения при трансплантации органов, таких как сердце, печень, почки, костный мозг, кожа, роговица, легкое, поджелудочная железа, тонкая кишка, мышца, нерв, конечность, и т.д., и различных аутоиммунных заболеваний.

Вышеупомянутое соединение (I) и его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены методами, аналогичными описанным в двух вышеупомянутых публикациях. В частности, трициклическим соединениям, продуцированным путем культивирования Streptomyces tsukubaensis 9993 (FERM-BP 927) или Sbreptomyces hydroscopicus, подтип yakushimaensis 7238 (FERM-BP 928), были присвоены идентификационные номера FR-900506, FR-900520, FR-900523 и FR900525 (Japanese Tokkyo Kokai Koho S61-148181).

Ниже даны определения, используемые в вышеуказанной общей формуле (I), и подробно описаны их конкретные и предпочтительные примеры.

Термин "низший" означает, если это не оговорено особо, группу, имеющую 1-6 атомов углерода.

Предпочтительными примерами "алкильных групп" является линейный или разветвленный алифатический углеводородный остаток, например низшая алкильная группа, такая как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, неопентил и гексил.

Предпочтительными примерами "алкенильных групп" являются линейный или разветвленный алифатический углеводородный остаток, имеющий одну двойную связь, например низшая алкенильная группа, такая как винил, пропенил (например, аллильная группа), бутенил, метилпропенил, пентенил и гексенил.

Предпочтительными примерами "арильных групп" является фенил, толил, ксилил, куменил, мезитил и нафтил.

Предпочтительными защитными группами в "защищенных гидроксигруппах" является 1-(низший алкилтио)низшая алкильная группа, такая как низшая алкилтиометильная группа (например, метилтиометил, этилтиометил, пропилтиометил, изопропилтиометил, бутилтиометил, изобутилтиометил, гексилтиометил и т.д.), более предпочтительно, C₁-C₄-алкилтиометильная группа, а наиболее предпочтительно, метилтиометильная группа;
тризамещенная силильная группа, такая как три(низший)-алкилсилил (например, триметилсилил, триэтилсилил, трибутилсилил, трет-бутилдиметилсилил, три-трет-бутилсилил и т.п.) или низший алкилдиарилсилил (например, метилдифенилсилил, этилдифенилсилил, пропилдифенилсилил, третбутилдифенилсилил, и т. д. ), более предпочтительно, три(С₁-С₄)алкилсилильная группа и C₁-C₄алкилдифенилсилильная группа, а наиболее предпочтительно трет-бутилдиметилсилильная группа и трет-бутилдифенилсилильная группа; и ацильная группа, такая как алифатическая, ароматическая ацильная группа, или алифатическая ацильная группа, замещенная ароматической группой, производные карбоновой кислоты, сульфоновой кислоты, или карбаминовой кислоты.

Примерами алифатических ацильных групп являются низшая алканоильная группа, необязательно имеющая один или несколько подходящих заместителей, таких как карбокси, например формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, карбоксиацетил, карбоксипропионил, карбоксибутирил, карбоксигексаноил, и т.п.; цикло(низший)алкокси(низший)алканоильная группа, необязательно имеющая один или несколько подходящих заместителей, таких как низший алкил, например циклопропилоксиацетил, циклобутилоксипропионил, циклогептилоксибутирил, ментилоксиацетил, ментилоксипропионил, ментилоксибутирил, ментилоксипентаноил, ментилоксигексаноил, и т.п.; камфорсульфонильная группа; или низшая алкилкарбамоильная группа, имеющая один или несколько подходящих заместителей, таких как карбокси- или защищенный карбокси-, например карбокси(низший)алкилкарбамоильная группа (например, карбоксиметилкарбамоил, карбоксиэтилкарбамоил, карбоксипропилкарбамоил, карбоксибутилкарбамоил, карбоксипентилкарбамоил, карбоксигексилкарбамоил и т.п.), три(низший)алкилсилил(низший)-алкоксикарбонил(низший)алкилкарбамоильная группа (например, триметилсилилметоксикарбонилэтилкарбамоил, триметилсилилэтоксикарбонилпропилкарбамоил, триэтилсилилэтоксикарбонилпропилкарбамоил, трет-бутилдиметилсилилэтоксикарбонилпропилкарбамоил, триметилсилилпропоксикарбонилбутилкарбамоил, и т.п.) и т.д.

Примерами ароматических ацильных групп являются ароильная группа, необязательно имеющая один или несколько подходящих заместителей, таких как нитро, например бензоил, толуоил, ксилоил, нафтоил, нитробензоил, динитробензоил, нитронафтоил, и т.д.; и аренсульфонильная группа, необязательно имеющая один или несколько подходящих заместителей, таких как галоген, например, бензолсульфонил, толуолсульфонил, ксилолсульфонил, нафталинсульфонил, фторбензолсульфонил, хлорбензолсульфонил, бромбензолсульфонил, иодбензолсульфонил и т.д.

Примерами алифатических ацильных групп, замещенных ароматической группой, являются ар(низшая)алканоильная группа, необязательно имеющая один или несколько подходящих заместителей, таких как низший алкокси или тригалоген(низший)алкил, например фенилацетил, фенилпропионил, фенилбутирил, 2-трифторметил-2-метокси-2-фенилацетил, 2-этил-2-трифторметил-2-фенилацетил, 2-трифторметил-2-пропокси-2-фенилацетил и т.д.

Из вышеуказанных ацильных групп наиболее предпочтительными ацильными группами являются C₁-C₄алканоильная группа, необязательно имеющая карбокси; цикло(C₅-C₆)алкокси(C₁-C₄)алкакоильная группа, имеющая два(C₁-C₄)алкила в циклоалкильной части; камфорсульфонильная группа; карбокси-(C₁-C₄) алкилкарбамоильная группа; три(C₁-C₄)алкилсилил(C₁-C₄)алкоксикарбонил(C₁-C₄)алкилкарбамоильная группа; бензоильная группа, необязательно имеющая одну или две нитрогруппы; бензолсульфонильная группа, имеющая галоген; или фенил (C₁-C₄)алканоильная группа, имеющая C₁-C₄алкокси; и тригалоген (C₁-C₄)алкильная группа. Из них наиболее предпочтительными являются ацетил, карбоксипропионил, ментилоксиацетил, камфорсульфонил, бензоил, нитробензоил, динитробензоил, иодбензолсульфонил и 2-трифторметил-2-метокси-2-фенилацетил.

Предпочтительными примерами "5- или 6-членного азот-, серу-, и/или кислородсодержащего гетероциклического кольца" являются пирролильная группа и тетрагидрофурильная группа.

Фармацевтически приемлемой солью соединения (I) является стандартная нетоксичная и фармацевтически приемлемая соль, такая как соль, образованная неорганическим или органическими основаниями, в частности соль щелочного металла, такая как соль натрия и соль калия, соль щелочноземельного металла, такая как соль кальция и соль магния; соль аммония и соль амина, такая как соль триэтиламина и соль N-бензил-N-метиламина.

Что касается соединений (I), то очевидно, что они могут представлять собой конформеры и один или несколько стереоизомеров, таких как оптические и геометрические изомеры благодаря присутствию в них асимметрического атома(ов) углерода и двойной связи(ей), и такие конформеры и изомеры также входят в объем настоящего изобретения.

Соединение формулы (I) и его соль могут присутствовать в виде сольвата, который входит в объем настоящего изобретения. Таким сольватом предпочтительно является гидрат и этанолат.

Предпочтительным примером трициклического соединения (I) является соединение, где каждая из смежных пар R³ и R⁴ или R⁵ и R⁶ независимо образуют другую связь между атомами углерода, с которыми они связаны;
каждый из R⁸ и ²³ независимо представляет атом водорода;
R⁹ представляет гидроксигруппу;
R¹⁰ представляет метильную группу, этильную группу, пропильную группу или аллильную группу;
Х представляет два атома водорода или оксогруппу;
Y представляет оксогруппу;
каждый из R¹⁴ - R¹⁹ и R²² представляют метильную группу;
каждый из R²⁰ и R²¹ независимо представляют R²⁰а и атом водорода или R²¹а и атом водорода, где каждый из R²⁰а и R²¹a представляет гидроксигруппу или алкоксигруппу, либо R²¹a представляет защищенную гидроксигруппу; а n = 1 или 2. FK506 является наиболее предпочтительным соединением, принадлежащим к трициклическому соединению (I). Другие предпочтительные соединения:
1,14-Дигидрокси-12-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил] -23,25-диметокси-13,17,19,21,27-пентаметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]октакос-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
12-[2-(4-Ацетокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил] -17-аллил-1,14-дигидрокси-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]октакос-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Аллил-1,14-дигидрокси-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-12-[2-[4-(3,5-динитробензоилокси)-3-метоксициклогексил] -1-метилвинил] -11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]октакос-18-ен-2,3,10,16 -тетраон;
17-Аллил-12-[2-[4-[(-)-2-трифторметил-2-метокси-2-фенилацетокси]-3-метоксициклогексил] -1-метилвинил]-1,14-дигидрокси-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1. 0^4,9]октакос-18-ен-2,3,10,16-тетраон;
17-Этил-1,14-дигидрокси-12-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]октакос-18-ен-2,3,10,16-тетраон (FR900520) и
17-Этил-1,14,20-тригидрокси-12-[2-(3,4-дигидроксициклогексил)-1-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]октакос-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Другими примерами нерастворимого в воде терапевтически активного вещества, которое может быть использовано в настоящем изобретении, может служить нижеследующее производное мочевины (II) и его фармакологически приемлемая соль.

где R²⁴ представляет арил, необязательно замещенный галогеном, нитро, амино, низшим алкиламино, низшим алкокси или ациламино,
R²⁵ представляет водород; алкил; циклоалкил; или низший алкил, замещенный цикло(низшим)алкилом, цикло(низшим)алкенилом, гетероциклилом или арилом, который может иметь заместителей, выбранных из класса, состоящего из галогена, гидрокси и низшего алкокси; R²⁶ представляет водород, низший алкил или арил, который может быть замещен галогеном, нитро, амино или низшим алкиламино;
R²⁷ представляет водород, галоген, низший алкил, низший алкокси или арил, который может быть замещен галогеном;
R²⁸ представляет водород, галоген, низший алкил или арил;
А представляет простую связь или низший алкилен;
Z представляет О, S или NH.

Ниже подробно описаны различные определения, используемые для общей формулы (II), представляющей вышеуказанное производное мочевины, а также приводятся предпочтительные примеры.

Термин "низший", используемый в данном описании, означает, если это не оговорено особо, любую группу, содержащую 1-6 атомов углерода.

Термин "низший", используемый для указанного "цикло(низшего)алкила", означает число атомов углерода от 3 до 6. Термин "низший", используемый для указанного "цикло(низшего)алкенила", означает число атомов углерода от 3 до 6.

Термин "алкил", используемый в данном описании, включает как низшую алкильную, так и высшую алкильную группы.

Термин "циклоалкил" может означать как цикло(низший)алкил, так и цикло(высший)алкил.

Предпочтительным "низшим алкилом" и "низшей алкильной" частью указанного "низшего алкиламино" или "ар(низшего)алкила" является линейный или разветвленный алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил и гексил. Особенно предпочтительными низшими алкильными группами являются метил, этил, пропил, изопропил, пентил и изопентил.

Предпочтительным "цикло(низшим)алкилом" являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтительным "цикло(низшим)алкенилом" являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.

Термин "высший", используемый в данном описании, означает число атомов углерода 7-20, если это не оговорено особо. Предпочтительным "высшим алкилом" являются такие линейные и разветвленные алкильные группы, как гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, эйкозил, метилгептил, метилоктил, метилнонил, метилдецил, этилгептил, этилоктил, этилнонил и этилдецил. Более предпочтительными являются алкильные группы из 7-10 атомов углерода, а наиболее предпочтительными являются гептил или нонил.

Предпочтительным "цикло(высшим)алкилом" являются циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклотридецил, циклотетрадецил, циклопентадецил, циклогексадецил, циклогептадецил, циклооктадецил, циклононадецил и циклоэйкозил. Особенно предпочтительными являются алкилы, содержащие 7-10 атомов углерода. Наиболее предпочтительным является циклогептил.

Предпочтительным "низшим алкокси" являются линейные или разветвленные алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третбутокси, пентилокси, гексилокси и т.п., при этом наиболее предпочтительным является метокси.

Предпочтительным "галогеном" являются фтор, хлор, бром и йод, при этом особенно предпочтительными являются фтор или хлор.

Предпочтительным "арилом" является фенил, нафтил и фенил, замещенный низшим алкилом (например, толил, ксилил, мезитил, куменил, диизопропилфенил и т. п. ). Более предпочтительным является фенил или фенил, замещенный низшим алкилом.

Предпочтительным "низшим алкиламино" являются моно- или ди-(низший алкил)аминогруппы, такие как метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино и т. п., при этом особенно предпочтительным является диметиламино. Предпочтительным "ар(низшим)алкилом" являются, но не ограничиваются ими, фенил(низший)алкил (например, бензил, фенэтил, фенилпропил и т.п.), бензгидрил, тритил, толилметил, ксилилметил, мезитилметил и куменилметил, при этом особенно предпочтительным является фенил(низший)алкил. Наиболее предпочтительным является бензил.

Предпочтительным "низшим алкиленом" являются линейные или разветвленные алкиленовые группы, такие как, например, метилен, этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен и этилэтилен. Арил для R²⁴, R²⁶ и R²⁷ может быть замещен 1-5 вышеупомянутыми группами-заместителями. Предпочтительное число заместителей составляет 1, 2 или 3.

Арил в качестве заместителя на низшем алкиле для R²⁵ может быть замещен 1-5 указанными группами-заместителями, и предпочтительное число заместителей составляет 1, 2 или 3.

Предпочтительным "арилом, замещенным галогеном" являются хлорфенил, дихлорфенил, дифторфенил, трихлорфенил и трифторфенил.

Предпочтительной "гетероциклической группой (гетероциклилом)" являются моноциклические или полициклические гетерокольцевые остатки, либо насыщенные, либо ненасыщенные, причем каждый из них содержит, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы.

Предпочтительной "гетероциклической группой", определенной выше, являются 3-8-членные, а предпочтительно 5-6-членные ненасыщенные моноциклические гетеросистемы, каждая из которых содержит 1-4 атома азота, такие как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридил-N-оксид, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, триазолил, тетразинил, тетразолил и т.п.; 3-8-членные, а предпочтительно 5-6-членные насыщенные моноциклические гетеросистемы, каждая из которых содержит 1-4атома азота, такие как пирролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил и т.п.; ненасыщенные конденсированные гетероциклические остатки, каждый из которых содержит 1-5 атомов азота, такие как индолил, изоиндолил, индолидинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил и т.п. ;
3-8-Членные ненасыщенные моноциклические гетеросистемы, каждая из которых содержит 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил и т.п.; 3-8-членные насыщенные моноциклические гетеросистемы, каждая из которых содержит 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как морфолино, сиднолил и т.п.; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, каждая из которых содержит 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, такие как бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.п.;
3-8-Членные ненасыщенные моноциклические гетеросистемы, каждая из которых содержит 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил и т.п.; 3-8-членные ненасыщенные моноциклические гетеросистемы, каждая из которых содержит 1 или 2 атома серы, такие как тиенил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, каждая из которых содержит 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, такие как бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.п.; 3-8-членные ненасыщенные моноциклические гетеросистемы, каждая из которых содержит 1 атом кислорода, такие как фурил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, каждая из которых содержит 1 или 2 атома серы, такие как бензотиенил; и ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, каждая из которых содержит 1 или 2 атома кислорода, такие как бензофуранил.

Предпочтительной гетероциклической группой является пиридил или фурил.

Предпочтительной ацильной частью указанного "ациламино" являются среди прочих карбокси; этерифицированный карбокси; карбамоил, необязательно имеющий группы-заместители, выбранные из класса, состоящего из низшего алкила, цикло(низшего)алкила, арила и гидрокси; низший алканоил; гетероциклилкарбонил; и низший алкилсульфонил.

Этерифицированный карбокси представляет собой, но не ограничивается ими, замещенный или незамещенный низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, гексилоксикарбонил, 2-иодэтоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и т. п.), замещенный или незамещенный арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, 2-нафтилоксикарбонил и т. п. ), и замещенный или незамещенный ар(низший)алкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил и т.п.).

"Низшим алканоилом" являются, но не ограничиваются ими, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил и гексаноил. Особенно предпочтительным является ацетил.

Гетероциклической частью указанного "гетероциклилкарбонила" являются группы, аналогичные группам, упомянутым ранее для указанной "гетероциклической группы".

"Низшим алкилсульфонилом" являются, но не ограничиваются ими, метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил, причем особенно предпочтительным является метилсульфонил.

Предпочтительным "ациламино" являются низший алканоиламино и низший алкилсульфониламино. Особенно предпочтительными являются ацетиламино или метилсульфониламино.

Предпочтительной терапевтически приемлемой солью соединения (II) являются нетоксичные соли, такие как соли присоединения неорганической кислоты (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.), соли присоединения органической кислоты (например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.п.), и соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и т.п.).

Вышеупомянутое производное мочевины (II) и его фармацевтически приемлемая соль уже известны из inter alia, Japanese Tokkyo Kokai Koho H5-140102 как соединения, которые могут быть использованы для предупреждения и лечения гиперхолестеринемии, гиперлипидемии и атеросклероза, и могут быть получены методом, описанным в данной заявке.

Также описано поверхностно-активное вещество, которое используется в соответствии с настоящим изобретением.

Поверхностно-активным веществом, которое может быть использовано, являются фермацевтически приемлемые природные или синтетические поверхностно-активные вещества. В качестве природных поверхностно-активных веществ может быть использован ряд поверхностно-активных веществ животного или растительного происхождения. Синтетические поверхностно-активные вещества могут быть использованы независимо от того, являются ли они катионогенными, анионогенными, или неионогенными.

В качестве предпочтительных примеров могут быть упомянуты следующие поверхностно-активные вещества:
- Алкиловые эфиры полиоксиэтилена (олеиновые эфиры полиоксиэтилена, стеариловый эфир полиоксиэтилена, цетиловый эфир полиоксиэтилена, лауриловый эфир полиоксиэтилена (Lauro-macrogol (Japanese Pharmacopoeia), и т.п.)
- Сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана (Твин 20^ТМ, Твин 40^ТМ, Твин 60^ТМ, Твин 65^ТМ, Твин 80^ТМ и т.д.)
- Сложные моноэфиры жирных кислот и полиоксиэтиленглицерина (глицерилмоностеарат полиоксиэтилена и т.п.)
- Сложные моноэфиры жирных кислот и полиоксиэтиленпропиленгликоля (моностеарат полиоксиэтиленпропиленгликоля, моноолеат полиоксиэтиленпропиленгликоля и т.п.).

- Сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбита (тетраолеат полиоксиэтиленсорбита, гексастеарат полиоксиэтиленсорбита, монолаурат полиоксиэтиленсорбита, пчелиный воск на основе полиоксиэтиленсорбита и т.п.).

- Полиоксиэтиленовые производные природных масел и восков (полиоксиэтиленовое касторовое масло, полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло (НСО-40, НСО-60, Кремофор RH40, Кремофор RH60, и т.п.; все торговые знаки), полиоксиэтиленланолин и т.п.).

- Сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля (моноолеат полиэтиленгликоля, моностеарат полиэтиленгликоля (полиоксилстеарат 40 (Japanese Pharmacopoeia), и т.п.), монолаурат полиэтиленгликоля и т.п.).

- Сложные моно- или диэфиры жирных кислот и пропиленгликоля (монокаприлат пропиленгликоля (Sefsol-218^ТМ и т.п.), дикаприлат пропиленгликоля (Sefsol-228^ТМ и т.п.), монокапрат пропиленгликоля, дикапрат пропиленгликоля (Sefsol-220^ТМ и т.п.), монолаурат пропиленгликоля, моноизооктаноат пропиленгликоля (Sefsol-2126^ТМ и т.п.), диизооктаноат пропиленгликоля (Sefsol-2226^ТМ и т.п.), Миглиол (Myglyol 840^ТМ), и т.п.).

- Сложные эфиры жирных кислот и сорбитана (сорбитанмоноолеат (Span 80^ТМ и т.п.), сорбитанмоностеарат (Span 60^ТМ и т.п.), сорбитанмонопальмитат (Span 40^ТМ и т. п.), сорбитанмонолаурат (Span 20^ТМ и т.п.), сорбитанмонокаприлат (Sefsol-418^ТМ и т.п.) и т.п.).

- Сложные эфиры жирных кислот и сахарозы (DK-SS, DK-F160, DK-F140, DK-F110, все торговые знаки Dalichi Kogyo Seiyku, и т.п.).

- Сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена и поверхностно-активные вещества на основе блоксополимеров (Плюроник F87^ТМ, Плюроник F127^ТМ, Плюроник F68^ТМ, Плюроник L44^ТМ, Плюроник Р123^ТМ, Плюроник Р85^ТМ, Полоксамер 188^ТМ, Полоксамер 235^ТМ, Полоксамер 403^ТМ, Полоксамер 407^ТМ и т.п.).

- Соли алкилового сложного эфира и серной кислоты (лаурилсульфат натрия и т.п.).

- Фосфолипиды (очищенный лецитин яичного желтка, очищенный лецитин соевых бобов и т.п.).

- Соли желчных кислот (тайрохолат натрия, гликохолат натрия, и т.п.).

- Жирные кислоты (олеиновая кислота, линолевая кислота и т.п.).

- Сложные эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов (изопропилмиристат, бутилмиристат, изоцетилмиристат, октилдецилмиристат, изопропилпальмитат, изостеарилпальмитат, изопропилизостеарат, изоцетилизостеарат, бутилстеарат, изоцетилстеарат, цетилизооктаноат, этиллинолеат, изопропиллинолеат, гексиллаурат, этилолеат, децилолеат, олеилолеат, октилдецилмиристат, гексилдецилдиметилоктаноат, октилдодецилнеодеканоат и т.п.).

- Сложные эфиры жирных кислот и этиленгликоля (монокаприлат этиленгликоля (Sefsol-118^TM, и т.п), дикаприлат этиленгликоля (Sefsol-128^TM и т.п.), моноизооктаноат этиленгликоля (Sefsol-1126^ТМ и т.п.), диизооктаноат этиленгликоля (Sefsol-1226^ТМ и т.п.) и т.п.

- Другие сложные эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов [монокаприлат тетраглицерина (Sefsol-618^ТМ и т.п.), гексакаприлат тетраглицерина (Sefsol-668^ТМ и т.п.), и т.п.].

- Сложные диэфиры двухосновных кислот (диизопропиладипат, диизобутиладипат, диэтилсебацат, диизопропилсебацат, диэтилфталат и т.п.).

- Спирты (олеиловый спирт, цетанол, стеариловый спирт и т.п.).

- Другие вещества (сквалан, сквален и т.п.).

В соответствии с настоящим изобретением, вышеупомянутые поверхностно-активные вещества могут быть использованы как отдельно, так и в комбинации друг с другом.

Более предпочтительными поверхностно-активными веществами являются полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло, сложные эфиры жирных кислот и сахарозы, сложные моно- или диэфиры жирных кислот и пропиленгликоля, сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана и т.п., а наиболее предпочтительным поверхностно-активным веществом является комбинация полиоксиэтиленового гидрогенизированного касторового масла и сложных моно- или диэфиров жирных кислот и пропиленгликоля.

Термин "твердая дисперсия", используемый в настоящем изобретении, является хорошо известным и означает твердое вещество, где терапевтически активное вещество диспергировано в аморфном виде в инертном носителе или в его матрице, как описано в работе J.Pharm. Sci. 60(9) р. 1281-(1971).

Твердым носителем, используемым в настоящем изобретении, являются любые из фармацевтически приемлемых твердых носителей, которые могут образовывать твердую дисперсию с нерастворимым в воде терапевтически активным веществом и которые предпочтительно выбирают из следующих веществ:
- Полимеры
[поливинилпирролидон, поливинилполипирролидон, целлюлозные полимеры (гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, натрийсодержащая карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, кристаллическая целлюлоза и т.п.), пектин, циклодекстрины, галактоманнан, полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой не менее 4000, желатин и т.п.].

- Сахариды
(декстроза, сахароза, галактоза, сорбит, мальтоза, ксилит, маннит, лактоза и т.п.).

- Кислоты
(лимонная кислота, янтарная кислота и т.д.)
- Другие вещества
(слегка обезвоженная кремниевая кислота, пентаэритрит, пентаэритритилтетраацетат, мочевина, гидроксиалкилксантины, уретан и т.д.).

При этом указанные носители могут быть использованы как отдельно, так и в комбинации. Предпочтительными твердыми носителями являются водорастворимые носители, такие как водорастворимые полимеры (например, полимеры целлюлозы, поливинилпирролидон и т.п.); сахариды; слегка обезвоженная кремниевая кислота; и т. п. А наиболее предпочтительным носителем являются гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, лактоза, слегка обезвоженная кремниевая кислота или их комбинации.

Помимо вышеуказанных компонентов могут быть включены, но необязательно, стандартные наполнители (например, крахмал и т.п.), дезинтеграторы (например, натрийсодержащая кроскармелоза, кальцийсодержащая карбоксиметилцеллюлоза, малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, натрийсодержащий гликолят крахмала, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон и т.п.), красители, подслащивающие агенты, отдушки, разбавители, антиокислитель (например, витамин Е и т.п.), и замасливатели (например, синтетический силикат алюминия, стеарат магния, стеарат кальция, тальк и т.п.).

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, который заключается в том, что нерастворимое в воде терапевтически активное вещество и поверхностно-активное вещество тщательно растворяют в органическом растворителе (растворителях) (например, в этаноле), и добавляют подходящее количество твердого носителя. Затем смесь тщательно перемешивают. После удаления из этой смеси органического растворителя полученный остаток сушат и измельчают в порошок, в результате чего получают твердую фармацевтическую композицию настоящего изобретения. Если необходимо, то в процессе перемешивания могут быть добавлены наполнитель(и) и дезинтеграторы(ы), такие как малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC-21).

Хотя эффективная доза нерастворимого в воде терапевтически активного соединения зависит от типа указанного соединения, возраста пациента, типа и тяжести заболевания и других факторов, однако суточная доза активного вещества составляет около 0,01-1000 мг, предпочтительно 0,05-500 мг, а более предпочтительно 0,1-100 мг для терапевтических целей. Средняя доза разовой лекарственной формы может в основном составлять около 0,1 мг, 0,5 мг, 1 мг, 5 мг, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг или 500 мг.

Соотношения соответствующих компонентов фармацевтической композиции настоящего изобретения предпочтительно выбирают в зависимости от вида этих компонентов, но в качестве предпочтительных примеров могут быть упомянуты нижеследующие составы композиций.

Рекомендуемое количество указанного нерастворимого в воде терапевтически активного вещества по отношению к общему весу композиции составляет 0,01-20%, а предпочтительно 0,1-10%.

Предпочтительное массовое соотношение нерастворимого в воде терапевтически активного вещества, поверхностно-активного вещества и твердого носителя составляет 1: 0,1-100:1-300, а более предпочтительно 1:1-50:5-150. Наиболее предпочтительное соотношение составляет 1:4-40:10-100.

Кроме того, в качестве компонента (компонентов) композиции предпочтительно добавлять дезинтеграторы. В этом случае отношение указанных дезинтеграторов по массе к общей массе композиции составляет 1-60%, а более предпочтительно 2-30%.

Для более подробного описания настоящего изобретения приводятся нижеследующие примеры, которые не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения.

Пример 1 (Композиция А)
Используя объемные порошки N-бензил-N-[3-(4-хлорфенил-5-метилбензофуран-2-илметил]-N'-(2,4,6-трифторфенил)мочевины (называемой для краткости соединением М), полученные способом, описанным в примере 6(2) Japanese Tokkyo Kokai Koho H5-140102, приготовили следующую композицию, мг:
Соединение М, объемный порошок - 100
Монокаприлат пропиленгликоля (Sefsol-218^ТМ) - 60
Сложный эфир жирной кислоты и сахарозы (DK-SS^ТМ) - 100
Гидроксипропилметилцеллюлоэа (TC-5RW^TM) - 330
Малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (L-HPC-21^ТМ) - 550
Всего - 1000
Объемные порошки соединения М (100 мг), монокаприлат пропиленгликоля (0,6 г) и сложный эфир жирной кислоты и сахарозы (1 г) добавляют в этанол (25 мл) и тщательно растворяют. К этому раствору добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу (3,3 г), этот раствор оставляют для достаточного набухания. После этого раствор перемешивают и добавляют малозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (5 г) и снова перемешивают. Полученную смесь переносят в поддон из нержавеющей стали и сушат в вакууме в течение 24 часов, после этого смесь измельчают в ступке. Измельченный порошок просеивают через сито 32 меш и снова сушат в вакууме, в результате чего получают Композицию А.

Используя те же самые процедуры, которые описаны в примере 1, были получены следующие композиции примеров 2 и 3 соответственно.

Пример 2 (мг).

(1)
FK506 - 1
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 4
Поливинилпирролидон - 95
Всего - 100
(2)
FK506 - 1
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 4
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 95
Всего - 100
(3)
FK506 - 1
Сорбитанмоноолеат полиоксиэтилена 20 (Твин-80) - 10
Лактоза - 89
Всего - 100
(4)
FK506 - 1
Сорбитанмоноолеат полиоксиэтилена 20 - 10
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 89
Всего - 100
(5)
FK506 - 1
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 4
Монокаприлат пропиленгликоля - 10
Лактоза - 85
Всего - 100
Пример 3 (мг).

(1)
FK506 - 1
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 4
Поливинилпирролидон - 50
Лактоза - 45
Всего 100
(2)
FK506 - 1
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 4
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 50
Лактоза - 45
Всего - 100
(3)
FK506 - 1
Сорбитанмоноолеат полиоксиэтилена - 10
Поливинилпирролидон - 50
Лактоза - 39
Всего - 100
(4)
FK506 - 1
Сорбитанмоноолеат полиоксиэтилена 20 - 10
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 50
Лактоза - 39
Всего - 100
(5)
FK506 - 1
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 4
Монокаприлат пропиленгликоля - 10
Поливинилпирролидон - 50
Лактоза - 35
Всего - 100
(6)
FK506 - 1
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 6
Монокаприлат пропиленгликоля - 10
Поливинилпирролидон - 50
Лактоза - 33
Всего - 100
(7)
FK506 - 1
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 4
Монолаурат пропиленгликоля - 10
Поливинилпирролидон - 50
Лактоза - 35
Всего - 100
(8)
K506 - 1
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 4
Дикаприлат пропиленгликоля - 10
Поливинилпирролидон - 50
Лактоза - 35
Всего - 100
(9)
FK506 - 1
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 4
Монокаприлат пропиленгликоля - 5
Дикаприлат пропиленгликоля - 5
Поливинилпирролидон - 50
Лактоза - 35
Всего - 100
(10)
FK506 - 1
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 8
Монокаприлат пропиленгликоля - 10
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 50
Лактоза - 31
Всего - 100
(11)
FK506 - 1
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 4
Монокапрат пропиленгликоля - 10
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 50
Лактоза - 35
Всего - 100
(12)
FK506 - 1
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 4
Монолаурат пропиленгликоля - 10
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 50
Лактоза - 35
Всего - 100
(13)
FK506 - 1
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 4
Дикаприлат пропиленгликоля - 10
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 50
Лактоза - 35
Всего - 100
(14)
FK506 - 1
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 4
Монокаприлат пропиленгликоля - 5
Дикаприлат пропиленгликоля - 5
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 50
Лактоза - 35
Всего - 100
(15)
FK506 - 1
Очищенный соевый лецитин - 10
Поливинилпирролидон - 50
Лактоза - 39
Всего - 100
(16)
FK506 - 1
Очищенный соевый лецитин - 10
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 50
Лактоза - 39
Всего - 100
(17)
FK506 - 1
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 4
Монокаприлат пропиленгликоля - 10
Поливинилпирролидон - 50
Лактоза - 20
Натрийсодержащая кроскармелоза - 15
Всего - 100
(18)
FK506 - 1
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 4
Монокаприлат пропиленгликоля - 10
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 50
Лактоза - 20
Натрийсодержащая кромкармелоза - 15
Всего - 100
(19)
FK506 - 0,2
Монокаприлат пропиленгликоля - 5
Сложный эфир сахарозы и жирной кислоты - 2
Гидроксипропилметилцеллюлоэа - 60
Малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 32,8
Всего - 100
(20)
FK506 - 2
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 4
Монокаприлат пропиленгликоля - 10
Поливинилпирролидон - 20
Слегка обезвоженная кремниевая кислота - 10
Кросповидон - 5
Кукурузный крахмал - Дост.кол.

Всего - 120
(21)
FK506 - 1
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 4
Монокаприлат пропиленгликоля - 10
Поливинилпирролидон - 30
Кросповидон - 5
Стеарат кальция - 0,24
Кукурузный крахмал - Дост.кол
Всего - 120
(22)
FK506 - 3
Полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло - 4
Монокаприлат пропиленгликоля - 10
Поливинилпирролидон - 30
Кросповидон - 5
Кукурузный крахмал - Дост.кол.

α-Токоферол - 0,3
Всего - 120
Пример 4 (Тест на растворение)
Тест на растворение осуществляли в соответствии с Методом 2 (лопастный метод) Японской фармакопеи (JP). В качестве испытуемого раствора использовали 900 мл воды. Скорость вращения лопасти устанавливали на 50 об/мин. К испытуемому раствору добавляли композицию, полученную, как описано в примере 3(19), через 5, 15, 30, 60, 90 и 120 минут брали 0,3 мл аликвоты испытуемого раствора в качестве образцов. Каждый образец центрифугировали при 10000 об/мин в течение 3 минут, и 0,1 мл поверхностно-активного вещества помещали в пластиковую пробирку, содержащую 0,4 мл метанола. После перемешивания смесь фильтровали через 0,5 мкм фильтр и анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. С использованием композиции примера 3(19) вышеописанную процедуру повторяли всего 3 раза (n=3).

Результаты представлены на чертеже.

В качестве контрольной композиции использовали твердую дисперсию, состоящую из объемных порошков соединения FK506 (0,2 мг), которые были получены способом, описанным в Japanese Tokkyo Kokai Koho H5-140102, гидроксипропилметилцеллюлозы (40 мг) и малозамещенной гидроксипропилцеллюлозы (50 мг).

Как видно из графика на чертеже, композиция настоящего изобретения имеет очень хорошую растворимость.

Пример 5 (Оценка всасываемости при пероральном введении)
(1) Метод испытаний
Нижеследующую испытуемую композицию и контрольную композицию соответственно перорально вводили самцам собак породы Бигль (3-6 на группу) для сравнения пероральной всасываемости. Масса тела собак составляла около 12 кг, и за 24 часа перед введением дозы (доза FK506 = 1 мг на собаку) животных лишали пищи. Однако питье было доступно животным во время всего эксперимента. Дозу композиции вводили примерно в 9:30 до полудня (а.m.) и в то же самое время давали 40 мл воды. В предварительно установленные интервалы времени после введения дозы из подключичной вены животных брали 1 мл крови с помощью стерилизованного шприца, эту кровь вводили в гепаринсодержащую пластиковую пробирку и хранили примерно при -80^oС вплоть до определения концентрации лекарственного средства. Концентрацию активного вещества в цельной крови определяли с помощью FК506-специфического иммуноферментного анализа (ИФА), который хорошо известен из Japanese Tokkyo Kokai Koho Hl-92659. Максимальная концентрация в крови (С_макс) представляет собой максимальную величину концентрации лекарственного средства в цельной крови в соответствующие интервалы времени, в которые проводились измерения, а площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) вычисляли методом трапеций.

Кроме того, в качестве показателя отклонения во всасываемости при пероральном введении также вычисляли величину CV (стандартное отклонение/среднее). Результаты представлены в таблице.

(2) Испытуемые композиции
- Композиция примера 3 (19)
- Контрольная композиция
Композицию (1 мг капсула), имеющую нижеуказанный состав, получали, как описано в примерах 1 и 2 WO 91/19495 (путем добавления (е) и (f) к твердой дисперсии (а)-(d) и инкапсулирования этой смеси), мг:
(a) FK506 - 1
(b) Гидроксипропилметилцеллюлоза - 1
(c) Лактоза - 2
(d) Натрийсодержащая кроскармелоза - 1
(e) Лактоза - 59,35
(f) Стеарат магния - 0,65
Как видно из таблицы, фармацевтическая композиция настоящего изобретения обладает превосходной всасываемостью при пероральном введении с высокой степенью всасывания и низкой степенью отклонения в указанной всасываемости.

Цитированные патенты, патентные заявки и публикации вводятся в настоящее описание в качестве ссылки.

Эффект изобретения
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения представляет собой твердую дисперсию, обладающую различными преимущественными свойствами, такими как хорошая стабильность, хорошие технологические свойства, высокая способность к растворению, и/или превосходная всасываемость при пероральном введении, и/или небольшая вариабельность в указанной всасываемости. Настоящее изобретение позволяет использовать эти соединения в пероральных лекарственных формах, тогда как ранее любые попытки получить пероральные препараты этих соединений заканчивались неудачей из-за их плохой растворимости в воде или плохой всасываемости при пероральном введении, либо их потенциальная эффективность в качестве лекарственных средств не давала до настоящего времени нужного эффекта.

Композиция настоящего изобретения может быть введена различными путями, например местно, парентерально либо путем закапывания в глаза или нос. Для перорального введения композицию настоящего изобретения изготавливают в виде капсул, таблеток, гранул или каких-либо других форм, либо ее можно предварительно диспергировать в воде, соке и т.п. и принимать внутрь в жидкой форме. Для наружного применения эта композиция может быть диспергирована в воде или в подобной среде и использована в форме лосьона. При использовании для инъекций эту композицию диспергируют в воде, физиологическом растворе, или т. п. и вводят в организм. При использовании в форме каплей в нос композицию предварительно диспергируют в воде и вводят в носовую полость. При использовании в виде отфальмического раствора композицию диспергируют в воде, в изотоническом буферном растворе или т.п. и закапывают в глаз.

Кроме того, путем правильного выбора типа соответствующих компонентов, а в частности твердых носителей, скорость растворения и/или высвобождения может контролироваться посредством использования композиций пролонгированного действия.

В случае если указанное трициклическое соединение (I) используется в виде нерастворимого в воде терапевтически активного вещества, то благодаря фармакологической активности указанного трициклического соединения (I) фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть использована для лечения и предупреждения следующих заболеваний и состояний:
реакции отторжения при трансплантации органов или тканей, таких как сердце, почки, печень, костный мозг, кожа, роговица, легкие, поджелудочная железа, тонкий кишечник, конечности, мышцы, нервы, межпозвоночный диск, трахея, миобласт, хрящ и т.п.;
реакции "трансплантат против хозяина", индуцируемые трансплантацией костного мозга;
аутоиммунные болезни, такие как рак, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, миастения тяжелая псевдопаралитическая, диабет типа I и т.п.;
инфекции, вызываемые патогенными микроорганизмами (например, Aspergillis Fumigatus, Fusarium oxysporum, Trichophyton asteroides, и т.п.).

Кроме того, фармацевтические препараты, содержащие указанное трициклическое соединение (I), могут быть использованы для лечения и профилактики следующих заболеваний:
воспалительные или гиперпролиферативные заболевания кожи или кожные проявления иммунологически опосредованных заболеваний (например, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, экземоподобный дерматит, себорейная экзема, плоский лишай, пузырчатка, буллезный пемфигоид, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангиоэдема, васкулиты, эритема, кожная эозинофилия, красная волчанка, угри и гнездовая алопеция);
аутоиммунные болезни глаз (например, кератоконъюнктивит; хронический двусторонний конъюнктивит; увеит, ассоциированный с болезнью Бехчета; герпетический кератит; колбочковый кератит, эпителиальная дистрофия роговицы, кератолейкома, глазной пемфигоид, раздражающая язва роговицы Морена, склерит, офтальмопатия Грейвса, синдром Фогта-Койянаги-Харада, сухой кератоконъюктивит (сухой глаз), фликтенула, иридоциклит, саркоидоз, эндокринная офтальмопатия и т.п.);
болезни, связанные с обратимой обструкцией дыхательных путей [(астма (например, бронхиальная астма, аллергическая астма, наследственная астма, приобретенная астма, и пневмокониоз), в частности хроническая или застарелая астма (например, поздно выявленная астма и гиперчувствительность дыхательных путей), бронхит и т.п.];
воспаления мышц или сосудов (например, язва желудка; ишемическое или тромботическое повреждение сосудов; ишемическое заболевание кишечного тракта; энтерит; некротизирующий энтероколит; повреждение тонкого кишечника, ассоциированное с тепловыми ожогами; заболевания, опосредованные лейкотриеном В4);
воспаления тонкого кишечника/аллергии (например, заболевания ободочной кишки, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона и язвенный колит);
алиментарные аллергические болезни с симптоматическими проявлениями в областях, удаленных от желудочно-кишечного тракта (например, мигрень, ринит и экзема);
почечные болезни (например, интерстициальный нефрит, синдром Гадпасчера, гемолитико-уремический синдром и диабетическая нефропатия);
нервные болезни (например, дерматомиозит, синдром Гийена-Барре, болезнь Меньера, полиневрит, сегментарный неврит, церебральный инфаркт, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз (БАС) и радикулопатия);
ишемическая болезнь головного мозга (например, повреждение головного мозга, геморрагия в области головного мозга (например, подпаутинная геморрагия), тромбоз головного мозга, эмболия головного мозга, остановка сердца, инсульт, преходящие нарушения мозгового кровообращения (TIA), гипертензивная энцефалопатия);
эндокринные болезни (например, гипертиреоз и базедова болезнь);
болезни крови (например, истинная эритроцитарная аплазия, апластическая анемия, гипопластическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, агранулоцитоз, пернициозная анемия, мегалобластическая анемия и анэритороплазия);
заболевания костей (например, остеопороз);
респираторные заболевания (например, саркоидоз, фиброз легких и идиопатическая интерстициальная пневмония);
кожные болезни (например, дерматомиозит, обыкновенная лейкодерма, обыкновенный ихтиоз, чувствительность к воздействию света и кожная Т-клеточная лимфома);
болезни системы кровообращения (например, артериосклероз, атеросклероз, аортит, нодозный полиартрит и миокардоз);
коллагенозы (например, склеродермия, гранулематоз Вегенера и синдром Сьегрена);
ожирение;
эозинофильный фасцит;
периодонтальные болезни (например, повреждение десен, периодонта, альвеолярного отростка или костей зуба);
нефротический синдром (например, гломерулонефрит);
облысение по мужскому типу, алопеция старческая;
мышечная дистрофия;
пиодермия и синдром Сезари;
болезни, ассоциированные с аномалиями в хромосомах (синдром Дауна);
болезнь Аддисона;
болезни, опосредованные воздействием активного кислорода [например, повреждения органов (например, ишемические расстройства органов кровообращения (например, сердца, печени, почек, пищеварительного тракта и т.п.), ассоциированные с консервацией и трансплантацией органов, или с ишемическими белезнями (например, тромбоз, инфаркт миокарда и т.п.)];
кишечные болезни (например, эндотоксиновый шок; псевдомембранозный колит; и колит, вызванный воздействием лекарственного средства или радиации);
почечные болезни (например, острая ишемическая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность);
легочные заболевания (например, токсикоз, вызванный легочным кислородом или лекарственными средствами (например, паракортом, блеомицином и т.п.), рак легких и эмфизема легких);
глазные болезни (например, катаракта, сидеродермия (луковичный сидероз), ретинит, пигментация, старческие бляшки, сморщивание стекловидного тела, ожог роговицы щелочью);
дерматиты (например, полиморфная эритема; линейный буллезный дерматит, ассоциированный с иммуноглобулином А; цементный дерматит);
и другие заболевания [например, гингивит; периодонтит; сепсис; панкреатит; и заболевания, вызываемые загрязнениями окружающей среды (например, загрязнением воздуха), старением, концерогенами; метастазы карциномы и гипобаропатия)];
заболевания, вызываемые высвобождением гистамина или высвобождением лейкотриента С4;
рестеноз коронарной артерии после операции по ангиопластике и по предупреждению возникновения послеоперационных спаек;
аутоиммунные болезни и воспалительные состояния (например, первичный отек слизистой оболочки; аутоиммунный атрофический гастрит; преждевременная менопауза; мужская стерильность; юношеский сахарный диабет; обыкновенная пузырчатка; пемфигоид; симпатическая офтальмия; увеит, индуцированный контактными линзами; идиопатическая лейкопения; активный хронический гепатит; идиопатический цирроз печени; дискоидная красная волчанка; аутоиммунный орхит; артрит (например, деформирующий артрит), или полихондрит);
инфекции, вызванные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), СПИД;
аллергические конъюнктивиты;
гипертрофические рубцы и келоиды, вызванные травмой, ожогом или хирургической операцией.

Кроме того, трициклическое соединение (I) обладает активностью, способствующей регенерации печени, и/или активностью, стимулирующей гепатоциты при гипертрофии и гиперплазии.

Поэтому фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть использована для лечения и профилактики заболеваний печени [например, иммуногенных заболеваний (например, хронических аутоиммунных заболеваний печени, таких как аутоиммунное заболевание печени, первичный билиарный цирроз печени или склерозирующий холангит), неполная резекция печени, острый некроз печени (например, некроз, вызванный токсинами, вирусный гепатит; шок или гипоксия), гепатит В, не-А, не-В гепатит, цирроз печени, и печеночная недостаточность (например, молниеносный гепатит, гепатит с длительным латентным периодом и "острая на фоне хронической" недостаточность печени (острая печеночная недостаточность на фоне хронических заболеваний печени))].

И, кроме того, композиция настоящего изобретения может быть использована для предупреждения или лечения различных заболеваний благодаря ее ценной фармакологической активности, такой как активность, усиливающая хемотерапевтический эффект, активность против цитомегаловирусной инфекции, противовоспалительная активность, ингибирующая активность против пептидилпропил-изомеразы или ротамазы, противомалярийная активность, противоопухолевая активность и т.п.

Чертеж представляет собой диаграмму, иллюстрирующую результаты теста на растворение, проводимого лопастным методом.

Кроме того, бактерия Streptocomyces tsukubaensig 9993 (доступный номер FERM BP-927), которая описана выше, была депонирована Отделом промышленных наук и технологии при Национальном институте биологических наук и технологии человека (первоначальное название: Отдел промышленных наук и технологии при Научно-исследовательском институте ферментации), 1-3, Higachi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japan (данные депонирования: 5 октября 1984). Кроме того, бактерия Streptocomyces hygrosco-picus подвид vakushimaensis 7238 (доступный номер FERM ВР-928), которая описана выше, была депонирована Отделом промышленных наук и технологии при Национальном институте биологических наук и технологии человека (данные депонирования: 12 января 1985).

Формула изобретения

1. Твердодисперсная фармацевтическая композиция, включающая нерастворимое в воде терапевтически активное вещество, которое является трициклическим соединением формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой солью,
где каждая из смежных пар R¹ и R², R³ и R⁴ или R₅ и R₆ независимо (а) представляет два смежных атома водорода или (b) может образовывать другую связь между атомами углерода, с которыми они связаны, и, кроме того, R² может представлять алкильную группу;
R⁷ - атом водорода, гидроксигруппа, защищенная гидроксигруппа или алкоксигруппа либо R⁷, взятый вместе с R¹ - оксогруппа;
R⁸ и R⁹ каждый независимо - атом водорода или гидроксигруппа;
R¹⁰ представляет атом водорода, алкильную группу; алкильную группу, замещенную одним или несколькими гидроксигруппами, алкенильную группу, алкенильную группу, замещенную одной или несколькими гидроксигруппами, или алкильную группу, замещенную оксогруппой;
Х - оксогруппа, или атом водорода и гидроксигруппа (или два атома водорода), или группа, представленная формулой -СН₂О-;
Y - оксогруппа, или атом водорода и гидроксигруппа (или два атома водорода), или группа формулы N-NR¹¹R¹² или N-OR¹³, где R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет атом водорода, алкильную группу, арильную группу или тозильную группу;
R¹³-R¹⁹, R²² и R²³ каждый независимо - атом водорода или алкильная группа;
R²⁰ и R²¹ каждый независимо - оксогруппа или R²⁰а и атом водорода или R²¹а и атом водорода, где каждый из R²⁰а и R²¹а независимо представляет гидроксигруппу, алкоксигруппу или группу формулы -ОСН₂ОСН₂СН₂ОСН₃, либо R²¹а представляет защищенную гидроксигруппу, либо R²⁰а и R²¹а, взятые вместе, представляют атом кислорода в эпоксидном кольце;
n = 1 или 2;
Y, R¹⁰ и R²³ помимо вышеуказанных определений, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут представлять насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное азот-, серу- и/или кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидрокси, алкила, замещенного одной или несколькими гидроксигруппами, алкокси, бензила и группы формулы -СН₂Sе(С₆Н₅), и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, включающей полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло, сложные эфиры жирных кислот и сахарозы, моно- и диэфиры жирных кислот и пропиленгликоля и сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана и их комбинация, и фармацевтически приемлемый твердый носитель, выбранный из группы, включающей водорастворимые полимеры, сахариды, слегка обезвоженная кремневая кислота или их комбинация, в которой весовое соотношение трициклического соединения (1), поверхностно-активного вещества и твердого носителя составляет 1: 0,1-100: 1-300.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что трициклическим соединением (1) является соединение, в котором каждая из смежных пар R³ и R⁴ или R⁵ и R⁶ независимо может образовывать другую связь между атомами углерода, с которыми они связаны; каждый из R8 и R23 независимо - атом водорода; R9 представляет гидроксигруппу; R10 - метильную группу, этильную группу, пропильную группу или аллильную группу; Х - два атома водорода или оксогруппу; Y представляет оксогруппу; каждый из R¹⁴-R¹⁹ и R²² представляет метильную группу; каждый из R²⁰ и R²¹ независимо представляет R²⁰а и атом водорода или R²¹а и атом водорода, где каждый из R²⁰а и R²¹а - гидроксигруппа или алкоксигруппа, либо R²¹а представляет защищенную гидроксигруппу; и n = 1 или 2.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что трициклическим соединением (1) является 17-аллил-1,14-дигидрокси-12-[2-(4-гидрокси-3-метоксициклогексил)-1-метилвинил] -23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] -октакос-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой поверхностно-активное соединение представляет собой комбинацию полиоксиэтилированного гидрогенизированного касторового масла и моно- или диэфира жирных кислот и пропиленгликоля.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой твердый носитель представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, лактозу, слегка обезвоженную кремневую кислоту или их комбинацию.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой весовое соотношение трициклического соединения (1), поверхностно-активного вещества и твердого носителя составляет 1: 4-40: 10: 100.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая содержит дезинтегратор(ы).

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

RH4A - Выдача дубликата патента Российской Федерации на изобретение

Дата выдачи дубликата: 27.02.2006

Наименование лица, которому выдан дубликат:
ФУДЗИСАВА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Извещение опубликовано: 27.04.2006        БИ: 12/2006

---