Применение низкомолекулярных гепаринов для профилактики и лечения травм центральной нервной системы

 

Изобретение относится к медицине. Предложено применение низкомолекулярного гепарина в качестве активного вещества при получении лекарственного средства, предназначенного для профилактики и лечения травм центральной нервной системы. Изобретение повышает эффективность проводимого лечения. 19 з. п.ф-лы.

Изобретение относится к применению низкомолекулярных гепаринов для профилактики и лечения травм центральной нервной системы, более конкретно спинномозгового, черепно-мозгового и черепно-спинномозгового травматизма.

Изобретение также относится к применению низкомолекулярных гепаринов для получения лекарственного средства для профилактики и лечения травм центральной нервной системы и, более конкретно спинномозгового, черепно-мозгового и черепно-спинномозгового травматизма.

Стандартный гепарин представляет собой сульфатированный полисахарид со средней молекулярной массой 12000-15000 дальтон, выделяемый из слизистых тканей, кишечника крупного рогатого скота, овец и свиней. Гепарин применяется в клинике для профилактики и лечения тромбоэмболических нарушений, но иногда вызывает кровотечения.

В течение последних десяти лет гепарин постепенно вытесняется низкомолекулярными гепаринами, которые не приводят или приводят в меньшей степени к кровотечениям и требуют только одной инъекции в день вместо 2-3 инъекций в день стандартного гепарина. Такие низкомолекулярные гепарины получают, в частности, путем фракционирования и контролируемой деполимеризации гепарина или химического синтеза. Они характеризуются отношением активности анти-Ха к активности анти-IIa, превышающим 2.

Было обнаружено, что низкомолекулярные гепарины уменьшают размер травм центральной нервной системы и, более конкретно, спинномозгового, черепно-мозгового и черепно-спинномозгового травматизма.

Случаи травматизма центральной нервной системы (травма ЦНС или нейротравма) предполагают травму головного мозга (церебральную травму) или травму спинного мозга (медуллярную травму). Эти случаи являются следствием удара на уровне центральной нервной системы (автодорожная авария, травматизм на лыжах, в бассейне...), который часто, но не всегда, сопровождается переломами. Последствиями этих травм являются такие неврологические расстройства, как эпилепсия, нарушения сознания, моторные нарушения, амнезия и психоэмоциональная недостаточность.

Согласно изобретению преимущественно используется низкомолекулярный гепарин со средней молекулярной массой от 1000 до 10000 дальтон, чаще от 1500 до 6000 и, более предпочтительно, от 4000 до 5000 дальтон.

Такие гепарины получают различными способами из гепарина: - фракционирование с использованием растворителей (FR 2440376, US 4692435), - фракционирование на анионной смоле (FR 2453875), - гель-фильтрация (BARROWCLIFFE, Thromb. Res. 12, 27-36 (1977)), - аффинная хроматография (US 4401758), - контролируемая деполимеризация с использованием химического агента: азотной кислоты (ЕР 14184, ЕР 37319, ЕР 76279, FR 2503714, US 4804652, WO 813276), бета-элиминирования сложных эфиров гепарина (ЕР 40144, US 5389618), периодата (ЕР 287477), борогидрида натрия (ЕР 347588, ЕР 380943), аскорбиновой кислоты (US 4533549), перекиси водорода (US 4629699, US 4791195), гидроксида четвертичного аммония из четвертичной аммониевой соли гепарина (US 4981955), гидроксида щелочного металла (ЕР 380943, ЕР 347588) или ферментативным путем (ЕР 64452, US 4396762, ЕР 244235, ЕР 244236, US 4826827, US 3766167) и с помощью облучения (ЕР 269981).

Некоторые гепарины могут быть также получены путем химического синтеза (US 4801583, US 4818816, ЕР 165134, ЕР 84999, FR 2535306).

Из низкомолекулярных гепаринов следует особо выделить еноксапарин (DCI), поставляемый фирмой RHONE-POULENC RORER, надропарин (DCI), поставляемый фирмой SANOFI, парнапарин (DCI), поставляемый фирмой OPOCRIN-ALFA, ревипарин (DCI), поставляемый фирмой KNOLL, дальтепарин (DCI), поставляемый фирмой KABI PHARMACIA, тинзапарин (DCI), поставляемый фирмой NOVO NORDISK, данапароид (DCI), поставляемый фирмой ORGANON, ардепарин (DCI), разработанный фирмой WYETH AYERST, цертопарин (DCI), поставляемый фирмой SANDOZ и продукты в стадии исследования, такие как CY222 фирмы SANOFI-CHOAY (Thromb. Haemostasis, 58 (1), 553 (1987)) и SR90107/ORG31540 фирмы SANOFI-ORGANON (Thrombosis and Haemostasis, 74, 1468-1473 (1995)).

Низкомолекулярные гепарины преимущественно состоят из олигосахаридов, имеющих на одном из своих концов 2-O-сульфо-4-енопиранозоуроновую кислоту.

Один из низкомолекулярных гепаринов, обладающий особыми преимуществами, получают деполимеризацией сложного эфира гепарина с помощью основания, такого как гидроксид натрия.

Эффект, оказываемый низкомолекулярными гепаринами на травму центральной нервной системы, показан на крысах с травмой, наносимой следующим образом; крысы-самцы Sprague Dawley (Charles River France), весом 280-300 г (13 в контрольной группе и 13 в испытуемой группе) получают анестезию галотаном (1,5%) в смеси N₂О/О₂ (70/30) и подвергаются стереотаксическому напряжению. После этого кожный покров черепа рассекают и проделывают отверстие с помощью зубчатого сверла на уровне коры правой теменной области (координаты: 3,5 мм перед и 6 мм над межушной линией). Полиэтиленовую трубку с внутренним диаметром 3 мм помещают на твердую оболочку, закрепляют в полости черепа с помощью зубного цемента и соединяют с электромагнитным вентилем (Danfoss Evsi, 24 В, 15 Вт).

При этом твердая оболочка остается интактной. Вентиль соединен с насосом для высокопроизводительного жидкостного хроматографа (Walters 590). Систему заполняют стерильной водой и, когда давление насоса достигает 3,8-4 бар, производят жидкостной удар умеренной силы (1,6-1,8 бар) путем кратковременного (20 мс) открытия вентиля. После этого трубку удаляют, разрез зашивают и животных возвращают в клетку, находящуюся в комнате при температуре 26-28^oС.

Низкомолекулярные гепарины, растворенные в солевом растворе (0,9% NaCl), вводят следующим образом: через 2 часа после воздействия - 0,5 мг/кг/5 мл IV bolus, через 2 часа 15 мин после воздействия - 1 мг/кг/5 мл SC, через 6 часов после воздействия - 1 мг/кг/5 мл SC, через 24 часа после воздействия - 1 мг/кг/5 мл SC и через 30 часов после воздействия - 1 мг/кг/5 мл SC.

Животным из контрольной группы в тех же условиях вводили 5 мл/кг солевого раствора (0,9% NaCl).

Животных забивают через неделю после нанесения травмы и гистологически оценивают размер травмы. Корональные срезы окрашивают смесью гематоксилина с эозином и измеряют площадь травмы с помощью видеоанализатора.

В этом тесте низкомолекулярные гепарины по меньшей мере на 40% уменьшают размер церебральной травмы.

Еноксапарин (LOVENOX^R) уменьшает размер церебральной травмы на 50%.

Лекарственные средства состоят из соли (предпочтительно натриевой или кальциевой) низкомолекулярного гепарина в виде композиции, в которой он объединен с любым другим фармацевтически приемлемым веществом, которое может быть как инертным, так и физиологически активным. Лекарственные средства по изобретению могут применяться внутривенно, подкожно, перорально, ректально, местно или пульмонарно (ингаляция).

Стерильные композиции для внутривенного или подкожного введения обычно представляют собой водные растворы. Эти композиции могут также содержать добавки, в частности, увлажняющие, изотонизирующие, эмульгирующие, диспергирующие и стабилизирующие добавки.

Стерилизация может производиться различными способами, например, асептической фильтрацией, введением в композицию стерилизующих агентов, облучением. Композиции могут быть также приготовлены в виде стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены непосредственно перед применением в стерильной воде или любой другой пригодной для инъекций стерильной среде.

Твердые композиции для перорального введения могут применятся в виде таблеток, пилюль, порошков (в желатиновых или крахмальных капсулах) или гранул. Активное начало в этих композициях смешивают с одним или несколькими инертными разбавителями, такими как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или кремнезем, в токе аргона. Кроме разбавителей эти композиции могут также содержать другие вещества, например, одно или несколько смазывающих средств, таких как стеарат магния или тальк, агент, способствующий пероральному всасыванию, краситель, оболочку (в случае драже) или лак.

Жидкие композиции для перорального введения могут применяться в виде растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и фармацевтически приемлемых эликсиров, содержащих инертные разбавители, такие как вода, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Кроме разбавителей эти композиции могут содержать и другие вещества, например увлажняющие вещества, подсластители, загустители, ароматизаторы и стабилизаторы.

Композиции для ректального введения представляют собой суппозитории или ректальные капсулы, содержащие кроме активного начала носители, такие как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.

Композиции для местного применения могут представлять собой, например, кремы, лосьоны, глазные капли, полоскания, капли для носа или аэрозоли.

Дозы зависят от желаемого эффекта, длительности обработки и от пути введения. Обычно они составляют от 0,2 до 4 мг на 1 кг в сутки для подкожного пути, т.е. от 14 до 280 мг в сутки для взрослого.

В общем случае врач определяет соответствующую дозировку в зависимости от возраста, веса и других относящихся к делу факторов.

Настоящее изобретение касается также способа профилактики или лечения травм центральной нервной системы и, в частности спинномозгового, черепно-мозгового и черепно-спинномозгового травматизма у человека, состоящего в введении эффективного количества низкомолекулярного гепарина.

Формула изобретения

1. Применение низкомолекулярного гепарина в качестве активного вещества при получении лекарственного средства, предназначенного для профилактики и лечения травм центральной нервной системы.

2. Применение по п. 1 для профилактики и лечения спинно-мозговой травмы.

3. Применение по п. 1 для профилактики и лечения черепно-мозговой травмы.

4. Применение по п. 1 для профилактики и лечения черепно-спинно-мозговой травмы.

5. Применение по п. 1, отличающееся тем, что низкомолекулярный гепарин имеет мол. маc. 1000-10000 Дальтон.

6. Применение по п. 1, отличающееся тем, что низкомолекулярный гепарин имеет мол. маc. 1500-6000 Дальтон.

7. Применение по п. 1, отличающееся тем, что низкомолекулярный гепарин имеет мол. маc. 4000-5000 Дальтон.

8. Применение по одному из пп. 1-4, отличающееся тем, что низкомолекулярный гепарин состоит из олигосахаридов, имеющих на одном из своих концов 2-O-сульфо-4-енопиранозоуроновую кислоту.

9. Применение по одному из пп. 1-5, отличающееся тем, что низкомолекулярный гепарин получают деполимеризацией сложного эфира гепарина с помощью основания.

10. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является еноксапарин.

11. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является надропарин.

12. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является парнапарин.

13. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является ревипарин.

14. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является дальтепарин.

15. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является тинзапарин.

16. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является данапароид.

17. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является ардепарин.

18. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является цертопарин.

19. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является CY222.

20. Применение по одному из пп. 1-7, отличающееся тем, что низкомолекулярным гепарином является SR90107/ORG31540.