Фармацевтическая композиция, обладающая тромболитическим и фибринолитическим действием

 

Композиция содержит в качестве действующего вещества модифицированный активатор плазминогена урокиназного типа мАПУТ22 с удельной активностью 80000-100000 МЕ/мг фермента, имеющий определенную аминокислотную последовательность из 403 аминокислот, в эффективной терапевтической дозе и наполнитель. В качестве наполнителя композиция содержит декстран с молекулярной массой 10000-70000 и хлорид натрия. Композиция может быть использована в офтальмологии. Новая фармацевтическая композиция обладает высокой специфической фибринолитической и тромболитической активностью, не вызывает опасных побочных эффектов при лечении внутриглазных кровоизлияний и фибринозного экссудата, возникающих при травмах и воспалительных заболеваниях глаз. 4 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к медицине, химико-фармацевтической промышленности и биотехнологии и касается новой фармацевтической композиции, обладающей тромболитическим и фибринолитическим действием, которая может быть использована в офтальмологии для лечения внутриглазных кровоизлияний и фибринозного экссудата, возникающих при травмах и воспалительных заболеваниях органа зрения.

Внутриглазные кровоизлияния в сетчатку и стекловидное тело, в переднюю камеру глаза, выпот фибринозного экссудата относятся к числу тяжелых осложнений при различных заболеваниях и повреждениях глаз. Длительное нахождение крови и фибрина в передней камере глаза и стекловидном теле изменяют и усугубляют течение основного заболевания. Возникает опасность токсического и механического воздействия на окружающие ткани, необратимого снижения зрительных функций.

Однако имеющиеся на сегодняшний день в арсенале офтальмологов фармацевтические средства тромболитического и фибринолитического действия наряду с положительными свойствами имеют ряд существенных недостатков. Все они, за исключением урокиназы и тканевого активатора плазминогена, являются чужеродными для организма человека белками и нередко вызывают выраженные аллергические реакции. Кроме того, в дозах, необходимых для активного фибринолиза, они токсичны для внутренних, а в ряде случаев и для наружных оболочек глаза.

Одним из наиболее перспективных направлений лечения внутриглазных кровоизлияний и тромбозов является применение ферментов.

С этой целью применяется целый ряд препаратов: фибринолизин, урокиназа, стрептокиназа, плазминоген активированных комплексов, лидаза и др. Большинство из перечисленных выше ферментов являются протеолитическими или фибринолитическими, что определяет недостаточную специфичность их действия. Другим недостатком этих препаратов являются выраженные антигенные свойства. В результате ферментотерапия не получила до последнего времени широкого распространения в офтальмологии, в частности в лечении кровоизлияний в стекловидное тело, что связано с недостаточной эффективностью препаратов и наличием побочных явлений ("Терапевтическая офтальмология" под ред. Краснова Л.М., Шульпиной Н.В., М., Медицина, 1985, с.491-492; Гундорова Р.А. и др., Травмы глаза, М. , Медицина, 1986, с.275; Патент США 4029764; Патент США 4285932). Кроме того, многократное введение некоторых ферментов приводит к возникновению аллергических реакций (Амирова О. Х., Дубилей О.В. Опыт применения стрептодеказы для лечения внутриглазных кровоизлияний. Вестник офтальмолога, 1991, т. 107, 6, с.35-36).

К тромболитическим ферментам первого поколения относятся стрептокиназа и урокиназа. Однако их применение может приводить к существенным нарушениям в системе свертывания крови.

Более перспективной представляется группа тромболитиков следующего поколения, к которым относятся активаторы плазминогена, переводящие плазминоген (неактивный фермент системы фибринолиза крови) в протеолитический фермент плазмин. Плазмин является протеазой ограниченной специфичности и способен обеспечивать лизис фибриновых сгустков, лежащих в основе тромбов, и в меньшей степени разрушать белки, отличные от фибрина.

Активаторы плазминогена - проурокиназа и тканевый активатор плазминогена характеризуются высокой специфичностью действия: они активируют плазминоген преимущественно в области тромба, в меньшей степени вызывают неспецифическую активацию плазминогена, истощение антиплазмина и разложение плазминогена в крови. В результате снижается риск возникновения осложнений, связанных с возможными кровотечениями и геморрагиями. Механизм этой специфической активности разъяснен исследованиями Lijnen H.R. et al. (J Biol. Chem., v. 261 (1986) 1253-1258) и Pannel et al. (Blood, 1986, v. 67, p. 1215-1223). Они обнаружили, что проурокиназа преимущественно активирует фибрин- связанный плазминоген, имеющий другую конформацию, чем свободно циркулирующий. Кроме того, указанными авторами показано, что в области тромба проурокиназа не ингибируется специфическими ингибиторами, присутствующими в плазме крови. Благодаря указанным преимуществам активаторы плазминогена находят более широкое применение в качестве тромболитических средств не только для лечения инфаркта миокарда, легочной тромбоэмболии, тромбозов вен, но и для лечения ряда тромболитических поражений глаз (Lambrou F.H. et al. Use of tissue plasminogen activator in experimental hyphema, Arch. Ophthalmol, 1987, v. 105, p. 995-997).

Однако не всегда препараты, аналогичные природным продуктам, являются оптимальными для клинического применения. Так, природная проурокиназа содержит на N- конце домен, гомологичный эпидермальному ростовому фактору, что может приводить к побочным эффектам, связанным с активизацией регуляторных процессов, контролирующих деление и миграцию клеток.

Поэтому в настоящее время ведется работа над созданием тромболитических препаратов третьего поколения, которые представляют собой различные модификации активаторов плазминогена.

Таким образом, основная задача изобретения состояла в создании такой фармацевтической композиции для целей офтальмологии, которая, обладая высокой специфической фибринолитической и тромболитической активностью, не вызывала бы опасных побочных эффектов при лечении внутриглазных кровоизлияний и фибринозного экссудата, возникающих при травмах и воспалительных заболеваниях глаз.

Предлагаемая лиофилизированная фармацевтическая композиция обладает высокой специфической фибринолитической и тромболитической активностью и при этом является максимально безопасной в плане осложнений при ее применении.

Описываемая фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего вещества модифицированный активатор плазминогена урокиназного типа мАПУТ22 с удельной активностью 80000-100000 МЕ/мг фермента, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID 1, в эффективной терапевтической дозе и наполнитель.

Модифицированный АПУТ22 представляет собой рекомбинантную проурокиназу, которая отличается от природной проурокиназы заменой первых 24 аминокислот N-концевого домена, гомологичного эпидермальному ростовому фактору, на 15 чужеродных аминокислот. Вследствие этой модификации мАПУТ22 неспособен взаимодействовать с урокиназньм рецептором и, следовательно, создавать какие-либо потенциально возможные побочные эффекты, связанные с активизацией регуляторных процессов, контролирующих деление и миграцию клеток. В связи с этим применение мАПУТ22 в лечебной практике обладает существенными преимуществами по сравнению с природной проурокиназой. При этом удельная активность мАПУТ22 соответствует удельной активности природной проурокиназы.

В патенте РФ 2140453 описана рекомбинантная плазмидная ДНК pUABC22, кодирующая модифицированный активатор плазминогена урокиназного типа мАПУТ22, штамм Escherichia coli ВКПМ В-7666 - продуцент мАПУТ22 и способ получения мАПУТ22. В патенте не приводятся аминокислотная последовательность мАПУТ22. Аминокислотная последовательность природной проурокиназы известна. Последовательность мАПУТ22 подтверждена пептидным картированием и определением последовательностей С- и N-концов. Последовательность 15 чужеродных N-концевых аминокислот мАПУТ22 подтверждена авторами настоящего изобретения путем определения последовательности 20 N-концевых аминокислот мАПУТ22 автоматизированным медом расщепления по Эдману.

В качестве наполнителя описываемая фармацевтическая композиция содержит декстран с молекулярной массой 10000-70000 и хлорид натрия, которые создают инертную матрицу для фермента.

Фармацевтическая композиция имеет следующее соотношение компонентов, мас.%: мАПУТ22 - 6,2-9,1 Натрия хлорид - 56,0-66,6 Декстран - 27,1-37,7 При разработке готовой лекарственной формы было показано, что в качестве декстрана предпочтительнее всего использовать реополиглюкин (мол. масса 30000-40000).

Наиболее предпочтительным вариантом является фармацевтическая композиция со следующим соотношением компонентов, мас.%: мАПУТ22 - 6,8-8,3 Натрия хлорид - 56,7-64,3 Реополиглюкин - 28,8-35,2 Заявляемая фармацевтическая композиция хорошо растворима в воде и физиологическом растворе, образуя прозрачный бесцветный раствор с рН 5,0-7,0.

Технология получения описываемой фармацевтической композиции включает в себя размораживание раствора мАПУТ22, хранящегося при -70^oС, добавление к субстанции раствора декстрана, физраствора и стерильной апирогенной воды, дозированный розлив стерильного раствора в стеклянные ампулы вместимостью 1 мл и лиофильную сушку.

Содержание воды в лиофилизате не превышает 10% и совместимо с сохранением активности фермента при хранении.

В свою очередь, получение субстанции мАПУТ22 включает в себя культивирование штамма-продуцента Escherichia coli ВКПМ В-7666 в ферментере на оптимизированной среде при температуре +37^oС в течение 6-8 часов и сепарацию клеточной массы; разрушение клеточных стенок френч-прессом и ультразвуком, отделение и промывку телец включения, содержащих мАПУТ22, центрифугирование; солюбилизацию мАПУТ22 гуанидин-хлоридом; реконструкцию третичной структуры мАПУТ22 в присутствии окисленной и восстановленной форм глутатиона; концентрирование мАПУТ22 путем высаливания сульфатом аммония; выделение мАПУТ22 сорбцией на аффинном сорбенте Urosorb, приготовленном на основе моноклональных антител к проурокиназе (Патент РФ 1384614); обессоливание раствора и концентрирование фермента; стерилизующую фильтрацию через мембрану 0,22 мкм и дозированный розлив стерильного фильтрата во флаконы. Субстанцию мАПУТ хранят при температуре -70^oС.

Перечень последовательностей аминокислот и нуклеотидов, характеризующих настоящее изобретение, включает следующие последовательности: SEQ ID NО:l представляет собой полную аминокислотную последовательность мАПУТ22.

Пример 1. Фармацевтическая композиция состава, маc.%:
мАПУТ22 - 7,0
Натрия хлорид - 61,7
Реополиглюкин - 31,3
Размораживают мАПУТ, хранящийся при температуре -70^oС. К рассчитанному количеству (в мл) мАПУТ22 с концентрацией 2 мг мАПУТ22 в 1 мл добавляют рассчитанные количества 10% раствора реополиглюкина и физиологического раствора. Затем доводят объем водой для инъекций до 250 мл. Полученный раствор осторожно перемешивают круговыми движениями и фильтруют через мембрану с диаметром пор 0,22 мкм. После фильтрации раствор помещают в дозатор разливочной машины и осуществляют розлив в стерильные ампулы вместимостью 1 мл. Доза для розлива - 0,25 мл. Лиофильную сушку проводят в сублимационной сушильной установке в течение 5 часов при температуре -40^oС. Затем ампулы запаивают с продувкой азотом и хранят при температуре не выше +25^oС.

Пример 2.

Фармацевтическая композиция состава, мас.%:
мАПУТ22 - 8,8
Натрия хлорид - 56,2
Декстран 60 - 35,0
Фармкомпозицию получают аналогично примеру 1, за исключением того, что вместо реополиглюкина используют декстран 60 фирмы "Biotika" (Республика Словения).

Пример 3.

Фармацевтическая композиция состава, мас.%:
мАПУТ22 - 6,5
Натрия хлорид - 66,1
Декстран 10 - 27,4
Фармкомпозицию получают аналогично примеру 1, за исключением того, что вместо реополиглюкина используют декстран 10 фирмы "Amersham" (Великобритания).

Фармакологическое изучение предлагаемой фармацевтической композиции (препарат "Гемаза") показало ее высокую тромболитическую и фибринолитическую активность. Гемаза обладает высокой специфической активностью (80000-100000 ME на 1 мг белка), максимальным сродством к нативньм белкам организма, низкой токсичностью и хорошей переносимостью.

На стадии доклинических исследований гемаза испытывалась на кроликах в диапазоне доз от 500 до 40000 ME при интравитреальном способе введения. Интравитреальный путь введения был выбран как позволяющий создать наивысшую концентрацию лекарства внутри глаза с выраженным терапевтическим эффектом. Было показано, что оптимально использовать гемазу в интервале доз от 1000 до 5000 ME.

Проведенные клинические испытания гемазы показали ее высокую эффективность при лечении гемофтальмов, гифем, фибриноидного синдрома и тромбозов сосудов сетчатки.

I и II фазы клинических исследований препарата "Гемаза" у больных с внутриглазными кровоизлияниями различного генеза и при фибриноидном синдроме были проведены в 1998-1999г.г. на 230 больных в возрасте от 18 до 70 лет.

Влияние гемазы на фибриноидный синдром исследовалось на группе пациентов с фибриноидным реактивным синдромом (послеоперационным иридоциклитом) после экстракапсулярной экстракции катаракты с имплантацией интрокулярной линзы (ИОЛ).

Влияние гемазы на внутриглазные кровоизлияния исследовалось в группах пациентов, которые формировались как по виду кровоизлияния, так и по его генезу. Так, по виду кровоизлияния пациенты делились на группы с кровоизлияниями в переднюю камеру глаза (гифема), в стекловидное тело (гемофтальм), а также с ретинальными и преретинальными кровоизлияниями. По происхождению кровоизлияний пациенты делились на группы с кровоизлияниями в результате механических травм глаз, проникающих ранений, хирургического вмешательства: экстракапсулярной экстракции катаракты, реконструкции передней камеры глаза и т.п. (посттравматический генез), на группы с геморрагическими осложнениями при диабетической и гипертонической ретинопатии, с геморрагическими осложнениями при тромбозе ретинальных вен (тромбоз центральной вены сетчатки (ЦВС), тромбоз ветвей ЦВС, претромбоз), с геморрагическими осложнениями при центральной хориоретинальной дистрофии (ЦХРД).

Клинические исследования гемазы в группе больных с заболеваниями глаза, сопровождающимися внутриглазными кровоизлияниями и фибринообразованием, показали, что гемаза обладает выраженным фибринолитическим и тромболитическим эффектом и хорошей переносимостью при различных способах введения: подконъюнктивально, в переднюю камеру глаза и парабульбарно в дозе 5000 ME.

Средний срок полного рассасывания тотальной гифемы составил около 4,5±1,5 дня. Гифема до 5 мм рассасывалась в сроки 2-3 суток во всех случаях. Для полного рассасывания гифемы высотой 5-9 мм требовалось 3-5 суток. Тотальная гифема рассасывалась в сроки 5-7 суток.

Препарат был наиболее эффективен при рассасывании частичных гемофтальмов. Выраженный эффект появлялся к 7-10 дню. Отсроченное действие препарата продолжалось после окончания курса инъекций (до 10-14 на курс), и к 1 месяцу после начала лечения острота зрения повышалась в среднем в два раза, у большинства пациентов с частичным гемофтальмом к сроку 3 месяца восстанавливалась полная прозрачность стекловидного тела. При рецидивирующих гемофтальмах (гипертоническая болезнь, тромбозы ЦВС, пролиферативная диабетическая ретинопатия) эффективность курса лечения была максимальной при первом кровоизлиянии и снижалась при последующих рецидивах. Отмечалось снижение эффективности препарата при развитии процессов швартообразования в стекловидном теле. При тяжелых пролиферативных изменениях с рубеозом сетчатки и рецидивирующими геморрагическими осложнениями применение гемазы может быть сопряжено с увеличением риска рецидива кровоизлияния.

Сравнение эффективности препарата "Гемаза" с другими фибринолитическими средствами показало, что не рекомендуется сочетать его использование с инъекциями коллализина, однако возможно сочетание инъекций гемазы и эмоксипина. При этом инъекции гемазы целесообразно производить через 3-4 часа после введения раствора эмоксипина.

Применение гемазы при реактивном фибриноидном синдроме показало, что рассасывание даже выраженного фибринозного выпота в передней камере глаза происходило в сроки до 17 суток (в среднем за 5,8±1,6 дня) и было особенно эффективным на ранних стадиях (при длительно наблюдаемой опалесценции влаги передней камеры - в течение 3-4 дней) и в сочетании с применением дексаметазона (с интервалом между инъекциями дексаметазона и гемазы не менее 3-4 часов). Это позволяло не только достаточно быстро купировать реактивный фибриноидный синдром, но и предотвратить развитие задних синехий радужки и деформацию зрачка.

Препарат "Гемаза" хорошо переносится пациентами. Только у трех больных из 230 отмечались побочные эффекты (аллергический отек век, рецидив кровоизлияния на фоне гипертонического криза).

Клинические испытания препарата "Гемаза" (II фаза) проводились в сравнении с традиционными методами лечения для данной нозологии. Контрольная группа больных в каждом случае составлялась соответственно нозологическим группам с идентичными патологиями и одинаковым снижением зрительных функций. В качестве препаратов сравнения использовались лидаза (введение путем внутримышечных инъекций или ванночкового электрофореза), протеолитический препарат коллализин (парабульбарно или субконъюктивально), либо дексазон с гепарином и реополиглюкином. При гифеме с подъемом внутриглазного давления лечение сочеталось с местной гипотензивной терапией (тимолол и амалеат дорзоламида гидрохлорид (трусоит) в виде глазных капель).

С целью получения дополнительной информации об эффективности и побочных действиях гемазы при расширении спектра ее применения и для изучения возможности ее комбинированного применения была проведена III фаза клинических исследований.

Третья фаза клинического исследования терапевтической эффективности препарата "Гемаза" при различных заболеваниях глаз была осуществлена на базе кафедры глазных болезней Военно-медицинской Академии (ВМА), кафедры глазных болезней Российского государственного медицинского университета (РГМУ) и Московского научно-исследовательского института глазных болезней им. Гельмгольца в 2001 г. В каждом учреждении исследования проводились на группе из 30 больных.

Для исследования отбирались пациенты в возрасте не менее 18 лет с наличием внутриглазных кровоизлияний, клинических признаков экссудата в стекловидном теле, фибринозно-пластического иридоциклита, диабетической ретинопатии (геморрагическая форма), нарушениями кровообращения в ЦВС и ее ветвях с наличием преретинального и ретинального кровоизлияния различного генеза, ЦХРД с геморрагическим компонентом.

Так, на кафедре глазных болезней ВМА исследования проводились в группе больных с фибринозно-экссудативным синдромом после операций со вскрытием глазного яблока (10 человек) и группе больных с внутриглазными кровоизлияниями различного генеза, тромбозом ЦВС и ее ветвей, преретинальными и субретинальными кровоизлияниями различного генеза, в том числе диабетической ретинопатией, ЦХРД с геморрагическим компонентом (20 человек).

В РГМУ исследования проводились на кафедре глазных болезней лечебного факультета в группе из 30 пациентов, в которую вошли больные со следующими диагнозами: гифема (10 человек), фибриноидный синдром после контузии глазного яблока, экстракапсулярной экстракции катаракты и антиглаукоматозных операций (1 человек), гемофтальм (14 человек), тромбоз ЦВС и ее ветвей (2 человека), преретинальные и субретинальные кровоизлияния (3 человека). Отбор больных проводился по принципу недостаточной эффективности традиционной терапии.

В Московском научно-исследовательском институте глазных болезней им. Гельмгольца III фаза клинических исследований была проведена на 3 группах пациентов: 15 пациентов с внутриглазными посттравматическими кровоизлияниями, 4 пациента с реактивным фибриноидным синдромом после экстракции травматической катаракты с имплантацией ИОЛ, 11 пациентов с внутриглазными геморрагическими осложнениями сосудистого генеза (диабетическая ретинопатия, тромбоз ретинальных вен, высокая осложненная миопия, ангиит сетчатки).

При оценке патологического состояния больного учитывался анамнез: давность, интенсивность, источник, динамика офтальмопатологии.

Клиническими критериями эффективности препарата "Гемаза" служили динамика остроты зрения, динамика индекса гемофтальма по данным офтальмоскопии и ультразвукового исследования, динамика гифемы, фибриноидного синдрома по данным биомикроскопии и ультразвукового исследования (при экссудации в стекловидное тело). Контроль эффективности применения препарата при сосудистой патологии проводился по данным офтальмоскопии, периметрии, компьютерной периметрии и кампиметрии, флюоресцентной ангиографии, фоторегистрации глазного дна.

В качестве лабораторных показателей для исключения грубой патологии свертывающей системы крови перед применением гемазы использовались время свертывания по Сухареву, время кровотечения по Дуке, гематокрит, концентрация фибриногена, тромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, протромбин по Квику. Кроме того использовались методы определения ПДФ (продукты распада фибрина), плазминогена, фибринолитической активности крови.

При клинических испытаниях использовались различные методы введения гемазы и дозы.

При фибринозно-пластическом иридоциклите и экссудате в стекловидном теле гемаза вводилась парабульбарно и подконьюнктивально в дозе 5000 ME при разведении на 0,5 мл физиологического раствора до 10 инъекций на курс. При массивном выпоте фибрина для промывания передней камеры в дозе 1000 и 500 ME при разведении на 0,5 мл физиологического раствора однократно. При выпоте фибрина в стекловидное тело гемаза вводилась интравитреально в дозе 500 ME при разведении на 0,2-0,3 мл физиологического раствора однократно.

При внутриглазных кровоизлияниях, преретинальных и субретинальных кровоизлияниях различного генеза, ЦХРД с геморрагическим компонентом гемаза вводилась парабульбарно и подконьюнктивально в дозе 5000 ME при разведении на 0,5 мл физиологического раствора до 10 инъекций на курс. При тотальном гемофтальме интравитреально в дозе 500 ME при разведении на 0,2-0,3 мл физиологического раствора однократно. При тотальной гифеме для промывания передней камеры в дозе 1000 и 500 ME при разведении на 0,5 мл физиологического раствора однократно.

Оценка безопасности применения препарата "Гемаза" при различных способах введения включала в себя субъективную оценку пациентом своего состояния (неприятные ощущения после введения препарата: чувство инородного тела, жжение и т.д., изменение общего состояния) и объективные критерии: отек век по данным биомикроскопии глаза (аллергические проявления), изменение артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Переносимость препарата "Гемаза" оценивалась в соответствии со временем появления и выраженностью побочных реакций, их связи с применением гемазы. Кроме того, наличие системного действия препарата оценивалось по динамике гемокоагуляционных тестов, степени изменения АД и ЧСС.

Результаты III фазы клинических исследований препарата "Гемаза" подтвердили, что его можно применять в офтальмологии для лечения гемофтальмов, преретинальных, субретинальных и интраретинальных кровоизлияний, гифем; фибриноидного синдрома различного генеза, в том числе при антиглаукоматозных операциях для предотвращения развития спаечного процесса в послеоперационном периоде; претромботических состояний сосудов сетчатки, окклюзии центральной артерии сетчатки и ее ветвей, тромбоза центральной вены сетчатки и ее ветвей.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция, обладающая тромболитическим и фибринолитическим действием, содержащая в качестве действующего вещества модифицированный активатор плазминогена урокиназного типа мАПУТ22 с удельной активностью 80000-100000 МЕ/мг фермента, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID 1, в эффективной терапевтической дозе и инертный наполнитель.

2. Композиция по п. 1, содержащая в качестве инертного наполнителя натрия хлорид и декстран с молекулярной массой 10000-70000.

3. Композиция по пп. 1 и 2, содержащая компоненты в следующем соотношении, маc. %:
мАПУТ22 - 6,2-9,1
Натрия хлорид - 56,0-66,6
Декстран - 27,1-37,7
4. Композиция по п. 3, содержащая в качестве декстрана реополиглюкин с молекулярной массой 30000-40000.

5. Композиция по пп. 1, 2 и 4, содержащая компоненты в следующем соотношении, маc. %:
мАПУТ22 - 6,8-8,3
Натрия хлорид - 56,7-64,3
Реополиглюкин - 28,8-35,2

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

QZ4A - Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное предприятие "Техноген"

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Федеральное государственное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Характер внесенных изменений (дополнений):
Изменено наименование лицензиата на Федеральное государственное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:
10.02.2004 № 18406

Извещение опубликовано: 27.02.2007        БИ: 06/2007

* ИЛ - исключительная лицензия НИЛ - неисключительная лицензия

QZ4A - Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное предприятие "Техноген"

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Федеральное государственное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи"

Характер внесенных изменений (дополнений):
Действие договора №18406 продлено до 24.08.2014

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:
10.02.2004 № 18406

Извещение опубликовано: 27.07.2009        БИ: 21/2009

* ИЛ - исключительная лицензия НИЛ - неисключительная лицензия

QZ4A Государственная регистрация изменений в зарегистрированный договор

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:
10.02.2004 № 18406

Вид договора: лицензионный

Лицо(а), передающее(ие) исключительное право:
Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное предприятие "Техноген" (RU)

Лицо, которому предоставлено право использования:
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ "РКНПК" Минздравсоцразвития России) (RU)

Дата и номер государственной регистрации изменений, внесенных в зарегистрированный договор:
20.02.2012 РД0095089

Изменения:
Изменено наименование лицензиата: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ "РКНПК" Минздравсоцразвития России).

Дата публикации: 27.03.2012

---