Фармацевтическая композиция для аэрозолей с двумя или большим количеством действующих веществ

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтических композиций для аэрозолей с двумя или с большим количеством действующих веществ. Изобретение заключается в том, что композиция для применения с помощью ингаляции или назальным путем содержит пропеллент, такой как фторуглеводородный пропеллент (ФУ), в состав которых входит комбинация двух или большего количества действующих веществ, причем по меньшей мере одно действующее вещество присутствует в растворенной форме в сочетании по меньшей мере с одним другим действующим веществом в форме суспендированных частиц. Изобретение обеспечивает введение более высоких доз. 22 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям для аэрозолей, содержащим два или большее количество действующих веществ, которые предназначены для применения с помощью ингаляции или назальным путем.

Уровень техники В ингаляторах с дозирующим клапаном (ИДК), в которых эвакуация происходит под действием пропеллента, действующие вещества могут находиться в форме растворов или суспензий. Подавляющее большинство аэрозольных композиций для ИДК приготавливают в виде суспензий, особенно если препарат содержит более одного действующего вещества. Композиции в форме растворов применяют только в ограниченной степени. В этих случаях композиции обычно содержат только одно действующее вещество.

Как правило, в суспензии химическая стабильность действующих веществ значительно выше, чем в растворе. Кроме того, в суспензии действующее вещество может находиться в более высокой концентрации, чем в растворе, в результате чего композиция в форме суспензии обеспечивает введение более высоких доз.

Основным недостатком композиций в форме суспензии является то, что со временем (например, в процессе хранения) суспендированные частицы слипаются с образованием более крупных, более или менее стабильных агломератов или образуют свободные хлопьевидные частицы, осадки или плавающие слои, или в самом плохом случае происходит рост частиц, что значительно ухудшает фармацевтическое качество продукта. Размер образовавшихся частиц и скорость роста частиц зависят от особенностей растворимости жидкой фазы. Таким образом, проникновение влаги в процессе хранения или требуемое повышение полярности, которое, например, может быть получено путем добавления сорастворителей, может оказывать отрицательное воздействие на качество конечного медицинского продукта, особенно если суспендированные частицы имеют полярные структурные элементы. Суспензия может быть физически стабилизирована добавлением поверхностно-активных веществ, путем уменьшения вредных воздействий, вызываемых влагой и/или ростом частиц, в результате чего суспендированные частицы могут удерживаться в суспензии в течение более продолжительного периода времени.

Как правило, композиции типа растворов не имеют проблем, связанных с увеличением размера частиц или с процессами разрушения смеси, такими как седиментация или флоккуляция. Однако в этом случае существует серьезный риск химического разложения. Также недостатком является то, что ограниченная растворимость ингредиентов может препятствовать введению высоких доз. В последнее время в качестве наиболее предпочтительных растворителей предложены хлорфторуглеводороды (ХФУ) TG 11 (трихлорфторметан), TG 12 (дихлодифторметан) и TG 114 (дихлортетрафторэтан). Растворимость ингредиентов может быть повышена добавлением сорастворителей. Кроме того, обычно требуется предпринимать дополнительные меры для химической стабилизации растворенных компонентов.

До настоящего времени ХФУ, такие как указанный выше TG 11, например, часто применялись в качестве пропеллентов. Однако поскольку с ХФУ связывают разрушение озонового слоя, их производство и применение находится на стадии прекращения. Предпринимаются попытки их замены на специальные фторуглеводороды (ФУ), которые обладают менее разрушительным действием на озоновый слой, но отличаются совершенно другими характеристиками растворимости. Токсикологический профиль и физико-химические свойства, такие как, например, давление пара, позволяют определить, какие ФУ могут применяться в ИДК. Наиболее перспективными представителями в настоящее время являются TG 134а (1,1,2,2-тетрафторэтан) и TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан).

Для лечения с помощью ингаляции может требоваться наличие аэрозольных композиций с двумя или с большим количеством действующих веществ. В этих случаях готовят композицию действующих веществ, взятых в требуемой концентрации, в виде растворов или суспензий, при этом часто возникают проблемы, связанные с химической стабильностью индивидуальных веществ или с уровнем концентрации, который может быть достигнут. Основные проблемы возникают, если одно из действующих веществ не удается суспендировать, или оно является нестабильным в композиции этого типа в виде суспензии, или если одно из действующих веществ является химически нестабильным, или оно не может быть растворено в композиции этого типа в виде раствора, особенно когда в качестве пропеллента применяют ФУ.

Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является разработка композиции для аэрозолей с дозирующим клапаном, которая включает два или большее количество действующих веществ и которая лишена указанных выше недостатков.

Описание изобретения При создании изобретения неожиданно установлено, что большое количество действующих веществ может быть приготовлено в виде раствора и суспензии, объединенных в одной композиции.

Изобретение относится к стабильным аэрозольным композициям, в которых в качестве пропеллентов используются фторуглеводороды, прежде всего TG 134а и/или TG 227, включающим два или большее количество действующих веществ, где по меньшей мере одно действующее вещество приготовлено в форме раствора и по меньшей мере одно действующее вещество присутствует в форме суспензии. Фармацевтическую композицию по изобретению применяют для лечения с помощью ингаляции, в частности для лечения болезней глотки и дыхательный путей, например астматических заболеваний и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).

Подробное описание изобретения Согласно одному из вариантов осуществления применяют пригодную для медицинских целей комбинацию из двух или большего количества действующих веществ, включающую беклометазон, будесонид, кромоглициновую кислоту, фенотерол, флунизолид, флутиказон, ипратропийбромид, недокромил, орципреналин, окситропийбромид, репротерол, сальбутамол (альбутерол), сальметерол, тербуталин, N-[[2,2-диметил-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-6-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-ил] метил] -N-гидроксиацетамид, их сложные эфиры, соли, сольваты. Какие из перечисленных выше действующих веществ входят в композицию по изобретению в виде раствора, а какие в виде суспензии, зависит от конкретных комбинаций действующих веществ, и это может быть определено достаточно быстро с помощью опытов по растворению и суспендированию.

Согласно предпочтительному варианту осуществления суспендируют одно или большое количество следующих действующих веществ: будесонид, кромоглициновую кислоту, недокромил, репротерол и/или сальбутамол (альбутерол) или сложные эфиры, соли и/или сольваты этих соединений, и растворяют одно или большое количество следующих действующих веществ: беклометазон, фенотерол, ипратропийбромид, орципреналин и/или окситропийбромид, N-[2,2-диметил-4-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-6-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-ил] метил] -N-гидроксиацетамид или сложные эфиры, соли и/или сольваты этих соединений.

Предпочтительными являются варианты, включающие два различных действующих вещества.

Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления в композицию входит растворенный ипратропийбромид, особенно в сочетании с сальбутамолсульфатом (альбутеролсульфатом) в качестве суспендированного действующего вещества.

Во всех вариантах осуществления действующие вещества применяют в терапевтически эффективном количестве, т.е. в количестве, которое может обеспечивать успешное лечение. Концентрацию действующих веществ и объем, выделившийся при одном нажатии на распылительный клапан, регулируют таким образом, чтобы при одном или при нескольких нажатиях на распылительный клапан выделялось количество действующего вещества, необходимое или рекомендованное по медицинским показаниям.

Один из вариантов осуществления относится к композициям, в которых суспендрованные частицы стабилизированы добавлением поверхностно-активных веществ или других стабилизирующих суспензию агентов с целью стабилизации суспендированных частиц в отношении физических изменений. Важность такого подхода состоит в том, что размер частиц может сохраняться на фармацевтически приемлемом уровне даже в течение продолжительных периодов времени, например в процессе хранения. Предпочтительные размеры частиц составляют до 20 мкм, однако особенно предпочтительный размер частиц находится в диапазоне от 5 до 15 мкм, наиболее предпочтительно не превышает 10 мкм. Преимуществом частиц такого размера является то, что такие частицы достаточно малы для того, чтобы глубоко проникать в легкие, но не столь малы, чтобы выделяться наружу с выдыхаемым воздухом.

Пригодные поверхностно-активные вещества и стабилизирующие суспензию агенты включают все фармакологически приемлемые вещества, которые имеют липофильную углеводородную группу и одну или несколько функционально активных гидрофильных групп, прежде всего жирные С₅-С₂₀спирты, жирные С₅-С₂₀кислоты, эфиры жирных С₅-С₂₀кислот, лецитин, глицериды, сложные пропиленгликолевые эфиры, полиоксиэтилены, полисорбаты, сложные эфиры сорбитана и/или углеводы. Предпочтительными являются жирные ₅-С₂₀кислоты, диэфиры пропиленгликоля, и/или триглицериды, и/или сорбитаны жирных С₅-С₂₀кислот, причем особенно предпочтительными являются олеиновая кислота и моно-, ди- и триолеаты сорбитана. В альтернативном варианте в качестве стабилизирующих суспензию агентов могут применяться токсикологически и фармакологически приемлемые полимеры и блоксополимеры. Примененные поверхностно-активные вещества могут быть либо нефторированными, либо частично фторированными или перфторированными, где понятие "фторированный" относится к замене радикалов водорода, связанных с углеродом, радикалами фтора. Количество поверхностно-активного вещества может находиться в соотношении до 1:1 в пересчете на массу суспендированных действующих веществ; предпочтительно в соотношении от 0,0001:1 до 0,5:1, особенно предпочтительно в соотношении от 0,0001:1 до 0,25:1.

Еще одним преимуществом указанных выше поверхностно-активных веществ является то, что они могут применяться для смазывания клапана. Таким образом, согласно одному из вариантов осуществления изобретение относится к композициям, в которых поверхностно-активные вещества добавляют для смазывания клапана.

Согласно другому варианту осуществления растворимость по меньшей мере одного действующего вещества, подлежащего растворению, может быть повышена путем добавления одного или нескольких сорастворителей. Преимуществом такого варианта является то, что действующее(ие) вещество или вещества, подлежащее(ие) растворению, может(гут) быть включено(ы) в композицию в более высоких концентрациях. Добавление сорастворителя не должно превышать критический порог полярности жидкой фазы, при котором начинает проявляться действие в отношении суспендированных частиц действующего вещества одного из описанных выше неблагоприятных факторов.

Пригодными сорастворителями являются фармакологически приемлемые спирты, такие как этанол, сложные эфиры, или вода, или их смеси; предпочтительным является этанол. Концентрация сорастворителя по отношению к общей массе композиции составляет от 0,0001 до 50 мас.%, предпочтительно от 0,0001 до 25 мас. %. Согласно другому варианту осуществления предпочтительной является концентрация от 0,0001 до 10 мас.%, причем особенно предпочтительными вариантами осуществления являются те, согласно которым добавляют такое количество спирта, которое необходимо для растворения действующего вещества, подлежащего растворению.

Согласно еще одному варианту осуществления к ФУ-пропеллентам добавляют другие обычные пропелленты. Эти дополнительные пропеллленты, помимо других ФУ, могут представлять собой углеводороды, такие как пропан, бутан, изобутан или пентан, при условии, что эта смесь является фармакологически приемлемой.

И согласно еще одному варианту осуществления к композиции добавляют стабилизаторы, важным свойством которых является воздействие на фармацевтическую стабильность действующих веществ, даже в течение продолжительных периодов времени, например в процессе хранения. В контексте настоящего описания понятие "стабилизаторы" обозначает такие вещества, которые пролонгируют стойкость и годность к употреблению фармацевтической композиции путем предупреждения или замедления химических изменений индивидуальных ингредиентов, прежде всего действующих веществ, например, вызываемых последующими взаимодействиями или разложением, или такие вещества, которые предупреждают биологическое загрязнение. Предпочтительными для этих целей стабилизаторами являются вещества, которые оказывают влияние на значение рН жидкой фазы, такие как кислоты и/или их соли, особенно пригодными веществами являются соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, аскорбиновая кислота, лимонная кислота и их соли. Кроме того, предпочтительными также являются бактерициды, фунгициды и т.д., такие как бензалконийхлорид или этилендиаминтетраацетат. Наиболее предпочтительным стабилизатором является лимонная кислота. Концентрация стабилизаторов может достигать 1000 част. /млн, предпочтительно до 100 част./млн и наиболее предпочтительно составляет от 20 до 40 част./млн.

Один наиболее предпочтительный вариант осуществления включает суспендированный сальбутамолсульфат (альбутеролсульфат), растворенный ипратропийбромид, этанол в качестве сорастворителя и лимонную кислоту в качестве стабилизатора.

Примеры Пример 1 В растворе, содержащем 89,96 г (1 моль, 89,71 мас.%) сжиженного TG 134а и 10,03 г (218 ммолей, 10,00 мас.%) этанола, растворяют 37 мг (0,09 ммоля, 0,037 мас.%) ипратропийбромида и суспендируют 4 мг (20 мкмолей, 0,004 мас.%) лимонной кислоты и 210,5 мг (0,88 ммоля, 0,21 мас.%) сальбутамолсульфата (альбутеролсульфата) вместе с 0,05 мас.% поверхностно-активного вещества (например, 50 мг (177 ммолей) олеиновой кислоты).

Пример 2 Аналогичен примеру 1, но в качестве газообразного пропеллента используют TG 227 вместо TG 134а.

Пример 3 Динатрийхромогликат суспендируют в сжиженном Р134 (TG 134а) и в нем растворяют небольшие количества этанола и гидробромида фенотерола.

Пример 4 Аналогичен примеру 3, но в качестве газообразного пропеллента используют TG 227 вместо TG 134а.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для ингалятора с дозирующим клапаном, в котором эвакуация происходит под действием пропеллента, с фторуглеводородом в качестве пропеллента, причем препарат содержит комбинацию из двух или более активных соединений, отличающийся тем, что по меньшей мере одно активное соединение, которое выбрано из ипратропийбромида, фенотерола и их солей, присутствует в растворенной форме с использованием сорастворителя, в смеси с по меньшей мере другим активным соединением в форме суспендированных частиц, которое выбрано из сальбутамола (альбутерола), кромоглициновой кислоты и их солей.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она состоит из комбинации активных веществ, состоящей из двух активных веществ.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что является комбинацией из двух активных веществ – ипратропийбромида и сальбутамолсульфата.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что в качестве пропеллента используется TG 134а и/или TG 227.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что сорастворитель присутствует в концентрации от 0,0001 до 50 мас.% в пересчете на сжиженный пропеллент.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что сорастворитель присутствует в концентрации до 25 мас.% в пересчете на сжиженный пропеллент.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что сорастворитель присутствует в концентрации до 10 мас.% в пересчете на сжиженный пропеллент.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что сорастворитель выбирают из группы фармакологически приемлемых спиртов, фармакологически приемлемых сложных эфиров, воды или их смесей.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что в качестве сорастворителя используют этанол.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что она стабилизирована добавлением стабилизатора.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что стабилизатор содержит одну или несколько кислот и/или их солей.

12. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что стабилизатор выбирают из группы, включающей соляную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, бензалконийхлорид и/или этилендиаминтетрауксусную кислоту и/или их соли.

13. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что в качестве стабилизатора используют лимонную кислоту.

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.10-13, отличающаяся тем, что стабилизатор присутствует в количестве до 100 ч/млн.

15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.10-13, отличающаяся тем, что стабилизатор присутствует в количестве до 40 ч/млн.

16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-15, отличающаяся тем, что она содержит поверхностно-активное вещество или вещество, стабилизирующее суспензию.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество выбрано из группы, включающей (С₅-С₂₀) жирные спирты, (С₅-С₂₀)жирные кислоты, сложные эфиры (С₅-С₂₀) жирных кислот, лецитин, глицериды, сложные эфиры пропиленгликолей, полиоксиэтаны, полисорбаты, сложные эфиры сорбитана и/или углеводы.

18. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество выбирают из группы (С₅-С₂₀)жирных кислот и/или их сложных эфиров.

19. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество выбирают из группы, включающей олеиновую кислоту и/или сорбитанмоно-, -ди- или -триолеат.

20. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество содержит олеиновую кислоту.

21. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество или вещество, стабилизирующее суспензию, включает токсикологически приемлемый полимер и/или блокполимер.

22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-21, отличающаяся тем, что она включает ипратропийбромид, сальбутамолсульфат, этанол, лимонную кислоту и TG 227.

23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-21, отличающаяся тем, что она включает ипратропийбромид, сальбутамолсульфат, этанол, лимонную кислоту и TG 134a.