4-метил-2-пиридиламид тетрахлорфталевой кислоты, проявляющий гипертензивную активность



 

Изобретение относится к области органической химии, классу амидов дикарбоновых кислот, а именно к новому биологически активному 4-метил-2-пиридиламиду тетрахлорфталевой кислоты формулы

Соединение получено взаимодействием 4-метил-2-аминопиридина с ангидридом тетрахлорфталевой кислоты. Соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, ДМФА, ДМСО с Тпл.=200-201С. Соединение обладает гипертензивной активностью, достоверно повышая артериальное давление наркотизированных кошек при внутривенном введении в дозе 5,15 мг/кг (0,1 ЛД50) на 51,0±8,1 мм рт. ст. и действует в течение 60 мин. ЛД50 при внутривенном введении белым мышам составила 51,5 (45,0-69,0) мг/кг. 1 с.п.ф-лы, 1 табл., 1 ил.

Заявляемое соединение относится к области органической химии, классу амидов дикарбоновых кислот, а именно, новому биологически активному 4-метил-2-пиридиламиду тетрахлорфталевой кислоты (I) формулы

который может найти применение в качестве лекарственного гипертензивного препарата. Ближайшим структурным аналогом заявляемому соединению является 2-пиридиламид тетрахлорфталевой кислоты формулы

полученный и описанный нами ранее (Колотова Н.В., Козьминых В.О., Долженко А.В., Козьминых Е.Н., Котегов В.П., Година А.Т., Сыропятов Б.Я., Новоселова Г.Н., Хим.-фарм. журнал, т. 35, № 3, 2001, с. 26-30). Гипертензивная активность этого соединения не изучена из-за его нерастворимости в воде.

Известен и применяется в лечебной практике гипертензивный препарат мидодрина гидрохлорид (Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. - М.: Новая Волна, т. 1, 2000, с. 438), который взят нами в качестве эталона сравнения гипертензивного действия.

Целью предлагаемого изобретения является получение нового неописанного ранее 4-метил-2-пиридиламида тетрахлорфталевой кислоты, обладающего гипертензивным действием. Поставленная цель достигается получением 4-метил-2-пиридиламида тетрахлорфталевой кислоты ацилированием 4-метил-2-аминопиридина ангидридом тетрахлорфталевой кислоты.

Методика получения 4-метил-2-пиридиламида тетрахлорфталевой кислоты. Раствор 2,86 г (0,01 моль) ангидрида тетрахлорфталевой кислоты в 50 мл диоксана и раствор 1,08 г (0,01 моль) 4-метил-2-аминопиридина в 50 мл диоксана сливают, перемешивая, при температуре 20С. Через 3 ч выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этанол - ДМСО, 10:1. Выход 2,80 г (71%). Тпл.=200-201С.

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР 'Н ("РЯ-2310" (60 МГц) в ДМСО-dc, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I имеются: синглет трех протонов метильной группы при 2,15 м.д., мультиплет трех протонов системы пиридинового кольца в области 6,28-7,78 м.д., уширенный сигнал протона амидной группы CONH при 6,78 м.д.

Острую токсичность при внутривенном введении определяли на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество и препарат сравнения вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р=0,05 (Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. и токсикол., т. 41, № 4, 1978, с. 497-502).

Соединение I исследовали на наличие гипертензивной активности. Опыты по изучению гипертензивной активности проводили на здоровых кошках обоего пола, наркотизированных барбиталом натрия (мединал) в дозе 400 мг/кг, внутрибрюшинно. Заявляемое вещество и препарат сравнения вводили животным в дозе 0,1 ЛД50, внутривенно. Артериальное давление измеряли прямым методом в сонной артерии. В каждой серии опытов было использовано пять животных. Степень гипертензивной активности исследуемого соединения выражали в мм рт.ст. относительно исходного уровня в различные отрезки времени и статистически обрабатывали разностным методом с использованием коэффициента Стьюдента (Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. - М., 2000, с. 312-313). Выраженность и продолжительность гипертензивного эффекта сравнивали у заявляемого соединения и эталонного препарата в эквитоксических дозах, составляющих 0,1 ЛД50.

Результаты испытаний представлены в таблице. Динамика гипертензивного эффекта заявляемого соединения в сравнении с действием мидодрина гидрохлорида показана на чертеже.

Как видно из таблицы, исследуемое соединение проявляет высокую гипертензивную активность, значительно превышающую действие эталонного препарата, превосходит препарат сравнения по продолжительности гипертензивного действия. При этом заявляемое соединение менее токсично по сравнению с мидодрином. Чертеж показывает, что заявляемое соединение I превосходит эталонный препарат не только по силе и длительности эффекта, но и по скорости его развития.

Таким образом, 4-метил-2-пиридиламид тетрахлорфталевой кислоты (I) проявляет достоверно более высокую гипертензивную активность, действует более продолжительно, в 2,5 раза менее токсичен, чем препарат сравнения. Следовательно, заявляемое соединение I может найти применение в медицине в качестве гипертензивного лекарственного средства с длительным эффектом.

Источники информации

1. Колотова Н.В., Козьминых В.О., Долженко А.В., Козьминых Е.Н., Котегов В.П., Година А.Т., Сыропятов Б.Я., Новоселова Г.Н. Хим.-фарм. журнал, т. 35., № 3, 2001, с.26-30.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. М.: Новая Волна, т. 1, 2000, с. 438.

3. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. и токсикол., т. 41, № 4, 1978, с. 497-502.

4. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. М., 2000, с. 312-313.

Формула изобретения

4-Метил-2-пиридиламид тетрахлорфталевой кислоты

обладающий гипертензивной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым 1,3-дизамещенным мочевинам общей формулы I, обладающим способностью ингибировать действие фермента-ацил-КоА: холестерол-ацилтрансферазы, который отвечает за катализ внутриклеточной этерификации холестерина, и способу их получения

Изобретение относится к новым тиосемикарбазонам формулы I где R4 представляет Н или СН3, R5 представляет CHR, бензил или орто- или паразамещенный бензил, R представляет Н, СН3, СН2СН3, СН2СН2-СН3 или СН(СН3)2, R' представляет остаток фосфорной кислоты, соль фосфорной кислоты или -S-S-R" группу, R'' представляет СН2СН2NHR6, СН2СН2ОН, СН2COOR7, орто- или паразамещенный C1-С3 алкилфенил или орто- или паразамещенный нитрофенил, R6 представляет Н, C1-C4 ацильную группу, трифторацетильную, бензоильную или замещенную бензоильную группу, R7 представляет Н, C1-C4 алкил, фенил, замещенный фенил, бензил или замещенный бензил

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения соединений формулы (I), где R4 представляет Н или СН3, включающему взаимодействие соединения формулы 2-С, в котором R1 представляет группу NO2, с тиосемикарбазидом с получением тиосемикарбазона формулы ТS1, с последующим восстановлением полученного соединения

Изобретение относится к новому N1-[2,2-диметил-1S-(пиридин-2-илкapбaмoил)пропил] -N4-гидpoкcи-2R-изoбyтил-3S-метоксисукцинамиду или его фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам

Изобретение относится к новым цианогуанидинам ф-лы (I) где присоединение к пиридиновому кольцу осуществляется в 3-м или 4-м положении, R1 обозначает один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из водорода, С1-С4 алкила или алкокси, Q обозначает С4-С20 линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, Х обозначает карбонил, карбониламино, аминокарбонил, оксикарбонилокси, оксикарбонил, карбонилокси, аминокарбонилокси, аминотиокарбонилокси, оксикарбониламино или окситиокарбониламино, Y обозначает фенилен, R2 обозначает водород, галоген

Изобретение относится к новым цианогуанидинам ф-лы (I) или их таутомерным формам, где присоединение к кольцу пиридина осуществляется в 3-м или 4-м положении; R1 представляет один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена или С1-С4-алкоксигруппы; Х - линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный C9-С20-углеводородный радикал или группа Q-Ar-R, где Ar - фенил, Q - линейный или разветвленный, насыщенный или ненасышенный 5-C20-двухвалентный углеводородный радикал, R - водород или галоген

Изобретение относится к новым гуанидинам формулы (I) в которой присоединение к пиридиновому кольцу осуществляется в 3-м или 4-м положении, R обозначает один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена или алкоксигруппы, Х обозначает простую, связь, замещенный С3-С7 циклоалкилен, арилен, один или два атома серы, Q1 и Q2 обозначают С1-С10 двухвалентный линейный или разветвленный углеводородный радикал

Изобретение относится к новым цианогуанидинам ф-лы (I) где присоединение к кольцу пиридина осуществляется в 3-м или 4-м положении; R - один или более заместителей, которые выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С4 алкила или алкокси; Q - С5-С14-линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал; Х - карбокси, амино, тетрагидропиранилокси, С1-С4-насыщенный или ненасыщенный алкоксикарбониламино, алкоксикарбонил или ди(алкокси)фосфиноилокси

Изобретение относится к способу получения 2-фенил-3-аминопиридина или его замещенных фенильных производных, который заключается в том, что соединение ф-лы (VIII) подвергают взаимодействию с соединением ф-лы (IV), в которых заместители имеют следующие значения: Х является Cl, Br или J; Z является Н, (С1-С4)алкилом, метокси, трифторметокси, F или Сl; Ar является (С6-С10)арилом; R3 и R4 выбраны из Н4 (С1-С6)алкила

Изобретение относится к бензоилгуанидинам формулы I где R(1) обозначает CF3; один из заместителей R(2) и R(3) обозначает водород; и соответственно другой из заместителей R(2) или R(3) обозначает -СН(СН3)-СН2OH; R(4) обозначает метил, а также их фармацевтически приемлемые соли

Изобретение относится к бензоилгуанидинам формулы I где R(1) обозначает CF3; один из заместителей R(2) и R(3) обозначает водород; и соответственно другой из заместителей R(2) или R(3) обозначает -СН(СН3)-СН2OH; R(4) обозначает метил, а также их фармацевтически приемлемые соли

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтического комбинированного препарата из ингибитора натрий-водородного обмена формулы I и вещества с сердечно-сосудистой активностью

Изобретение относится к медицине

Изобретение относится к новым производным 2-аминопиридина общей формулы (I) в котором А обозначает радикалв котором R1, R2 и R3 означают водород, галоген, ОН, алкил или алкокси и другие,или радикал в котором R8 означает водород, Х означает радикал –(СН2)m-Q, m - целое число от 0 до 6, Y означает алкильную, алкенильную или алкинильную цепь или другие, R10 - водород или алкил, или к их солям

Изобретение относится к физиологии, фармакологии и медицинской химии, в частности, к усовершенствованному способу ингибирования агрегации тромбоцитов

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии и кардиологи

Изобретение относится к кардиологии и может быть использовано для предупреждения реперфузионных поражений сердца после открытия коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда
Изобретение относится к медицине, а именно к наркологии
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-22T06:59:55
Наверх