Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе

 

Изобретение относится к новым цианогуанидинам ф-лы (I) где присоединение к кольцу пиридина осуществляется в 3-м или 4-м положении; R - один или более заместителей, которые выбраны из группы, состоящей из водорода, С₁-С₄ алкила или алкокси; Q - С₅-С₁₄-линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал; Х - карбокси, амино, тетрагидропиранилокси, С₁-С₄-насыщенный или ненасыщенный алкоксикарбониламино, алкоксикарбонил или ди(алкокси)фосфиноилокси. Соединения ф-лы (I) ингибируют нежелательную пролиферацию клеток и могут найти применение в медицине. 4 с. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к ранее неизвестному классу соединений, которые проявляют сильную активность в ингибировании нежелательной пролиферации клеток, например, клеток кожи и раковых клеток, к фармацевтическим препаратам, содержащим эти соединения, к стандартным дозированным формам таких препаратов и к их использованию в лечении и профилактике заболеваний, характеризующихся аномальной дифференциацией клеток и/или пролиферацией клеток, таких как, например, псориаз и рак.

Соединения данного изобретения представлены общей формулой или их таутомерные формы; присоединение к пиридиновому кольцу происходит в 3-м или 4-м положении; R представляет один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, трифторметила, карбокси, C₁-C₄ алкила, алкокси или алкоксикарбонила, нитро, амино или циано; и Q представляет С₅-С₁₄-двухвалентный углеводородный радикал, который может быть линейным, разветвленным, циклическим, насыщенным или ненасыщенным; и Х представляет карбокси, амино, тетрагидропиранилокси, C₁-C₄-насыщенный или ненасыщенный алкоксикарбониламино, алкоксикарбонил или ди(алкокси)фосфиноилокси.

Если данные соединения содержат один или более асимметрических углеродных атомов, эти соединения могут образовывать оптические изомеры или диастереоизомеры. Данное изобретение включает также такие изомеры и их смеси.

Данные соли соединений формулы I могут быть образованы с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная и иодистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, азотная кислота, 4-толуолсульфокислота, метансульфокислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота и малеиновая кислота.

Данные соли соединений формулы I могут также быть образованы с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими основаниями. Соли, образованные с фармацевтически приемлемыми нетоксичными основаниями, могут быть солями щелочных металлов и солями щелочноземельных металлов, такими как соли лития, натрия, калия, магния, кальция, так же, как и солями с аммиаком и подходящими нетоксичными аминами, такими как C₁-C₆ алкиламины, например, триэтиламин, C₁-C₆ алканоламины, например, диэтаноламин или триэтаноламин, прокаин, циклоалкиламины, например, дициклогексиламин, бензиламины, например, N-метилбензиламин, N-этилбензиламин, N-бензил-2-фенилэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин или дибензиламин, и гетероциклические амины, например, морфолин, N-этилпиперидин и подобные.

Даже если данные соединения хорошо абсорбируются после энтерального введения, в некоторых случаях может быть предпочтительно получать подходящие биообратимые производные соединений данного изобретения, то есть получать так называемые пролекарства, предпочтительно производные, физико-химические свойства которых приводят к улучшенной растворимости при физиологическом рН и/или абсорбции, и/или биологической доступности рассматриваемых соединений.

Такими производными являются, например, пиридил-N-оксидные производные соединений данного изобретения; такие соединения могут быть получены окислением атома азота пиридильного кольца подходящим окислителем, например, 3-хлорпербензойной кислотой, в инертном растворителе, например, дихлорметане.

С таким же успехом могут быть рассмотрены другие подходящие способы улучшения физико-химических свойств и/или растворимости данных соединений.

N-Алкил-N'-циано-N''- пиридилгуанидины, описанные в United Kingdom Patent No. 1489879, являются потенциальными активаторами калиевых каналов с выраженным предкапиллярным сосудорасширяющим действием, снижая общую периферическую резистентность животных и человека, и благодаря этому могут применяться в качестве гипотензизных средств. Как отмечено в международной заявке на патент No. PCT/DK93/00291, поданной 13 сентября 1993, публикация No. WO 94/06770, введение арилоксисодержащих радикалов в алифатические группы процитированного выше U. K. патента дает структуры, проявляющие более специфическое фармакологическое действие на выделенные ткани и клетки с отсутствием или незначительным влиянием на ⁸⁶Rb-отток из калиевых каналов по сравнению с установленным эффектом соединений, относящихся к вышеупомянутому U.K. патенту.

Соединения данного изобретения ингибируют пролиферацию различных опухолевых клеточных линий в культурах при более низких концентрациях, чем известные соединения, приведенные в табл. 1, что делает их потенциально применимыми в антинеопластичной химиотерапии.

Ингибирование пролиферации опухолевой клетки было изучено с использованием различных типов клеточных линий опухоли человека. При исследовании использовали мелкоклеточную карциному легких (NYH), немелкоклеточную карциному легких (NCI-Н460) и рак молочной железы (MCF-7) по следующему общему способу: Клетки культивировали in vitro 24 часа в присутствии исследуемого соединения. Синтез ДНК измеряли путем введения ³H] тимидина и рассчитывали средние ингибирующие концентрации (ИК₅₀) соединений.

Эти результаты показывают, что соединения данного изобретения способны ингибировать пролиферацию опухолевых клеток in vitro при более низких концентрациях, чем соединения А и В из заявки PCT/DK93/00291.

Соединения данного изобретения хорошо переносимы и не токсичны и оказывают описанную благоприятную активность без или с минимальным воздействием на общее кровяное давление. Обычно они могут быть введены перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, интраназально или трансдермально.

Данное изобретение относится также к способам получения желаемых соединений общей формулы I. Соединения формулы I могут быть легко получены стандартными способами, описанными в технике. Варианты способов показаны на схеме реакций (см. в конце описания), R, Q и Х - как определено выше.

a) ДЦКД (дициклогексилкарбодиимид), NH₂CN, Et₃N, СН₃СN, 9 дней (Общий способ 1).

b) ДМАП, Et₃N, пиридин (Общий способ 2).

Данные соединения предназначаются для использования в фармацевтических композициях, которые применимы при лечении указанных выше заболеваний.

Количество требуемого соединения формулы (I) (далее указанного как активный ингредиент) для достижения терапевтического эффекта, конечно, варьируется в зависимости как от конкретного соединения, так и от способа введения и пациента-млекопитающего. Подходящая доза соединения формулы (I) для системного лечения составляет от 0,1 до 400 мг на кг веса тела, более предпочтительна доза от 1,0 до 100 мг на кг веса тела млекопитающего, например, от 5 до 20 мг/кг, вводимая один или более раз в день.

Ежедневная доза (для взрослого) может составлять от 1 мг до 10000 мг, предпочтительно от 70-5000 мг, и в ветеринарной практике, соответственно, в дневной дозе от 0,1 до 400 мг/кг веса тела.

Хотя можно вводить активный ингредиент отдельно в химически чистом виде, предпочтительно, чтобы он присутствовал в фармацевтической композиции. Обычно активный ингредиент составляет от 0,1 до 99% по весу композиции. Обычно дозированные единицы композиции содержат от 0,5 мг до 1 г активного ингредиента. Для местного применения активный ингредиент предпочтительно составляет от 1 до 20% по весу композиции, но может составлять более 50% по весу. Композиции, подходящие для назального или буккального введения, могут содержать от 0,1 до 20% по весу, например, около 2% по весу активного ингредиента.

Под термином "стандартная дозированная единица" понимают унитарную, т.е. единичную дозу, которая может быть введена пациенту и которая легко может быть изготовлена и упакована, оставаясь физически и химически стабильной единичной дозой, содержащей либо активное вещество как таковое, либо его смесь с твердыми или жидкими фармацевтическими разбавителями или носителями.

Композиции данного изобретения для использования как в ветеринарии, так и в медицине содержат активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и, возможно, другим(и) терапевтическим(и) ингредиентом(ами). Носитель(и) должен быть приемлемым в смысле его совместимости с другими ингредиентами композиции и безвредности для реципиента.

Композиции включают их в форме, подходящей для перорального, ректального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрибрюшинное) введения.

Композиции обычно могут быть представлены в дозированной единичной форме и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в фармации. Все способы включают стадию смешивания активного ингредиента с носителем, который объединяет один или более дополнительных ингредиентов. Обычно композиции получают путем постоянного и тщательного перемешивания активного ингредиента с жидким или тонко измельченным твердым носителем или с ними обоими и затем, если необходимо, формования продукта в желаемую композицию.

Композиции данного изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть в форме дискретных единиц, таких как капсулы, саше, таблетки или лепешки, каждая из которых содержит определенное количество активного ингредиента; в форме порошков или гранул; в форме раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости; в форме эмульсии масло-в-воде или эмульсии вода-в-масле. Активный ингредиент может также быть введен в форме болюса, лекарственной кашицы или пасты.

Композиции для ректального введения могут быть в форме суппозитория, содержащего активный ингредиент и носитель, такой как масло какао, или в форме клизмы.

Композиции для парентерального введения обычно содержат стерильный масляный или водный препарат активного ингредиента, который предпочтительно является изотоническим с кровью реципиента.

В дополнение к вышеперечисленным ингредиентам композиции данного изобретения могут включать один или более дополнительных ингредиентов, таких как разбавители, буферы, отдушки, связующие, поверхностно-активные вещества, загустители, смазки, консерванты, например, метилгидроксибензоат (включая антиоксиданты), эмульгаторы и подобные.

Эти композиции могут далее содержать другие терапевтически активные соединения, обычно применяемые при лечении указанных выше патологических состояний, например, противоопухолевые вещества, которые могут оказывать синергическое действие на опухолевые клетки.

Данное изобретение далее будет описано в следующих общих способах и примерах: Служащие примерами соединения I приведены в табл. 2.

Все точки плавления не откорректированы. Для ¹H и ¹³С спектров (300 МГц) ядерного магнитного резонанса (ЯМР) приведены значения химических сдвигов (δ), если не указано иначе, для растворов дейтерохлороформа и гексадейтеродиметилсульфоксида относительно внутреннего хлороформа (¹Н ЯМР δ 7,25, ¹³C ЯМР δ 76,81) или тетраметилсилана (δ 0,00). Значения для мультиплета (м), либо определенные (дублет (д), триплет (т), квартет (к)), либо не определенные в соответствующей средней точке, даны без указания пределов (с - синглет, шир. - широкий). Хроматографию осуществляли на силикагеле. Использовали следующие аббревиатуры и формулы: ДЦКД (N,N'-дициклогексилкарбодиимид), NH₂CN (цианамид), Et₃N (триэтиламин), СН₃СN (ацетонитрил), ДМАП (диметиламинопиридин), МеОН (метанол), CH₂Cl₂ (метиленхлорид), EtOAc (этилацетат), NН₃ (аммиак), СDСl₃ (дейтерохлороформ), ДМСО-d₆ (гексадейтеродиметилсульфоксид).

Общий способ 1: Превращение соединений общей формулы II в соединения общей формулы I.

Соединение общей формулы II (5 ммоль) суспендируют в ацетонитриле (12 мл) и добавляют дициклогексилкарбодиимид (10 ммоль), цианамид (10 ммоль) и триэтиламин (0,07 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 9 дней.

Реакционную смесь фильтруют и промывают ацетонитрилом. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией (элюент: 0-7% МеОН в CH₂Cl₂) и кристаллизуют из эфира, получая продукт общей формулы I в виде белых кристаллов.

Общий способ 2: Реакция сочетания соединений общей формулы III с соединениями общей формулы IV с образованием соединений общей формулы I.

Соединение общей формулы III (4 ммоль), соединение общей формулы IV (5 ммоль), триэтиламин (0,12 мл) и 4-диметиламинопиридин (15 мг) растворяют в пиридине (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при 60^oС 11 часов и затем охлаждают до комнатной температуры.

Продукт осаждают эфиром. Фильтрование дает чистый продукт общей формулы I в виде белых кристаллов.

Пример 1: N-(12-трет-Бутоксикарбониламинододецил)-N'-циано-N''-4-пиридилгуанидин (Соединение 101) Общий способ 1.

Исходное соединение II: N-(12-трет-бутоксикарбониламинододецил) -N-4-пиридилтиомочевина.

Очистка: Общий способ.

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 157,1, 155,5, 150,0, 145,9, 116,4, 114,5, 77,2, 48,6, 41,8, 29,4, 29,0, 28,6, 28,2, 26,2, 26,1.

Пример 2: N-(5-трет-Бутоксикарбониламинопентил)-N'-циано-N''-4-пиридилгуанидин (Соединение 102)
Общий способ 1.

Исходное соединение II: N-(5-трет-бутоксикарбониламинопентил)-N-4-пиридилтиомочевина

Очистка: Общий способ.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,37 (шир.с, 1Н), 8,38 (д, 2Н), 7,81 (шир.с, 1Н), 7,21 (шир. д, 2Н), 6,77 (т, 1Н), 3,25 (м, 2Н), 2,91 (к, 2Н), 1,52 (м, 2Н), 1,45-1,20 (м, 4Н), 1,37 (с, 9Н).

Пример 3:
N-(12-Аминододецил)-N'-циано-N''-4-пиридилгуанидин (Соединение 103)
Общий способ 2.

Время реакции 2 дня при комнатной температуре.

Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.

Исходное соединение IV: 1,12-Диаминододецил.

Очистка: Флэш-хроматография (элюент 0-30% МеОН в СН₂Сl₂).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,30 (шир.с, 2Н), 7,18 (шир.с, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 2,88 (м, 2Н), 1,60-1,00 (м, 22Н).

Пример 4:
N-(10-Карбоксидецил)-N'-циано-N''-4-пиридилгуанидин (Соединение 104)
Общий способ 2.

Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.

Исходное соединение IV: 11-Аминоундекановая кислота.

Очистка: Оставшуюся 11-аминоундекановую кислоту осаждают эфиром. После фильтрования фильтрат концентрируют и остаток перемешивают с водой. После второго фильтрования фильтрат содержит почти чистый продукт. Упаривание в вакууме и кристаллизация из ацетонитрила дают чистый продукт.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,38 (д, 2Н), 8,03 (шир.с, 1Н), 7,21 (шир.д, 2Н), 3,26 (к, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 1,50 (м, 4Н), 1,25 (шир.с, 12Н).

Пример 5:
N-(7-Карбоксигептил)-N'-циано-N''-4-пиридилгуанидин (Соединение 105)
Общий способ 2.

Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.

Исходное соединение IV: 8-Аминооктановая кислота.

Очистка: Флэш-хроматография (элюент 0-100% МеОН в CH₂Cl₂) кристаллизация из ацетонитрила.

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 174,7, 157,2, 149,8, 146,1, 116,3, 114,4, 41,7, 33,8, 28,6, 28,4, 28,3, 26,0, 24,5.

Пример 6:
N-(5-Карбоксипентил)-N'-циано-N''-4-пиридилгуанидин (Соединение 106)
Общий способ 2. Время реакции 14 дней при комнатной температуре.

Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.

Исходное соединение IV: 6-Аминогексановая кислота.

Очистка: Флэш-хроматография (элюент 0-55% МеОН в CH₂Cl₂) и кристаллизация из смеси ацетон/вода.

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 175,0, 157,2, 149,8, 146,1, 116,4, 114,5, 41,6, 34,0, 28,4, 25,7, 24,2.

Пример 7:
N-Циано-N'-4-пиридил-N''-(11-тетрагидропиранилоксиундеканил) гуанидин (Соединение 107)
Общий способ 2.

Время реакции 14 дней при комнатной температуре.

Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.

Исходное соединение IV: 11-Тетрагидропиранилоксиундеканиламин.

Очистка: Флэш-хроматография (элюент CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ (водн.) 95:5:0,5) с последующим растиранием в эфире.

¹³С ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 157,5, 150,9, 144,8, 117,0, 115,9, 99,1, 67,8, 62,6, 42,6, 30,9, 29,7, 29,5, 29,4, 29,2, 26,8, 26,2, 25,5, 19,8.

Пример 8:
N-Циано-N'-(11-диэтилфосфиноилоксиундеканил)-N''-4-пиридилгуанидин (Соединение 108)
Общий способ 2. Время реакции 14 дней при комнатной температуре.

Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.

Исходное соединение IV: Диэтил 11-аминоундеканилфосфат.

Очистка: Флэш-хроматография (элюент EtOAc/MeOH/NH₃ (водн.) 100:5:0,2, затем 50:5:0,1). Соединение получают в виде желтого масла.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ: 157,4, 150,5, 145,3, 116,9, 115,3, 67,9, 67,9, 63,9, 63,9, 42,7, 30,2, 30,1, 29,3, 29,2, 29,1, 29,0, 28,8, 26,6, 25,2, 16,2, 16,1.

Пример 9:
N-(8-трет-Бутоксикарбониламинооктил)-N'-циано-N''-4-пиридилгуанидин (Соединение 109)
Общий способ 2.

Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.

Исходное соединение IV: 8-трет-Бутоксикарбониламинооктиламин.

Очистка: Общий способ.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ: 157,3, 155,5, 149,8, 146,1, 116,4, 114,5, 77,2, 41,7, 29,4, 28,6, 28,6, 28,2, 26,1, 26,0.

Пример 10:
N-(10-трет-Бутоксикарбониламинодецил)-N'-циано-N''-4-пиридилгуанидин (Соединение 110)
Общий способ 2.

Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.

Исходное соединение IV: 10-трет-Бутоксикарбониламинодециламин.

Очистка: Общий способ.

¹³С ЯМР (CDCl₃) δ: 157,3, 155,5, 149,8, 146,0, 116,4, 114,5, 77,2, 41,7, 29,4, 28,8, 28,8, 28,6, 28,5, 28,2, 26,2, 26,1.

Пример 11:
N-(10-трет-Бутосикарбониламинодецил)-N'-циано-N''-(2-метил-4-пиридил)гуанидин (Соединение 111)
Общий способ 2.

Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-(2-метил-4-пиридил)изотиомочевина.

Исходное соединение IV: 10-трет-Бутоксикарбониламинодециламин.

Очистка: Флэш-хроматография (элюент 1% NН₃ (водн. ) и 0-10% МеОН в CH₂Cl₂). Соединение получают в виде желтого масла.

¹³С ЯМР (СDСl₃) δ: 158,1, 157,3, 155,5, 149,4, 146,2, 116,5, 113,5, 112,0, 77,2, 41,7, 29,4, 28,9, 28,8, 28,6, 28,6, 28,6, 28,2, 26,2, 26,1, 24,0.

Пример 12:
N-(10-трет-Бутоксикарбониламинодецил)-N'-циано-N''-(2-метокси-5-пиридил) гуанидин (Соединение 112)
Общий способ 2.

Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-(2-метокси-5-пиридил)изотиомочевина.

Исходное соединение IV: 10-трет-Бутоксикарбониламинодециламин.

Очистка: Флэш-хроматография (элюент 1% NН₃ (водн.) и 0-6% МеОН в CH₂Cl₂) и кристаллизация из эфира.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ: 161,2, 158,6, 155,5, 143,3, 137,0, 127,9, 117,3, 110,3, 77,2, 53,2, 41,3, 29,4, 28,9, 28,8, 28,8, 28,6, 28,6, 28,2, 26,2, 26,1.

Пример 13:
N-(10-Аминодецил)-N'-циано-N''-(2-метокси-5-пиридил)гуанидин (Соединение 113)
Общий способ 2.

Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-(2-метокси-5-пиридил)изотиомочевина.

Исходное соединение IV: 1,10-Диаминодекан.

Очистка: Флэш-хроматография (элюент EtOAc/MeOH, 6: 1 и затем EtOAc/MeOH/NН₃ (водн.) 6:1:1).

¹³С ЯМР (CDCl₃) δ: 161,1, 158,5, 143,2, 136,9, 128,0, 117,3, 110,3, 53,2, 41,3, 41,0, 32,0, 28,9, 28,8, 28,8, 28,6, 26,2, 26,0.

Пример 14:
N-(10-н-Бутоксикарбониламинодецил)-N'-циано-N''-4-пиридилгуанидин (Соединение 114)
Общий способ 2.

Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.

Исходное соединение IV: 10-н-Бутоксикарбониламинодециламин.

Очистка: Флэш-хроматография (элюент 5-100% EtOAc в петролейном эфире) и кристаллизация из эфира.

¹³С ЯМР (CDCI₃) δ: 157,0, 156,3, 150,1, 145,8, 116,3, 114,5, 63,1, 41,7, 30,7, 29,3, 28,8, 28,8, 28,6, 28,5, 26,1, 26,1, 18,5, 13,5.

Пример 15:
N-Циано-N'-4-пиридил-N''-(6-тетрагидропиранилоксигексил) гуанидин (Соединение 115)
Общий способ 2. Время реакции 4 дня при 60^oС.

Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.

Исходное соединение IV: 6-Тетрагидропиранилоксигексиламин.

Очистка: Флэш-хроматография (элюент CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ (водн.) 98:2:0,2 и затем 95: 5:0,5), растирание в петролейном эфире и затем перекристаллизация из EtOAc.

¹³С ЯМР (СDСl₃) δ: 157,3, 149,8, 146,0, 116,4, 114,5, 97,9, 66,4, 61,2, 41,7, 30,3, 29,1, 28,6, 25,9, 25,3, 25,0, 19,2.

Пример 16:
N-Циано-N'-(6-диэтилфосфиноилоксигексил)-N''-4-пиридилгуанидин (Соединение 116)
Общий способ 2. Время реакции 4 дня при 60^oС.

Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.

Исходное соединение IV: 6-Диэтилфосфиноилоксигексиламин. Очистка: Флэш-хроматография (элюент CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ (водн.) 98:2:0,2 и затем 95:5: 0,5).

¹³С ЯМР (СDСl₃) δ: 157,1, 150,0, 116,4, 114,5, 66,7, 63,0, 41,6, 29,5, 28,4, 25,6, 24,5, 15,9.

Пример 17:
N-Циано-N'-4-пиридил-N''-(8-тетрагидропиранилоксиоктил)гуанидин (Соединение 117)
Общий способ 2. Время реакции 4 дня при 60^oС.

Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.

Исходное соединение IV: 8-Тетрагидропиранилоксиоктиламин.

Очистка: Флэш-хроматография (элюент СН₂Сl₂/МеОН/NН₃ (водн.) 98:2:0,2) и кристаллизация из EtOAc.

¹³С ЯМР (СDСl₃) δ: 157,3, 150,0, 146,1, 116,5, 114,6, 98,0, 66,6, 61,3, 41,8, 30,4, 29,2, 28,8, 28,7, 28,7, 26,2, 25,7, 25,1, 19,3.

Пример 18:
N-Циано-N'-(9-диэтилфосфиноилоксиноил)-N''-4пиридилгуанидин (Соединение 118)
Общий способ 2. Время реакции 4 дня при 60^oС.

Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.

Исходное соединение IV: 9-Диэтилфосфиноилоксинониламин.

Очистка: Флэш-хроматография (элюент EtOAc/EtOH/NH₃ (водн.) 30:3:0,2 и затем 25:5:0,2).

¹³С ЯМР (CDCl₃) δ: 157,2, 149,9, 146,0, 116,4, 114,5, 66,8, 63,0, 41,7, 29,6, 28,7, 28,6, 28,5, 28,3, 26,0, 24,8, 15,9.

Пример 19:
N-Циано-N'-(2-метокси-5-пиридил)-N''-(11-тетрагидропиранил-оксиундеканил)гуанидин (Соединение 119)
Общий способ 2. Время реакции 4 дня при 60^oC.

Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-(2-метокси-5-пиридил)изотиомочевина.

Исходное соединение IV: 11-Тетрагидропиранилоксиундеканиламин.

Очистка: Флэш-хроматография (элюент CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ (водн.) 98:2:0,2).

¹³С ЯМР (CDCl₃) δ: 163,5, 159,4, 145,4, 137,6, 125,3, 117,8, 112,2, 98,9, 67,7, 62,4, 54,0, 42,1, 30,8, 29,8, 29,5, 29,5, 29,4, 29,3, 29,2, 26,7, 26,2, 25,5, 19,8.

Пример 20;
N-(10-Аллилоксикарбониламинодецил)-N'-циано-N''-4-пиридилгуанидин (Соединение 120)
Общий способ 2.

Исходное соединение III: S-метил-N-циано-N'-4-пиридилизотиомочевина.

Исходное соединение IV: 10-Aллилоксикарбониламинодециламин.

Очистка: Флэш-хроматография (элюент 0,5% NН₃ (водн.) и 0-13% МеОН в CH₂Cl₂) и кристаллизация из смеси ацетон/эфир.

¹³С ЯМР (СDСl₃) δ: 157,08, 155,81, 150,06, 145,77, 133,83, 116,66, 116,37, 114,46, 63,97, 41,72, 40,13, 29,31, 28,85, 28,82, 28,62, 28,61, 28,56, 26,13, 26,08.

Пример 21:
Капсулы
1 капсула содержит, мг:
N-(12-трет-Бутоксикарбониламинододецил)-N' -циано-N''-4-пиридилгуанидин (активное соединение) - 100
Полиэтиленгликоль - 962
Желатиновая капсула 00 Желатина - 122
Пример 22:
Таблетки Производство 10000 таблеток
I N-(12-трет-Бутоксикарбониламинододецил)-N'- циано-N''-4-пиридилгуанидин (активное соединение), кг - 10000
Кросс-кармеллоза-натрий, кг - 0,300
II Гидроксипропилметилцеллюлоза низковязкого типа, кг - 0,200
Олеат сорбимакроголя, кг - 0,010
Очищенная вода - Достаточное количество
III Кросскармеллоза-натрий, кг - 0,200
Коллоидный безводный оксид кремния, кг - 0,050
Стеарат магния, кг - 0,050
Ингредиент I тщательно перемешивают в смесителе с высоким срезывающим усилием, увлажняют ингредиентом II и гранулируют во влажную массу. Влажный гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре подаваемого воздуха 60^oС до тех пор, пока высушенный гранулят не приобретет водную активность 0,3-0,4 (= в равновесии с воздухом 30-40% относительной влажности).

Высушенный гранулят пропускают через сито с отверстиями 850 мкм.

Просеянный гранулят затем смешивают с ингредиентом III в коническом смесителе.

Конечный гранулят прессуют в таблетки массой 1071 мг и достаточной твердости.

Формула изобретения

1. Цианогуанидины формулы (I)

где присоединение к кольцу пиридина осуществляется в 3-м или 4-м положении;
R - один или более заместителей, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-C₄ алкила или алкокси;
Q - C₅-C₁₄ - линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал;
Х - карбокси, амино, тетрагидропиранилокси, C₁-С₄ - насыщенный или ненасыщенный алкоксикарбониламино, алкоксикарбонил или ди(алкокси)фосфиноилокси.

2. Соединение формулы (I) по п. 1, в котором присоединение к кольцу пиридина осуществляется в 4-м положении, R - водород, Q - C₅-C₁₂ - линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал; Х - карбокси, амино, тетрагидропиранилокси, C₁-С₄ - насыщенный или ненасыщенный алкоксикарбониламино, алкоксикарбонил или ди(алкокси)фосфиноилокси.

3. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
N-(12-трет-бутоксикарбониламинододецил)-N'-циано-N''-4-пиридилгуанидина;
N-циано-N'-4-пиридил-N''-(11-тетрагидропиранилокси-ундеканил)-гуанидина;
N-циано-N'-(11-диэтилфосфиноилоксиундеканил)-N''-4-пиридилгуанидина;
N-(8-трет-бутоксикарбониламинооктил)-N'-циано-N''-4-пиридилгуанидина;
N-циaнo-N'-4-пиpидил-N''-(8-тетрагидропиранилоксиоктил)-гуанидина;
N-циано-N'-(9-диэтилфосфиноилоксинонил)-N''-4-пиридилгуанидина.

4. Фармацевтический препарат, обладающий ингибирующей нежелательную пролиферацию клеток активностью и содержащий соединение по любому из пп. 1-3 вместе с необходимыми добавками.

5. Соединение по п. 1, ингибирующее нежелательную пролиферацию клеток.

6. Соединение по п. 5, ингибирующее пролиферацию мелкоклеточной карциномы легкого, немелкоклеточной карциномы легкого и рака молочной железы.

7. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, в котором соединение общей формулы (II)

в которой R, Q и X определены в п. 1,
вводят во взаимодействие с дициклогексилкарбодиимидом и цианамидом в присутствии триэтиламина или другого третичного амина в ацетонитриле или другом инертном растворителе при комнатной температуре или выше.

8. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, в котором соединение общей формулы (III)

в которой R определен в п. 1,
вводят во взаимодействие с соединением общей формулы IV
NH₂-Q-X, IV
в которой Q и Х определены в п. 1,
в присутствии триэтиламина или другого третичного амина и 4-диметиламинопиридина в пиридине или инертном растворителе при комнатной температуре или выше.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3