Устройства для доставки лекарственных средств, обладающих антипрогестиновыми свойствами

 

Предложено: устройства (предпочтительно имплантаты) для доставки антипрогестиновых лекарственных средств на основе силоксанового сополимера формулы (1) или (2). Изобретение расширяет арсенал устройств пролонгированного высвобождения антипрогестинов. 14 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 табл.

-R₃-O-(chrCH₂O)_mR₄- (1)

-СН₂chr₁COO(chrCH₂O)_mCOchr₁CH₂- (2)

Область изобретения

Настоящее изобретение касается устройства для регулированного высвобождения лекарственных средств, обладающих антипрогестиновыми свойствами, в частности, имплантируемых устройств, внутриматочных или интравагинальных устройств, или трансдермальных устройств для введения указанного лекарственного средства с требуемой скоростью в течение продолжительного периода времени.

Предпосылки создания изобретения

Публикации и другие материалы, используемые в описании для пояснения предпосылок создания изобретения и, в частности, рассмотрения дополнительных подробностей, касающихся практического осуществления, включены в данное описание в качестве ссылок.

Доказана полезность применения устройств доставки лекарственных средств, обеспечивающих медленное высвобождение лекарственного средства в теле с регулируемой скоростью в течение продолжительного периода времени для достижения требуемого физиологического и фармакологического действия, во многих областях терапии. Главное преимущество использования композиций замедленного высвобождения состоит в том, что в противном случае многие терапевтические средства быстро преобразуются в ходе обмена и выводятся из организма пациента, что, таким образом, приводит к необходимости частого введения лекарственного средства для поддержания терапевтически эффективной концентрации.

В литературе описаны разнообразные способы, включающие физиологическую модификацию всасывания или выделения, модификацию растворителя, химическую модификацию лекарственного средства, абсорбцию лекарственного средства нерастворимым носителем, использование суспензий и имплантированных гранул. Другие способы включают смешивание лекарственного средства с носителем, таким как воски, масла, жиры и растворимые полимеры, которые постепенно разрушаются под воздействием окружающей среды, что приводит к высвобождению лекарственного средства. Много внимания уделено резервуарному типу устройства, т.е. устройству, в котором лекарственное средство заключено внутри полимерного контейнера, в присутствии или отсутствие растворителя или носителя, обеспечивающего проход лекарственного средства из резервуара.

Еще одним типом устройств для доставки лекарственного средства является тип, в котором лекарственное средство диспергировано в полимере и из которого лекарственное средство высвобождается либо за счет разложения полимера, либо за счет прохождения лекарственного средства через полимерную мембрану.

В принципе, любой полимер может быть использован в качестве носителя, если только он является биологически совместимым. Однако кинетики высвобождения лекарственного средства из полимерной системы доставки зависят от молекулярной массы, растворимости, диффузности и заряда активного вещества, а также от характеристик полимера, процента загрузки лекарственного средства, расстояния, которое лекарственное средство должно пройти при диффузии через тело устройства для достижения его поверхности и характеристик любой матрицы или покрытия мембраны. Важность указанных факторов в сочетании со специфической фармакологической, токсикологической и терапевтической задачами требует точного расчета при создании конструкции полимерного устройства для конкретного агента.

Примеры обычно используемых полимерных материалов включают эластомеры, такие как полисилоксаны, сополимеры этилен/винилацетат (EVA - ЭВА) и сополимеры диметилсилоксанов и метилвинилсилоксанов. Структурная целостность материала может быть повышена добавлением дисперсного материала, такого как двуокись кремния или диатомовая земля.

Устройства, изготовленные из ЭВА, имеют некоторые недостатки. Материалы являются довольно жесткими и неэластичными и поэтому довольно неудобными для использования в качестве подкожных имплантатов.

Полисилоксаны, в частности, поли(диметилсилоксан) (PDMS - ПДМС), очень удобны для использования в качестве мембраны или матрицы, регулирующей скорость проникновения лекарственных средств в различных лекарственных формах, в особенности, в имплантатах, внутриматочных устройствах и вагинальных кольцах. Полисилоксаны физиологически инертны и широкая группа лекарственных средств способна к проникновению через полисилоксановые мембраны, обладающие к тому же требуемыми прочностными характеристиками.

Из литературных источников известно, что введение поли(этиленоксид)ных групп, т.е. РЕО - ПЭО групп в ПДМС полимер может повышать скорость проникновения лекарственных средств. Публикация Ullman et al. Journal of Controlled Release 10 (1989) 251-260 описывает мембраны из блоксополимера, который содержит ПЭО и ПДМС, и проникновение различных стероидов через указанные мембраны. Отмечено, что повышение количества ПЭО в блокполимере приводит к росту проникновения гидрофильных стероидов, тогда как проникновение липофильных стероидов снижается. Однако блоксополимер, описанный в публикации, очень сложный по своей структуре и поэтому его нелегко получать в более широких промышленных масштабах.

Контрацептивные подкожные имплантаты известны из уровня техники и описаны, например, в патентах США 4957119, 5088505, 5035891, 5565443 и 5633000. Имплантаты матричного типа, полученные из полидиметилсилоксанов, описаны в литературе (Nash, Robertson and coworkers Contraception 18, 1978, 367).

Промышленно выпускаемая система Norplant^R является имплантатом, имеющим сердцевину, содержащую синтетический прогестин, левоноргестрел в качестве активного вещества и где сердцевина окружена мембраной из силиконового эластомера - поли(диметилсилоксан)а. Особым препаратом указанного вида является Jadelle^R, в котором сердцевиной является матрица на основе поли(диметилсилоксан)а с диспергированным в ней левоноргестрелом. Мембрана является эластомером, полученным из ПДМС, наполнителя из двуокиси кремния, который, помимо обеспечения необходимых прочностных характеристик мембраны, также замедляет проникновение активного агента через мембрану. Патент США № 3279996 (Long et al.) описывает имплантат, который содержит активное вещество, заключенное в полисилоксановой мембране.

Голландский патент № 167850 (Zaffaroni) описывает имплантат, в котором активное вещество содержится в полимере, и указанный полимер, нагруженный активным веществом, заключен в полимерную мембрану, которая полностью регулирует скорость высвобождения. Однако размеры, степень жесткости и продолжительность высвобождения контрацептивного вещества указанных имплантатов являются не практичными для применения.

Патент США 3854480 описывает устройство для доставки лекарственного средства, например, имплантат, для высвобождения лекарственного средства с регулируемой скоростью в течение продолжительного периода времени. Устройство имеет сердцевинную матрицу, в которой диспергировано лекарственное средство. Сердцевина окружена мембраной, которая нерастворима в жидкостях организма. Матрица сердцевины, так же как и мембрана, проницаемы для выхода лекарственного средства путем диффузии. Материалы сердцевины и мембраны выбирают так, что лекарственное средство диффундирует сквозь мембрану с меньшей скоростью, чем сквозь сердцевинную матрицу. Таким образом мембрана регулирует скорость высвобождения лекарственного средства. В качестве подходящего полимера для сердцевинной матрицы служит поли(диметилсилоксан) и в качестве подходящих полимеров для мембраны упоминаются полиэтилен и сополимер этилена и винилацетата (ЭВА).

Патент США 5660848 описывает подкожно имплантируемое устройство для доставки лекарственных средств, которое содержит центральную сердцевину, вытянутую в осевом направлении и имеющую наружную поверхность, и противостоящие концы. Сердцевина включает матрицу с терапевтически эффективным количеством подкожно вводимого лекарственного средства, по существу однородно диспергированного в полимерном материале основы; промежуточный полимерный слой покрывает внешнюю поверхность центральной сердцевины; и наружный полимерный слой покрывает промежуточный слой, причем промежуточный слой регулирует скорость диффузии лекарственного средства из центральной сердцевины к наружному слою. В предпочтительном варианте воплощения лекарственное средство является контрацептивным агентом; полимерный материал основы и наружный полимерный слой оба содержат полидиметилсилоксан и промежуточный слой содержит пористый материал, такой как целлюлоза.

Многочисленные типы вагинальных колец описаны в патентной и непатентной литературе, такой как, например, патенты США 4012496 и 4155991 (оба принадлежат Schopflin et al.), 4292965 (Nash), 3545439 (Duncan), 3920805 (Roseman), 3991760 и 3995634 (оба принадлежат Drobish et al.), 3995633 (Gougen), 4250611 и 4286587 (оба принадлежат Wong), 4596576 (de Nijs); WО 95/00199 (Lehtinen et al.) Contraception 19:507-516 (1979), (Jackanicz).

Имплантаты или интравагинальные устройства для введения антипрогестинов в основном описаны в патентах США 5516769, 5521166, 5439913, 5622943 и 5681817.

Цель и краткое описание изобретения

Цель настоящего изобретения состоит в разработке устройства для доставки лекарственных средств, обладающих антипрогестиновыми свойствами, для введения указанного лекарственного средства с требуемой скоростью в течение продолжительного периода времени.

Цель настоящего изобретения состоит, главным образом, в разработке устройства для доставки лекарственных средств в форме имплантата, интрацервикального или внутриматочного устройства или трансдермального пластыря, предназначенного для введения указанного лекарственного средства.

Цель состоит, в частности, в разработке гибкого и гладкого устройства для высвобождения лекарственного средства, имеющего небольшую площадь поперечного сечения, легко вводимого и удобного для ношения.

Кроме того, цель состоит, в частности, в разработке устройства, с помощью которого скорость высвобождения лекарственного средства легко может быть доведена до требуемого уровня.

Изобретение основано на том факте, что эластомерные композиции с поли(алкиленоксид)ными группами в полисилоксане высвобождают активный агент с большей скоростью, чем полисилоксаны, не содержащие указанные группы. Требуемая скорость доставки активного агента может, таким образом, быть достигнута при использовании эластомерной композиции (в качестве матрицы или мембраны или того и другого), имеющей соответствующее количество поли(алкиленоксид)ных групп.

Таким образом, настоящее изобретение касается устройства для регулируемого высвобождения, в течение длительного периода времени, лекарственного средства, обладающего антипрогестиновыми свойствами, указанное устройство включает:

- сердцевину, включающую указанное лекарственное средство,

- необязательно, мембрану, покрывающую указанную сердцевину,

где указанную сердцевину и/или мембрану изготавливают из эластомерной композиции на основе силоксана, включающей, по меньшей мере, один эластомер и, возможно, несшитый полимер. Согласно изобретению, эластомерная композиция включает поли(алкиленоксид)ные группы, где поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в эластомере или полимере в виде алкоксиконцевых привитых групп на полисилоксановых звеньях или в виде блоков, указанные привитые группы или блоки связаны с полисилоксановыми звеньями связями кремний-углерод. Эластомерная композиция может также являться смесью вышеуказанных форм.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 показывает суточное высвобождение in vitro антипрогестина из имплантатов по примеру 11 (в виде ромбов - устройство 1: сердцевина на основе ПДМС, длиной в 5 мм; в виде квадратов - устройство 2: сердцевина на основе новой эластомерной композиции, длиной в 5 мм; и в виде треугольников устройство 3: сердцевина на основе новой эластомерной композиции, длиной в 13 мм.

Фиг. 2 показывает суточное высвобождение in vitro антипрогестина из (IUD:s - ВМУ), описанных в примере 12 (в виде ромбов - устройство 4: сердцевина на основе ПДМС, длиной в 19 мм; в виде квадратов - устройство 5: сердцевина на основе новой эластомерной композиции, длиной в 19 мм).

Фиг. 3 показывает суточное высвобождение in vitro антипрогестина из имплантатов, описанных в примере 13 (в виде ромбов - устройство 6: сердцевина на основе ПДМС, длиной в 15 мм; в виде квадратов - устройство 7: сердцевина на основе новой эластомерной композиции, длиной в 15 мм).

Фиг. 4 показывает суточное высвобождение in vitro антипрогестина из ВМУ, описанных в примере 14 (в виде ромбов - устройство 8: сердцевина на основе ПДМС, длиной в 19 мм; в виде квадратов - устройство 9: сердцевина на основе новой эластомерной композиции, длиной в 19 мм).

Фиг. 5 показывает суточное высвобождение in vitro антипрогестина из ВМУ, описанных в примере 15 (в виде ромбов - устройство 10: сердцевина на основе ПДМС, длиной в 15 мм; в виде квадратов - устройство 11: сердцевина на основе новой эластомерной композиции, длиной в 15 мм).

Подробное описание изобретения

Общее описание эластомерной композиции

Термин "эластомерная композиция" означает один единственный эластомер, в данном случае в указанном эластомере присутствуют полисилоксановые звенья, которые содержат поли(алкиленоксид)ные группы.

Согласно другому варианту выполнения эластомерная композиция может быть получена из двух эластомеров, которые образуют сетчатую структуру, один внутри другого. В этом случае первый эластомер включает поли(алкиленоксид)ные группы, так что поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в указанном эластомере либо в виде алкоксиконцевых привитых групп полисилоксановых звеньев, либо в виде блоков, указанные привитые группы или блоки связаны с полисилоксановыми звеньями связями кремний-углерод. Поли(алкиленоксид)ы могут также присутствовать в виде смеси вышеуказанных форм. Вторым эластомером может быть эластомер на силоксановой основе, подходящим является эластомер на основе поли(диметилсилоксан)а. Возможно также, чтобы указанный второй эластомер включал поли(алкиленоксид)ные группы. Указанные поли(алкиленоксид)ные группы могут также присутствовать либо в виде алкоксиконцевых привитых групп полисилоксановых звеньев, либо в виде блоков, и связываются с поли(диметилсилоксан)овыми звеньями связями кремний-углерод. Поли(алкиленоксид)ы могут также присутствовать в указанном эластомере в виде смеси вышеуказанных форм.

Согласно третьему варианту выполнения эластомерная композиция может представлять собой смесь, которая включает эластомер на основе силоксана, полученный, например, из ПДМС, и, по меньшей мере, один линейный сополимер полисилоксана, включающий поли(алкиленоксид)ные группы. В этом случае поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в указанном полимере либо в виде алкоксиконцевых привитых групп полисилоксановых звеньев, либо в виде блоков, указанные привитые группы или блоки связаны с полисилоксановыми звеньями связями кремний-углерод. Поли(алкиленоксид)ные группы могут, конечно, также присутствовать в полимере виде смеси упомянутых форм. По настоящему варианту выполнения эластомер на основе силоксана может также включать поли(алкиленоксид)ные группы, в данном случае эти поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в эластомере либо в виде алкоксиконцевых привитых групп полисилоксановых звеньев, либо в виде блоков, указанные блоки или привитые группы связаны с полисилоксановыми звеньями связями кремний-углерод. Поли(алкиленоксид)ные группы могут также присутствовать в полимере в виде смеси упомянутых форм.

Конечно, эластомерная композиция может также быть получена из двух эластомеров, образующих сетчатую структуру, один внутри другого, как указано выше, и, по меньшей мере, одного линейного сополимера полисилоксана, который включает поли(алкиленоксид)ные группы.

Соответствующими поли(алкиленоксид)ными группами эластомерной композиции могут быть, например, поли(этиленоксид)ные группы (ПЭО группы).

Предпочтительно полисилоксановыми звеньями эластомерной композиции являются группы, имеющие формулу

-(SiR’R’’O)_qSiR’R’’-,

где некоторые из заместителей R’ и R’’ означают

- свободные группы, которые являются одинаковыми или различными и означают низшую алкильную группу или фенильную группу, в этом случае указанные алкильные или фенильные группы могут быть замещенными или незамещенными, или алкоксиконцевые поли(алкиленоксид)ные группы, имеющие формулу

R₃-О-(CRH-CH₂-O)_m-alk,

где alk означает низшую алкильную группу, приемлемо - метил, R означает водород или низший алкил, m равно 1-30 и ₃ означает линейную или разветвленную С₂-С₆-алкиленовую группу,

- связи, образованные водородом или алкенильными группами с другими полимерными цепями в эластомере, и

- необязательно, непрореагировавшие группы, такие как водород, винил или винилконцевой алкенил, и

- q равен 1-3000.

Термин "низший алкил" означает в описании, и обычно в описании эластомерной композиции, C₁-С₆-алкильные группы.

Вышеуказанные свободные R’ и R’’ группы соответственно означают низшую алкильную группу, предпочтительно метил.

Термин "поли(алкиленоксид)ная группа" означает, что указанная группа включает, по меньшей мере, две простые алкилэфирные группы, последовательно соединенные друг с другом.

Согласно предпочтительному варианту выполнения поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в эластомере в форме поли(алкиленоксид)ных блоков, имеющих формулу

-(CH₂)_yO(CRHCH₂O)_m(CH₂)_y-

или

-CH₂CR₁HCOO(CRHCH₂O)_mCOCR₁HCH₂-,

где R означает водород, низший алкил или фенил,

R₁ означает водород или низший алкил, y равен 2-6 и m означает 1-30.

В соответствии с требованиями эластомерная композиция содержит наполнитель, такой как двуокись кремния, с той целью, чтобы мембрана приобрела достаточную прочность.

Слово "мембрана" имеет то же значение, что пленка.

Общее описание способа получения эластомерной композиции

Согласно предпочтительному способу выполнения новый эластомер получают путем сшивки, в присутствии катализатора, винил-функционального полимерного компонента и гидрид-функционального силоксанового компонента.

Под сшивкой подразумевают реакцию присоединения гидрид-функционального силоксанового компонента по двойной углерод-углеродной связи винил-функционального полимерного компонента.

Согласно другому способу выполнения новый эластомер получают путем сшивки полимера в присутствии пероксидного катализатора. В этом случае винильная и метильная группы взаимодействуют друг с другом, образуя углерод-углеродную связь. Поперечная связь может также образовываться между двумя метильными группами или между двумя винильными группами.

Для сшивки количество компонентов предпочтительно выбирают так, чтобы соотношение молярных количеств реакционноспособных гидридов и реакционноспособных двойных связей равнялось, по меньшей мере, 1.

Винил-функциональным полимерным компонентом может являться

a) винил-функциональный полисилоксан, имеющий формулу

R’-SiR’’R’O(SiR’R’’O)_rSiR’R’’R’,

где R’ и R’’ являются одинаковыми или различными и означают низшую алкильную группу или фенильную группу, в данном случае указанная алкильная или фенильная группа может быть замещенной или незамещенной и некоторые из заместителей для R’ и/или R’’ замещены винильными группами, и r равно 1-27000, или

b) алкенилконцевой блоксополимер на основе полисилоксана, имеющий формулу

Т(АВ)_хАТ (I),

где А = -(SiR’R’’O)_qSiR’R’’-, где R’ и R’’ являются одинаковыми или различными и означают низшую алкильную группу или фенил, в данном случае указанная алкильная или фенильная группа может быть замещенной или незамещенной;

В означает поли(алкиленоксид), имеющий формулу

-R₃О(СRНСН₂O)_mR₄-

или

-CH₂CR₁HCOO (CRHCH₂O)_mCOCR₁HCH₂-,

и Т означает

R¹¹O(CRHCH₂O)_mR₃-

или

CH₂=CR₁COO(CRHCH₂O)_mCOCR₁HCH₂-

где R означает водород или низшую алкильную группу или фенил, R₁ означает водород или низшую алкильную, R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и означают линейные или разветвленные С₂-С₆-алкиленовые группы, R¹¹ означает линейную или разветвленную С₂-С₆-алкенильную группу, m равно 1-30, q равно 1-3000 и х равен 0-100, или

с) винил-функциональный полисилоксановый статистический или блочный сополимер, имеющий формулу

R’-SiR’R’’O(SiR’R’’O)_r(SiR’R’’O)_pSiR’R’’-R’,

- где в первом структурном звене R’ и R’’ являются одинаковыми или различными и означают низшую алкильную группу или фенильную группу, в данном случае указанная алкильная или фенильная группа может быть замещенной или незамещенной, и некоторые из заместителей для R' и/или R" замещены винильными группами, и r равно 1-27000, и

- где во втором структурном звене R’ означает низшую алкильную группу или алкоксиконцевую поли(алкиленоксид)ную группу, имеющую формулу

-R₃-O-(CRH-CH₂-O)_m-alk,

где alk означает низшую алкильную группу, приемлемо - метил, R означает водород или низшую алкильную группу, R₃ означает линейный или разветвленный С₂-С₆-алкилен и m равно 1-30, или R’ означает фенильную группу, в данном случае указанная алкильная или фенильная группа может быть замещенной или незамещенной, и R" означает низшую алкильную или фенильную группу, в данном случае указанная алкильная или фенильная группа может быть замещенной или незамещенной, р равно 1-5000, или

d) α,ω-диалкенилполи (алкиленоксид), имеющий формулу

R¹¹-O-(CRHCH₂O)_m-R¹²,

где R¹¹ и R¹² означают одинаковые или различные линейные или разветвленные С₂-С₆-алкенильные группы, R означает водород или низший алкил и m равно 1-30, или

e) смесь, по меньшей мере, из двух вышеуказанных компонентов a)-d).

Следует отметить, что если формула винил-функционального полисилоксанового сополимера, согласно приведенному выше описанию,

R’-SiR’R’’O(SiR’R’’O)_r(SiR’R’’O)_pSiR’R’’-R’, то эта формула является разновидностью общей формулы, в которой блоки, следующие друг за другом в круглых скобках, могут находиться в любом порядке друг относительно друга. Кроме того, предпочтительно, чтобы как винильная группа, так и вышеуказанная алкоксиконцевая поли(алкиленоксид)ная группа не были связаны с одним и тем же атомом Si.

Гидрид-функциональным компонентом может быть

a) гидрид-функциональный силоксан, который может быть линейным, в форме звезды, разветвленным или циклическим, или

b) гидридконцевой блоксополимер на основе силоксана, имеющий формулу

Т(BА)_хВТ (II),

где Т = H-SiR’R’’O(SiR’R’’O)_qSiR’R’’-,

А = -SiR’R’’O(SiR’R’’O)_qSiR’R’’-,

где R’ и R’’ являются одинаковыми или различными и означают низшую алкильную группу или фенильную группу, в данном случае указанная алкильная или фенильная группа может быть замещенной или незамещенной;

В означает поли(алкиленоксид), имеющий формулу

-R₃-O(CRHCH₂O)_mR₄- или

-CH₂CR₁HCOO(CRHCH₂O)_mCOCR₁HCH₂-,

где R означает водород, низший алкил или фенил, R₁ означает водород или низший алкил, R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и означают линейные или разветвленные С₂-С₆-алкильные группы, m равно 1-30, q равно 1-3000 и х равен 0-100, или

с) смесь вышеуказанных компонентов а) и b).

Согласно одному из вариантов выполнения гидрид-функциональный силоксановый сополимер может быть линейным, в таком случае его формула будет

R’-SiR’R’’O(SiR’R’’O)_rSiR’R’’R’,

где R’ и R’’ являются одинаковыми или различными и означают низшую алкильную группу или фенильную группу, в данном случае указанная алкильная или фенильная группа может быть замещенной или незамещенной, и где некоторые из заместителей для R’ и/или R’’ замещены водородом и r равно 1-27000.

Винил-функциональный полимерный компонент может содержать наполнитель, подходит двуокись кремния.

В качестве используемого для сшивки катализатора подходит катализатор из благородных металлов, чаще всего платиновый комплекс в спирте, ксилоле, дивинилсилоксане или циклическом винилсилоксане. Особенно подходящим катализатором является Pt(0)-дивинилтетраметилдисилоксановый комплекс.

Эластомерную композицию, изготовленную из двух эластомеров, получают таким образом, что сначала формируют первый эластомер, после чего второй эластомер получают сшивкой в присутствии первого эластомера. За счет этого второй эластомер проникает сквозь первый эластомер.

Эластомерную композицию, которая включает эластомер и линейный полимер, получают, например, смешиванием винил-функционального полимерного компонента, гидрид-функционального компонента и полимера, который имеет винильную или гидридную группы. При сшивке винил-функциональный полимерный компонент и гидрид-функциональный компонент образуют эластомер, но полимерный компонент, который не содержит указанных функциональных групп, не принимает участия в реакции сшивания и остается, в не сшитой форме, внутри эластомера.

Различные типы устройств

Устройством может служить любое устройство, подходящее для доставки активного агента с регулируемой скоростью в течение продолжительного периода времени. Так, устройство может различаться по внешнему виду и формам для введения активного агента с регулируемыми скоростями к различным участкам тела. Изобретение включает наружные и внутренние устройства для доставки лекарственного средства, такие как трансдермальные пластыри, имплантаты для высвобождения терапевтически активного агента в ткани тела, интравагинальные кольца, интрацервикальные и внутриматочные устройства.

Согласно предпочтительному варианту выполнения устройство является имплантатом для подкожного применения, интравагинальным кольцом или внутриматочным устройством (ВМУ). Согласно наиболее предпочтительным вариантам выполнения устройство является имплантатом для подкожного применения или внутриматочным устройством.

Конструкция сердцевины

Сердцевина устройства может состоять из активного антипрогестина как такового, например, в жидкой или кристаллической форме, необязательно, в сочетании с другими терапевтически активными агентами. Альтернативно, сердцевина может состоять из активного агента или агентов в смеси с фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Предпочтительно, сердцевина является эластомерной матрицей, в которой диспергировано лекарственное средство.

Согласно особенно предпочтительному варианту выполнения сердцевину изготавливают из эластомерной композиции на основе силоксана, включающей, по меньшей мере, один эластомер и, возможно, несшитый полимер. Эластомерная композиция включает поли(алкиленоксид)ные группы, где поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в эластомере или полимере алкоксиконцевых привитых групп полисилоксановых звеньев или в виде блоков, указанные привитые группы или блоки соединены с полисилоксановыми звеньями связями кремний-углерод. Эластомерная композиция может также являться смесью указанных форм.

Несмотря на то, что устройство, например имплантат, может быть сердцевиной, которая состоит из эластомерной матрицы с активным агентом (агентами), диспергированными в ней, сердцевина предварительно помещена в мембрану. Мембрана обычно изготавливается из эластомера.

В соответствии с предпочтительным вариантом воплощения изобретения, мембрану также изготавливают из эластомерной композиции на основе силоксана, включающей по меньшей мере один эластомер и возможно несшитый полимер. Эластомерная композиция включает поли(алкиленоксид)ные группы, в которых поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в эластомере или полимере как алкоксиконцевые привитые группы на полисилоксановых звеньях, или в виде блоков, указанные привитые группы или блоки связаны с полисилоксановыми звеньями связями кремний-углерод. Эластомерная композиция может также являться смесью вышеуказанных форм.

В соответствии с другим альтернативным вариантом матрица может быть изготовлена из вышеуказанной эластомерной композиции, тогда как мембрану получают из нормального ПДМС (т.е. ПДМС, не содержащего поли(алкиленоксид)). Альтернативно, мембрана может быть получена из вышеуказанной эластомерной композиции, тогда как матрицу изготавливают из нормального ПДМС.

Изготовление имплантатов

Имплантаты по настоящему изобретению могут быть получены по стандартным методикам. Терапевтически активный агент смешивают с матричным полимером сердцевины, таким как ПДМС или компонентами, образующими эластомерную композицию, такими как указано выше, придают требуемую форму путем прессования, литья, экструзии или другими подходящими способами. Мембранный слой может быть нанесен на сердцевину с применением известных способов, таких как механическое натяжение, набухание или погружение. Ссылки могут быть сделаны на патенты США: 3832252, 3854480 и 4957119. Особенно подходящий способ получения имплантатов описан в финском патенте FI 97947. Указанный патент описывает технологию экструзии, по которой предварительно полученные стержни, содержащие активный ингредиент, покрывают наружной мембраной. После каждого такого стержня следует, например, другой стержень, не содержащий никакого активного ингредиента. Полученную нитку режут на стержни, не содержащие активного агента. При таком способе отсутствует необходимость в специальном запаивании концов имплантата.

Внутриматочные и интрацервикальные устройства

Внутриматочное устройство может быть изготовлено по хорошо известной технологии. Предпочтительное широко применяемое внутриматочное устройство (ВМУ) или интрацервикальное устройство, имеющее Т-образную форму, получают из пластического материала, такого как полиэтилен. Изделие состоит из вытянутого элемента (стержня), имеющего на одном конце поперечную деталь, включающую два крылышка. Вытянутый элемент и поперечная деталь образуют, по существу, Т-образный предмет при размещении устройства в матке. Устройство имеет присоединенную нить длиной, достаточной для того, чтобы высовываться наружу из канала шейки матки при размещении устройства внутри матки. ВМУ, высвобождающие лекарственные средства, имеют резервуар для накопления лекарственного средства, распределенный вокруг вытянутого элемента. Указанный лекарственный резервуар предпочтительно является матрицей, которая состоит из эластомерной матрицы с диспергированным в ней активным агентом (агентами). Предпочтительно матрица заключена в мембрану. Мембрану обычно изготавливают из эластомера.

Лекарственный резервуар, расположенный вокруг стержня Т-образной формы, может быть изготовлен как описанный выше имплантат. Альтернативно, матрица может быть сначала нанесена на стержень, после чего ее покрывают мембраной.

Матрица и мембрана лекарственного резервуара на ВМУ могут быть изготовлены из тех же эластомеров, что и вышеуказанные имплантаты.

Лекарственные средства

В качестве антипрогестиновых соединений, полезных по настоящему изобретению, могут быть упомянуты соединения, которые конкурируют, по меньшей мере, в некоторой степени, с прогестероном за соответствующий ему рецептор и которые поэтому нейтрализуют действие прогестерона на рецепторном уровне. Указанные соединения могут быть достаточно чистыми антипрогестинами, т.е. соединениями без каких-либо существенных других гормональных активностей. Эти соединения могут также в некоторой степени проявлять другие гормональные активности, например, антиандрогенную и/или антиглюкокортикоидную активность. Подходящими для целей данного изобретения являются также соединения с антипрогестиновыми свойствами, которые заключают в себе некоторую степень гестагенной активности и которые характеризуются промежуточными McPhail показателями между соответствующими величинами для антипрогестинов без собственной гестагенной активности и прогестинов. Известно также, что соединения с антипрогестиновыми свойствами могут по свой сути обладать некоторой эстрогенной активностью.

Антипрогестиновые соединения, полезные по настоящему изобретению, могут быть стероидного и нестероидного происхождения.

Примерами антипрогестинов, которые могут быть использованы по настоящему изобретению, являются следующие

11-бета-[(4-(Диметиламино)фенил]-17-бета-гидрокси-17-альфа-(1-пропинил)-4,9-эстрадиен-3-он (мифепристон)

11-бета-[(4-(Диметиламино)фенил]-17-бета-гидрокси-17-альфа-(1-пропинил)-18-гомоэстра-4,9-диен-3-он

11-бета-[(4-(Диметиламино)фенил]-17-бета-гидрокси-17-альфа-(1-пропинил)-17a-гомоэстра-4,9,16-триен-3-он

и другие соответствующие соединения, описанные в патентах США 4386085, 4447424, 4519946 и 4634695;

11-бета-[(4-Диметиламино)фенил]-17-альфа-гидрокси-17-бета-(3-гидроксипропил)-13α-метилэстра-4,9-диен-3-он (онапристон)

и другие соединения, описанные в патенте США № 4780461 и ЕР 129499;

(Z)-11-бета-[(4-Диметиламино)фенил)]-17-бета-гидрокси-17-альфа-(3-гидрокси-1-пропенил)эстра-4,9-диен-3-он (лилопристон) и другие соединения, описанные в патенте США № 4609651;

11-бета-(4-Ацетилфенил)-17-бета-гидрокси-17-альфа-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он,

(Z)-11-бета-(4-ацетилфенил)-17-бета-гидрокси-17-альфа-(3-гидрокси-1-пропенил)эстра-4,9-диен-3-он

и другие соединения, описанные в патенте США 5089635 и ЕР 190759;

11-бета-(4-Метоксифенил)-17-бета-гидрокси-17-альфа-этинил-4,9-эстрадиен-3-он

и другие соединения, описанные в Steroids 37 (1981), 361-382;

(Z)-11-бета-[(4-Диметиламино)фенил)]-17-бета-гидрокси-17-альфа- (3-гидрокси-1-пропенил)эстр-4-ен-3-он

и другие соединения, описанные в ЕР 404283 и США 5728689, так же как 11-бета-арилэстрен-производные, описанные, например, в патентах США 5843933 и 5843931;

4-[17β-Метокси-17α-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегид-1-(Е)-оксим,

4-[17β-Гидрокси-17α-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегид-1-(Е)-оксим

и другие соединения, описанные в патенте США 5693628 и ЕР 648778;

4-[17β-Метокси-17α-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегид-1-(Е)-[О-(этиламино)карбонил]оксим,

4-[17β-Метокси-17α-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил] бензальдегид-1-(Е)-[О-(этокси) карбонил]оксим

и другие соединения, описанные в патенте США 5576310 и ЕР 648779;

4-[17β-Метокси-17α-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил] бензальдегид-1-(Е)-[О-(этилтио) карбонил] оксим,

4-[17β-Метокси-17α-(этоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил] бензальдегид-1-(Е)-[О-(этилтио) карбонил] оксим,

4-[17β-Гидрокси-17α-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил] бензальдегид-1-(Е)-[О-(н-пропилтио) карбонил] оксим

и другие соединения, описанные в DE 19809845 и WO 99/45023;

(Z)-6’-(4-цианофенил)-9,11α-дигидро-17-бета-гидрокси-17α-[4-(1-оксо-3-метилбутокси)-1-бутенил]-4’Н-нафто-[3’,2’,1’;10,9,11]-эстр-4-ен-3-он,

(Z)-6’-(4-цианофенил)-9,11α-дигидро-17-бета-гидрокси-17α-[3-(1-оксо-3-метилбутокси)-1-пропенил]-4’Н-нафто-[3’,2’,1’;10,9,11]-эстра-4,15-диен-3-он

и другие соединения, описанные в DE 19652408 и WО 98/24803, так же как в DE 4434488, DE 4216003 и DE 4216004;

(Z)-6’-(4-цианофенил)-9,11α-дигидро-17-бета-гидрокси-17α-(3-гидрокси-1-пропенил)-4’Н-нафто-[3’,2’,1’:10,9,11]-эстра-4,15-диен-3-он,

(Z)-6’-(3-пиридинил)-9,11α-дигидро-17-бета-гидрокси-17α-(3-гидрокси-1-пропенил)-4’Н-нафто-[3’,2’,1’:10,9,11]-эстра-4,15-диен-3-он,

11β-(4-ацетилфенил)-17β-гидрокси-17α-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он,

6’-(Ацетилокси)-9,11α-дигидро-17β-гидрокси-17α-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4’Н-нафт-[3’,2’,1’:10,9,11]-эстр-4-ен-3-он,

9,11α-Дигидро-17β-гидрокси-6’-(гидроксиметил)-17α-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4’Н-нафт-[3’,2’,1’:10,9,11]-эстр-4-ен-3-он

и другие соединения, описанные в WO 98/34947;

11-бета-(4-Ацетилфенил)-19,24-динор-17,23-эпокси-17-альфа-хола-4,9,20-триен-3-он,

11-бета-(4-Метоксифенил)-19,24-динор-17,23-эпокси-17-альфа-хола-4,9,20-триен-3-он

и другие соединения, описанные в патенте США 5292878;

(Z)-11-бета,19-[4-(3-Пиридинил)-о-фенилен)-17-бета-гидрокси-17α-[3-гидрокси-1-пропенил]-4-андростен-3-он,

(Z)-11-бета,19-[4-(4-Цианофенил-о-фенилен)]-17-бета-гидрокси-17α-[3-гидрокси-1-пропенил]-4-андростен-3-он

и другие соединения, описанные в WO 93/23020 и США 5439913;

11-бета-[4-(1-метилэтенил)фенил]-17α-гидрокси-17-бета-(3-гидроксипропил)-13α-эстра-4,9-диен-3-он,

11-бета-[4-(3-Фуранил)фенил]-17α-гидрокси-17-бета-(3-гидроксипропил)-13α-эстра-4,9-диен-3-он

и другие соединения, описанные в ЕР 349481 и США 5446036;

4’,5’-Дигидро-11-бета-[4-(диметиламино)фенил]-6-бета-метилспиро[эстра-4,9-диен-17-бета,2’(3’Н)-фуран]-3-он,

4’,5’-Дигидро-11-бета-[4-(диметиламино)фенил]-7-бета-метилспиро[эстра-4,9-диен-17-бета,2’(3Н)-фуран]-3-он

и другие соединения, описанные в патенте США 4921845 и ЕР 321010;

4-бета,17α-Диметил-17-бета-гидрокси-3-оксо-4α,5-эпокси-5α-андростан-2α-карбонитрил

7α-[9-(4,4,5,5,5-Пентафторпентил)сульфинил]нонил]эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-бета-диол

Дополнительными примерами лекарственных средств являются 11-бета-арилэстрадиены, описанные, например, в патентах США 4829060, 4814327 и 5089488;

11-бета-арил-4,9-гонадиены и 11-бета-арил-13-алкил-4,9-гонадиены, описанные, например, в патентах США 5739125; 5407928 и 5273971.

11-бета-арил-6-алкил- (или алкенил-, или алкинил-) стероиды описанные, например, в ЕР 289073;

10-бета,11-бета-мостиковые стероиды, описанные, например, в патенте США 5093507;

11-бета-арил-14-бета-стероиды, описанные, например, в патенте США 5244886 и ЕР 277676;

19,11-бета-мостиковые стероиды, описанные, например, в патентах США 5095129, 5446178, 5478956, 5232915, ЕР 559690 и ЕР 283428.

В качестве примеров нестероидных соединений могут быть упомянуты

1-арилсульфонил-, арилкарбонил- и 1-арилфосфонил-3-фенил-1,4,5,6-тетрагидропиридазины, такие как 3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-1-(4-иодбензолсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин;

(R,S)-3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-1-(4-иодбензолсульфонил)-6-метил-1,4,5,6-тетрагидропиридазин;

3-(3,4-дихлорфенил)-1-(3,5-дихлорбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин;

3-(3,4-дихлорфенил)-1-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин и другие соединения, описанные в патенте США 5684151;

1-Арилсульфонил-, арилкарбонил- и арилтиокарбонил- пиридазино-производные, такие как

7,8-Дибром-3,4-диазо-1,2,3,10,10а-гексагидро-3-(4-иодбензолсульфонил)фенантрен,

7-Хлор-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10а-гексагидро-3-(2,5-дихлорбензолсульфонил)фенантрен

и другие соединения, описанные в патенте США 5753655;

нестероидные соединения, являющиеся модуляторами (т.е., агонистами и антагонистами) стероидных рецепторов, такие как

1,2-дигидро-[1,2-g]-хинолин-производные

1,2-дигидрохромено-[3,4f]-хинолин-производные

и соединения, описанные в патентах США 5688808, 5693646, 5693647, 5696127, 5696130 и 5696133.

Наиболее предпочтительными являются те соединения, названия которых приведены выше.

Характерные заболевания или состояния, подлежащие лечению соединениями, обладающими антипрогестиновыми свойствами.

Соединения формулы I в WO 98/34947 являются конкурирующими антагонистами прогестерона, препятствующими связыванию прогестерона с рецептором. В то же время другие эндокринные побочные эффекты, такие как, например, андроген- эстроген- или антиглюкокортикоидальная активность, не существуют либо минимальны. Соединения могут быть использованы для предупреждения беременности, для лечения гормональных нарушений, для стимуляции менструального цикла и начала родов. Другими показаниями являются гормонозаместительная терапия гормонов (WO-A 94/18983), снятие боли, связанной с дисменореей, эндометриозом (ЕР-А 0 266 303), а также лечение миом.

Соединения, описанные настоящим изобретением, полезны также для лечения гормонально зависимых карцином. Кроме того, в комбинации с другими активными веществами, такими как антиэстрогены, соединения, описанные настоящим изобретением, могут быть использованы для лечения гормонально зависимых опухолей (ЕР-А 0310542) и для контрацепции (WO 96/19997). Не ограничивая объем настоящего изобретения, нижеперечисленными антиэстрогенами могут быть, например, тамоксифен, ICI 182.780, антиэстрогены, описанные в РСТ/ЕР97/04517, и ингибиторы ароматазы, такие как фадрозол, форместан, летрозол, анастрозол или атаместан, или любое другое терапевтически активное вещество с антиэстрогенными свойствами.

Многие антипрогестиновые соединения также полезны для профилактики или лечения остеопороза.

Антипрогестины, объединенные, например, с аналогом гормона, высвобождающим гонадотропин, могут быть использованы для лечения овариального эстрогензависимого состояния, такого как эндометриоз, маточный лейомиомат (leiomyomata), PMS (предменструальный синдром) или DUB (дисфункциональное маточное кровотечение), способ не связан с быстрой потерей плотности костей, как в случае одних GnRH аналогов (США 5681817). Антипрогестины в сочетании с ингибиторами синтеза прогестерона полезны для лечения эндометриоза, дисменореи и гормонально зависимых опухолей (например, США 5795881). Антипрогестины в комбинации с эстрогенами полезны в гормонозаменяющей терапии у женщин.

Антипрогестины могут также быть использованы в сочетании с другими гормонами, прогестинами, мезопрогестинами или другими терапевтически активными соединениями, такими как флутамид, гидроксифлутамид, простагландины, глюкокортикоиды и т.д.

Требуемая доза антипрогестиновых соединений известна из уровня техники. Подходящий диапазон доз изменяется в зависимости от конкретного состояния, требующего лечения, тяжести состояния, продолжительности лечения, способа введения и конкретного используемого соединения.

В качестве примеров могут быть упомянуты:

- соединения по патенту США 5753655 для контрацепции, при менопаузе, эндометриозе, раке молочной железы, для синхронизации цикла, прерывания беременности, стимуляции родов или при остеопорозе, наиболее подходят для предупреждения беременности и при остеопорозе: 1-500 мг/кг/день, предпочтительно 10-100 мг/кг/день,

- мифепристон (0,05-10 мг/кг, предпочтительно 0,5-5,0 мг/кг/день),

- соединения по патенту США 5516769 для регулирования рождаемости, без предотвращения овуляции; перорально, депо, 0,01-1 мг, 0,05-0,5 мг,

- соединения по патенту США 5439913 для контрацепции (за счет ингибирования формирования эндометриальных желез и роста эпителия, имплантация оплодотворенной яйцеклетки в матку оказывается невозможной, меньше, чем доза для ингибирования овуляции, и меньше, чем доза, вызывающая аборт): 0,25-50 мг суточная доза/имплантат, вагинальное кольцо.

Желательная суточная доза лекарственного средства in vivo для определенного требующего лечения состояния, для определенного лекарственного средства и способа введения может быть достигнута с помощью устройства по настоящему изобретению, в частности, варьированием эластомерной композиции матрицы или мембраны, или того и другого, таким образом, что она будет содержать приемлемое количество поли(алкиленоксид)ных групп. Повышение концентрации указанных групп в устройстве усиливает проникновение лекарственного средства. Помимо количества поли(алкиленоксид)ных групп в эластомере другие параметры, такие как размер и форма устройства, загрузка лекарственного средства и т.д. влияют на суточную дозу, высвобождаемую из указанного устройства. Проведение некоторого, не слишком сложного эксперимента понадобится для нахождения наиболее подходящих параметров для каждой комбинации. Описанные далее примеры представляют необходимое руководство для такого эксперимента.

Изобретение раскрыто ниже более подробно с помощью примеров.

Эксперементальная часть

Примеры 1-10 описывают получение мембран, изготовленных из различных эластомерных композиций.

Получены эластомерные композиции различных типов (A-J). Большинство типов композиций получено из различных композиций, отличающихся друг от друга по количеству ПЭО. Эластомерные мембраны, представленные различными композициями, исследуют на скорости проницаемости для различных лекарственных средств.

Полученные эластомерные композиции

В описанных ниже эластомерных композициях А-Н для сшивки, т.е. для получения сетчатой структуры, используют реакцию присоединения между винильными группами и силилгидридными группами. Гидрид-функциональный силоксановый полимер, служащий сшивающим агентом, содержит, по меньшей мере, две Si-H группы, которые взаимодействуют с углерод-углеродной двойной связью сшиваемого полимера. Мембраны, изготовленные из эластомерных композиций I и J, получают, используя пероксид в качестве катализатора для сшивки, в этом случае винильная и метильная группы взаимодействуют, образуя углерод-углеродные связи. Во всех типах композиций, за исключением композиционных типов A, D, F и Н, сначала получают основную полимерную смесь, в данном случае всю из винил-содержащих полимеров и наполнителей, либо винилсодержащие полимеры, включающие наполнитель, смешивают вместе. В качестве наполнителя используют двуокись кремния. Каждый из типов А, D, F и Н имеет только один винилсодержащий полимер, и, таким образом, они сами являются основными полимерами. Основную полимерную смесь делят на две порции I и II. Катализатор добавляют к порции I, а сшивающий агент и ингибитор к порции II. Порции I и II объединяют непосредственно перед сшивкой. Полученную смесь сшивают при температуре, которая выше температуры разложения ингибитора и при которой реакция сшивки протекает с требуемой скоростью.

Смесь может быть получена из композиций также непосредственно в одну стадию, в этом случае ингредиенты могут быть добавлены в следующем порядке: винилсодержащие полимеры, ингибиторы, катализатор и сшивающий агент.

Таблица 1 представляет эластомерные мембраны различных композиционных типов и их исходные компоненты.

Пример 1

Эластомерная мембрана, полученная из А типа композиции.

Ингредиенты, используемые для получения эластомерной мембраны:

- Простой α,ω-дивиниловый эфир ПЭО-ПДМС блоксополимер, где количество ПЭО составляет 27,0 мас.% и содержание винила составляет 0,186 ммоль/г.

- Платиновый катализатор Silopren U Katalysatoren Pt-D (Bayer AG), имеющий платина-силоксановый комплекс в винил-содержащей силоксановой матрице. Содержание платины 1 мас.% и содержание винила составляет 0,5 ммоль/г.

- Сшивающий агент, сополимер α,ω-ди(триметилсилил)-диметилсилоксан - гидроксиметилсилоксан (DMS-HMS - ДМС-ГМС), Silopren U Vernetzer 730 (Bayer AG), имеющий Si-H содержание 7,1 ммоль/г, молярную массу 2800 г/моль и соотношение группы ДМС с группой ГМС 1:1.

- Ингибитор, 1-этинил-1-циклогексанол (ETCH, Aldrich), с температурой разложения +40°С.

ПЭО (-ПДМС-ПЭО)_n, используемый в качестве исходного вещества, получают следующим образом:

50 г безводного простого α,ω-дивинилового эфира поли(этиленоксид)а (ПЭОДИВИ), имеющего молярную массу 268 г/моль, взвешивают в трехгорлой колбе. Кроме того, 129,87 г α,ω-бис(диметилсилилгидрид)полидиметилсилоксана (ПДМСДИГ, М_n = 717 г/моль) и 30 мас.% толуола, высушенного перегонкой, взвешивают в той же колбе. Поскольку винильные группы присутствуют в избытке (3 моль.%) в реакционной смеси, винильные группы в конечном продукте получаются на обоих концах, что существенно для последующей сшивки. Реакционный раствор перемешивают с помощью магнитной мешалки при скорости 200 об/мин и сухой кислород пропускают через раствор для предотвращения дезактивации катализатора. Реакционный раствор нагревают до 50°С, после чего катализатор (Pt(0)-дивинилтетраметилдисилоксановый комплекс) добавляют к раствору через мембрану. Количество платины, равное 30 ч./млн., рассчитано из количества реагентов. После чего полимеризацию контролируют с помощью ИК до завершения взаимодействия (исчезновение Si-H пика при 2130 см^-1), что занимает приблизительно 4 ч. После окончания полимеризации толуол отгоняют из раствора, поднимая температуру до 65°С и снижая давление до 5 мбар за 1 ч.

При получении эластомера сначала получают две смеси, порции I и II. Порция I содержит ПЭО- (ПДМС-ПЭО)_n и платиновый катализатор. Порция II содержит сшивающий агент и ингибитор. Порции I и II объединяют, смешивая непосредственно перед сшивкой.

Количества ингредиентов в композиционном примере в конечной смеси, используемой для сшивки, следующие:

- Основной полимер, ПЭО (-ПДМС-ПЭО)_n - 94,87 мас.%.

- Платиновый катализатор 0,1 мас.%.

- Сшивающий агент 5,00 мас.%.

- Ингибитор 0,03 мас.%.

Порцию I получают, используя камерный смеситель 5,489 г основного полимера и 0,011 г платинового катализатора взвешивают в смесительной камере. Ингредиенты перемешивают, пока смесь не станет однородной.

Сшивающий агент и ингибитор объединяют перед тем, как смешивать с порцией II. Смесь из сшивающего агента и ингибитора получают взвешиванием 0,059 г ETCH и 9,941 г Silopren U Vernetzer 730 в стеклянном сосуде и перемешиванием смеси на водяной бане при +37°С до полного растворения ETCH в сшивающем агенте. Количество ингибитора в смеси равно 0,59 мас.%.

Порцию II получают, используя камерный смеситель. Рубашку камерного смесителя охлаждают за счет циркуляции воды при температуре ниже комнатной, впоследствии температура поднимается за счет трения, но не превышает температуры, соответствующей температуре разложения ингибитора. 4,947 г ПЭО-ПДМС блоксополимера и 0,553 г смеси сшивающего агента и ингибитора взвешивают в смесительной камере. Ингредиенты перемешивают до тех пор, пока смесь не станет однородной.

Порции I и II объединяют непосредственно перед сшивкой, добавляя 5 г порции I и 5 г порции II в смесительную камеру камерного смесителя. Ингредиенты перемешивают до тех пор, пока смесь не станет однородной. Смесь извлекают и переносят в вакуум для удаления пузырьков воздуха. Взвешивают четыре порции смеси по 2 г и последовательно осуществляют сшивку в горячем прессе.

Взвешенную смесь размещают между двумя FEP высвобождающими мембранами в центре круглой металлической формы, имеющей толщину 0,4 мм и внутренний диаметр 8 см. Смесь, вместе с формами и FEP мембранами помещают между двумя сжимающими поверхностями горячего пресса, указанные поверхности заранее нагреты до +115°С. Поверхности сжимают вместе и оставляют сжатыми при давлении 200 бар в течение 5 мин. Сбрасывают давление и мембрану оставляют отверждаться при комнатной температуре на 24 ч. Круглые образцы для испытания диаметром 22 мм нарезают из мембран с помощью штампа.

Пример 2

Эластомерная мембрана, полученная из В типа композиции.

Ингредиенты, используемые для получения эластомерной мембраны:

- ПЭО (-ПДМС-ПЭО)_n - такой же, как по примеру 1, за тем исключением, что количество ПЭО повышено до 28,0 мас.% и виниловое содержание - до 0,24 ммоль/г за счет повышения соотношения ПЭОДИВИ в синтезе блоксополимера.

- Катализатор, сшивающий агент и ингибитор - те же, что по примеру 1.

Силоксановым полимером, содержащим наполнитель, является сополимер диметилсилоксан-винилметилсилоксан (ДМС-ВМС), содержащий наполнитель из двуокиси кремния и имеющий молярную массу М_n = 400000 г/моль. Содержание винила в смеси равно 0,011 ммоль/г. В полимер примешано 36 мас.% двуокиси кремния, и двуокись кремния обработана с поверхности α,ω-бис(диметилгидроксисилил)поли(диметисилоксан)ом (М = 520 г/моль), который присутствует в смеси в количестве 12 мас.%.

Количества ингредиентов в композиционном примере следующие:

- ПЭО (-ПДМС-ПЭО)_n - 32,8 мас.%.

- ДМС-ВМС сополимер, содержащий наполнитель из двуокиси кремния, 60,9 мас.%.

- Платиновый катализатор 0,1 мас.%.

- Сшивающий агент 6,19 мас.%.

- Ингибитор 0,03 мас.%.

Сначала получают в камерном смесителе основную полимерную смесь, 4,2 г блоксополимера ПЭО (-ПДМС-ПЭО)_n и 7,8 г сополимера ДМС-ВМС, содержащего наполнитель из двуокиси кремния, взвешивают в смесительной камере. Ингредиенты перемешивают, пока смесь не станет однородной.

Порцию I получают по примеру 1.

Перед смешиванием с порцией II объединяют сшивающий агент и ингибитор, как указано в примере 1, за тем исключением, что ETCH взвешивают в количестве 0,048 г и Silopren U Vernetzer 730 в количестве 9,952 г. Количество ингибитора в смеси равно 0,48 мас.%.

Порцию II получают по примеру 1, за тем исключением, что основную полимерную смесь взвешивают в количестве 4,816 г и смесь из сшивающего агента и ингибитора - в количестве 0,684 г.

Порции I и II объединяют, как в примере 1. Взвешивают четыре порции смеси по 2,1 г и последовательно осуществляют сшивку в горячем прессе, как в примере 1.

Пример 3

Эластомерная мембрана, полученная из С типа композиции.

Ингредиенты, используемые для получения эластомерной мембраны:

- ПЭО (-ПДМС-ПЭО)_n - такой же, как по примеру 2. Катализатор и ингибитор - те же, что в примерах 1 и 2.

Сополимер диметилсилоксан-винилметилсилоксан (ДМС-ВМС), содержащий наполнитель из двуокиси кремния, такой же, как в примере 2.

- Используемым сшивающим агентом является сополимер ПДМС- (-ПЭО-ПДМС)_n, имеющий Si-H содержание 0,26 ммоль/г, и количество ПЭО в нем составляет 23,6 мас.%. Указанный сшивающий агент получают следующим образом:

40 г безводного простого α,ω-дивинилового эфира поли(этиленоксид)а (ПЭОДИВИ), имеющего молярную массу 246,3 г/моль, взвешивают в трехгорлой колбе. Кроме того, 129,4 г α,ω-бис(диметилсилилгидрид)полидиметилсилоксана (ПДМСДИГ, М_n = 717 г/моль) и 30 мас.% толуола, высушенного перегонкой, взвешивают в той же колбе. Поскольку диметилсилилгидридные группы присутствуют в избытке (10 моль.%) в реакционной смеси, диметилсилилгидридные группы в конечном продукте получаются на обоих концах. Реакционный раствор перемешивают с помощью магнитной мешалки со скоростью 200 об/мин и сухой кислород пропускают через раствор для предотвращения дезактивации катализатора. Реакционный раствор нагревают до 50°С, после чего катализатор (Pt(0)-дивинилтетраметилдисилоксановый комплекс) добавляют к раствору через мембрану. Количество платины, равное 30 ч./млн., рассчитано из количества реагентов. После чего полимеризацию контролируют с помощью ИК до завершения взаимодействия (исчезновение винилового пика при 1600 см^-1), что занимает приблизительно 4 ч. После окончания полимеризации толуол удаляют из раствора путем перегонки, поднимая температуру до 65°С и снижая давление до 5 мбар за 1 ч.

Количества ингредиентов в композиционном примере следующие:

- ПЭО (-ПДМС-ПЭО)_n - 1,10 мас.%.

- ДМС-ВМС, содержащий наполнитель из двуокиси кремния, 85,50 мас.%.

- Платиновый катализатор 0,10 мас.%.

- Сшивающий агент α,ω-бис(диметилсилилгидрид) ПЭО-ПДМС, 13,27 мас.%.

- Ингибитор 0,03 мас.%.

Сначала получают в камерном смесителе основную полимерную смесь. 0,15 г блоксополимера простого α,ω-дивинилового эфира ПЭО-ПДМС и 11,85 г сополимера ДМС-ВМС, содержащего наполнитель из двуокиси кремния, взвешивают в смесительной камере. Ингредиенты перемешивают, пока смесь не станет однородной.

Порцию I получают по примеру 1. Перед смешиванием с порцией II объединение сшивающего агента и ингибитора осуществляют, как указано в примере 1, за тем исключением, что ETCH взвешивают в количестве 0,022 г и блоксополимер ПДМС- (ПЭО-ПДМС)_n - в количестве 9,978 г, вместо Vernetzer 730. Количество ингибитора в смеси равно 0,22 мас.%.

Порцию II получают по примеру 1, за тем исключением, что основную полимерную смесь взвешивают в количестве 4,04 г и смесь из сшивающего агента и ингибитора - в количестве 1,46 г.

Порции I и II объединяют, как в примере 1. Взвешивают четыре порции смеси по 2,1 г и последовательно осуществляют сшивку в горячем прессе, как в примере 1.

Пример 4

Эластомерная мембрана, полученная из D типа композиции.

Ингредиенты, используемые для получения эластомерной мембраны:

- Простой α,ω-дивиниловый эфир поли (этиленоксид)а (ПЭОДИВИ) (простой полиэтиленгликольдивиниловый эфир, Aldrich, M_n = 240 г/моль). Количество винила, установленное титрованием, равно 7,4 ммоль/г.

- Катализатор Gelest SIP 6831.0, комплекс платина-силоксан в ксилоле, содержание платины - 2,25 мас.%.

- Сшивающий агент и ингибитор - те же, что по примеру 1.

Количества ингредиентов в композиционном примере следующие:

-ПЭОДИВИ - 52,231 мас.%.

- Платиновый катализатор 0,045 мас.%.

- Сшивающий агент 47,694 мас.%.

- Ингибитор 0,030 мас.%.

Сначала получают смесь сшивающего агента и ингибитора, как в примере 1, за тем исключением, что ингибитор взвешивают в количестве 0,0063 г и сшивающий агент - в количестве 9,9937 г. Количество ингибитора в смеси равно 0,063 мас.%.

5,2231 г ПЭОДИВИ и 0,0045 г платинового катализатора смешивают вместе в стеклянном сосуде. В указанную смесь вмешивают 4,772 г смеси сшивающего агента и ингибитора.

Взвешивают восемь порций смеси по 0,8 г в плоскодонных алюминиевых формах, имеющих диаметр 5 см и содержащих на дне FEP мембрану. Формы помещают в вакуум при 100 мбар и +115°С на 15 мин. Из полученного эластомера нарезают испытуемые образцы.

Пример 5

Эластомерная мембрана, полученная из Е типа композиции.

Ингредиенты, используемые для получения эластомерной мембраны:

- ПЭОДИВИ, тот же, что в примере 4.

- Сополимер ДМС-ВМС, тот же, что в примере 2.

- Катализатор, сшивающий агент и ингибитор - те же, что по примеру 1.

Количества ингредиентов в композиционном примере следующие:

- ПЭОДИВИ, 11,37 мас.%.

- Сополимер ДМС-ВМС 64,46 мас.%.

- Платиновый катализатор 0,1 мас.%.

- Сшивающий агент 24,03 мас.%.

- Ингибитор 0,030 мас.%.

Сначала получают смесь сшивающего агента и ингибитора, как в примере 1, за тем исключением, что ингибитор взвешивают в количестве 0,0125 г и сшивающий агент - в количестве 9,9875 г. Количество ингибитора в смеси равно 0,125 мас.%.

1,138 г ПЭОДИВИ и 6,446 г сополимера ДМС-ВМС смешивают вместе в камерном смесителе. Добавляют 2,406 г смеси сшивающего агента и ингибитора и смесь перемешивают до однородности.

Взвешивают четыре порции смеси по 2,1 г и последовательно осуществляют сшивку в горячем прессе, как в примере 1.

Пример 6

Эластомерная мембрана, полученная из F типа композиции.

Ингредиенты, используемые для получения эластомерной мембраны:

- Привитой сополимер ПДМС-ПЭО, имеющий содержание винила 0,0743 ммоль/г и содержание ПЭО 1,28 мас.%.

- Катализатор, сшивающий агент и ингибитор - те же, что в композиции А.

Используемый привитой сополимер ПДМС-ПЭО получают следующим образом:

Взвешивают 600 г октаметилциклотетрасилоксана (D₄), 9,28 г привитого сополимера поли(диметилсилоксан)-поли(этиленоксид) (Gelest, DBE-821, содержащий 80 мас.% ПЭО), 6,18 г диметилсилилконцевого блочного ПДМС (end-blocker, Bayer Silopren U2) и 3,1 г тетраметилтетравинилциклотетрасилоксана. Реактор заполняют азотом, вносят взвешенные реактивы и начинают перемешивать. Внутреннюю температуру реактора поднимают до 135°С и к реакционному раствору добавляют катализатор (силоксанолат калия, 0,9 мл, 20 ч./млн. К⁺). Вязкость реакционного раствора начинает резко возрастать и через 1 ч после добавления катализатора можно дезактивировать катализатор, поднимая на 15 мин давление в реакторе до 2 бар с помощью двуокиси углерода. После этого легкие циклические соединения (13 мас.%) удаляют из реакционного раствора путем перегонки (10 мбар, 30 мин, 135°С). Продукт: М_n = 190000 г/моль.

Количества ингредиентов в композиционном примере следующие:

- Основной полимер, привитой сополимер ПДМС-ПЭО 96,10 мас.%.

- Платиновый катализатор 0,5 мас.%.

- Сшивающий агент 3,06 мас.%.

- Ингибитор 0,34 мас.%.

Объединение сшивающего агента и ингибитора осуществляют по примеру 1, за тем исключением, что ETCH взвешивают в количестве 1,0 г и Silopren U Vernetzer 730 - в количестве 9,0 г. Количество ингибитора в смеси равно 10 мас.%.

9,61 г привитого сополимера ПДМС-ПЭО и 0,05 г платинового катализатора смешивают вместе. Добавляют 0,34 г смеси сшивающего агента и ингибитора и смесь перемешивают до однородности.

Взвешивают четыре порции смеси по 2,1 г и последовательно осуществляют сшивку в горячем прессе, как в примере 1.

Пример 7

Эластомерная мембрана, полученная из G типа композиции.

Ингредиенты, используемые для получения эластомерной мембраны:

- Привитой сополимер ПДМС-ПЭО - тот же, что по примеру 6.

- Сополимер ДМС-ВМС - тот же, что по примеру 2.

- Катализатор, сшивающий агент и ингибитор - те же, что в примере 1.

Количества ингредиентов в композиционном примере следующие:

- Привитой сополимер ПДМС-ПЭО 26,75 мас.%.

- Сополимер ДМС-ВМС 72,31 мас.%.

- Платиновый катализатор 0,10 мас.%.

- Сшивающий агент 0,81 мас.%.

- Ингибитор 0,03 мас.%.

Объединение сшивающего агента и ингибитора осуществляют по примеру 1, за тем исключением, что ETCH взвешивают в количестве 0,36 г и Silopren U Vernetzer 730 - в количестве 9,64 г. Количество ингибитора в смеси равно 3,6 мас.%.

2,675 г привитого сополимера ПДМС-ПЭО и 7,231 г сополимера ДМС-ВМС, содержащего наполнитель, смешивают вместе. Добавляют 0,01 г смеси сшивающего агента и ингибитора и смесь перемешивают до однородности.

Взвешивают четыре порции смеси по 2,1 г и последовательно осуществляют сшивку в горячем прессе, как в примере 1.

Пример 8

Эластомерная мембрана, полученная из Н типа композиции.

Ингредиенты, используемые для получения эластомерной мембраны:

- АПЭО- (-ПДМС-АПЭО)_n, где количество ПЭО равно 10,3 мас.% и содержание винила 0,063 ммоль/г.

- Катализатор - тот же, что в примере 4.

- Ингибитор - тот же, что в примере 1.

- Сшивающим агентом является сополимер ДМС-ГМС, который содержит 22,5 мас.% метилгидридсилоксановых групп (Gelest).

Используемый АПЭО- (-ПДМС-АПЭО)_n получают следующим образом:

Взвешивают в трехгорлой колбе безводный α,ω-диаллил-поли(этиленоксид) (PEODIAL - ПЭОДИАЛ), имеющий молярную массу 520 г/моль и полученный адаптацией методики, описанной в публикации Mei-Hui, Yang, Laing-Jong, Li, and Tsang-Feng, Ho, Synthesis and Characterization of polymethylsiloxane/poly(ethylene glycol)monomethyl ether copolymers, J. Ch. Colloid & Interface Soc. 3(17), 1994, 19-28 и α,ω-бис(диметилсилилгидрид)-поли(диметилсилоксан) (PDMSDIH - ПДМСДИГ, М_n = 6000 г/моль). Масса ПЭОДИАЛ равна 1,38 г (М_n = 520 г/моль, 5,28 ммоль аллильных групп) и масса ПДМСДИГ - 12 г (4,8 ммоль гидридных групп), количество аллильных групп на 10% больше, чем гидридных групп. Это гарантирует получение α,ω-диаллилконцевого блочного конечного продукта.

Кроме того, в реакционной колбе взвешивают толуол в количестве 45 мас.% (7,2 г). Реакционную смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки при скорости 200 об/мин и сухой кислород пропускают через раствор для предотвращения дезактивации катализатора. Температуру реакционной смеси поднимают до 60°С. После чего катализатор (Pt(0)-дивинилтетраметилдисилоксановый комплекс) добавляют к реакционному раствору через мембрану, осторожно, по одной капле за раз. Количество платины, равное 50 ч./млн., рассчитано из количества реагентов. Полимеризации дают протекать приблизительно в течение 6 ч, после чего завершение полимеризации контролируют с помощью ИК (исчезновение Si-H пика при 2130 см^-1). Для удаления толуола путем перегонки температуру поднимают до 65°С и давление снижают до 5 мбар за 30 мин.

Количества ингредиентов в композиционном примере следующие:

- АПЭО- (-ПМДС-АПЭО)_n 94,68 мас.%.

- Платиновый катализатор 0,5 мас.%.

- Сшивающий агент 4,7 мас.%.

- Ингибитор 0,12 мас.%.

3,0 г АПЭО- (-ПМДС-АПЭО)_n, 0,0158 г катализатора, 0,0038 г ингибитора и 0,1489 г сшивающего агента смешивают вместе. Пузырьки воздуха удаляют из смеси и смесь сшивают в горячем прессе при 110°С в течение 15 мин и отверждают при 110°С в течение 15 мин.

Пример 9

Эластомерная мембрана, полученная из I типа композиции.

Ингредиенты, используемые для получения эластомерной мембраны:

- ПЭО- (-ПДМС-ПЭО)_n, где количество ПЭО равно 5,0 мас.% и содержание винила 0,04 ммоль/г.

- Сополимер ДМС-ВМС, содержащий наполнитель из двуокиси кремния, тот же, что в примере 2.

- Дихлорбензоилпероксид (Perkadox PD50 S).

Используемый ПЭО- (-ПДМС-ПЭО)_n получают следующим образом:

Взвешивают в трехгорлой колбе 0,528 г безводного простого α,ω-дивинилового эфира поли(этиленоксид)а (ПЭОДИВИ), имеющего молярную массу 240 г/моль. В той же колбе взвешивают 10 г α,ω-бис(диметилсилилгидрид)поли(диметилсилоксан)а (ПДМСДИГ), имеющего молярную массу 6000 г/моль. ПДМСДИГ содержит гидридные группы в количестве 0,04 мас.%, и поэтому количество гидридных групп в 10 г равно 4 ммоль и количество винильных групп в ПЭОДИВИ равно 4,4 ммоль. Поскольку винильные группы присутствуют в избытке (10 моль.%) в реакционной смеси, винильные группы получают на обоих концах конечного продукта, что существенно для последующей сшивки. Кроме того, для облегчения смешивания и для предохранения реакционной смеси от слишком энергичного осаждения к реакционной смеси добавляют толуол, высушенный путем перегонки, так, чтобы доля толуола составляла 30 мас.% (4,5 г). Реакционный раствор перемешивают с помощью магнитной мешалки при скорости 200 об/мин и сухой кислород пропускают через раствор; что предохраняет катализатор от превращения в металлическую форму и таким образом предотвращает дезактивацию катализатора. Реакционный раствор нагревают до 50°С, после чего катализатор (Pt(0)-дивинилтетраметилдисилоксановый комплекс) добавляют к смеси через мембрану. Количество платины, равное 50 ч./млн., рассчитано из количества реагентов. Катализатор добавляют по каплям, избегая таким образом возникновения горячих участков. После добавления катализатора взаимодействию дают протекать в течение 2 ч. После чего завершение полимеризации контролируют с помощью ИК (исчезновение Si-H пика при 2130 см^-1). По окончании полимеризации реакционную смесь нагревают до 65°С и толуол удаляют вакуумной перегонкой (5 мбар) в течение 30 мин.

Количества ингредиентов в композиционном примере следующие:

- ПЭО- (-ПДМС-ПЭО)_n, 4,9 мас.%.

- Сополимер ДМС-ВМС с наполнителем из двуокиси кремния, 93,0 мас.%.

- Дихлорбензоилпероксид (Perkadox PD50 S), 1,2 мас.%.

0,5 г ПЭО- (-ПДМС-ПЭО)_n и 9,5 г сополимера ДМС-ВМС с наполнителем смешивают вместе, 0,12 г перекисного катализатора смешивают с гомогенной смесью и смесь нагревают при температуре +115°С и давлении 200 бар в течение 5 мин и отверждают при +150°С 2 ч.

Пример 10

Эластомерная мембрана, полученная из J типа композиции.

Ингредиенты, используемые для получения эластомера:

- Привитой сополимер ПДМС-ПЭО тот же, что в примере 6.

- Дихлорбензоилпероксид (Perkadox PD50 S).

Количества ингредиентов в композиционном примере следующие:

- Привитой сополимер ПДМС-ПЭО 98,8 мас.%

- Дихлорбензоилпероксид Perkadox PD50 S 1,2 мас.%.

10 г привитого сополимера ПДМС-ПЭО и 0,12 г Perkadox PD50 S смешивают вместе. Смесь отверждают при температуре +115°С и давлении 200 бар в течение 5 мин и структурируют при +150°С 2 ч.

Следующие примеры 11-15 демонстрируют различные устройства для высвобождения антипрогестинов. Указанные примеры демонстрируют модифицированное высвобождение лекарственного средства из различных эластомерных матриц и мембран. В указанных препаративных примерах используют эластомеры из различных типов композиций (А-С, Е и G) и сополимера диметилсилоксана и винилметилсилоксана в присутствии или отсутствие наполнителя из двуокиси кремния.

Пример 11

Имплантаты, описанные в данном примере, а также в примере 13, состоят из трех частей: сердцевины с лекарственным средством в полимерной матрице, мембраны, покрывающей сердцевину, и заглушек из кремнийорганического клея.

а) Имплантат на основе новой эластомерной композиции, содержащий антипрогестин

Данный имплантат содержит два различных типа эластомерной композиции (В и Е) и сополимер диметилсилоксана и винилметилсилоксана. Указанный имплантат соответствует устройству 2 на фиг.1.

Мембрана:

26 ч. В типа эластомерной композиции, 71 ч. сополимера диметилсилоксана и винилметилсилоксана с наполнителем из двуокиси кремния, 10 ч./млн. Pt-катализатора (для реагирующих частиц), 0,03 ч. ингибитора (этинилциклогексанола) и приблизительно 2 ч. сшивающего агента из сополимера диметилсилоксана и винилметилсилоксана смешивают в 2-вальцовой мельнице. Смесь подвергают экструзии, придавая трубкообразную форму, с толщиной стенок 0,2 мм, и отверждают путем нагревания.

Сердцевина:

29 ч. Е типа эластомерной композиции, 29 ч. сополимера диметилсилоксана и винилметилсилоксана, 10 ч./млн. Pt-катализатора (для реагирукщих частиц), 0,02 ч. ингибитора (этинилциклогексанола) и приблизительно 2,4 ч. сшивающего агента из сополимера диметилсилоксана и винилметилсилоксана смешивают в 2-вальцовой мельнице и добавляют 39 ч. антипрогестина, обозначенного как соединение 4 в таблице 2. Смесь отливают в PTFE-покрытую стальную форму, которую нагревают при +115°С в течение 30 мин. Сердцевины извлекают, охлаждают и нарезают до требуемой длины (5 мм).

Получение имплантата:

В мембранные трубки (длиной 50 мм), разбухшие в циклогексане, вставляют сердцевины. Циклогексану дают испариться и концы запечатывают кремнийорганическим клеем.

Спустя 24 ч концы обрезают, оставляя 2 мм заглушки.

b) Имплантат на основе новой эластомерной композиции, содержащий антипрогестин

Данный имплантат подобен описанному выше в а) за тем исключением, что длина сердцевины равна 13 мм. Указанный имплантат соответствует устройству 3 на фиг.1.

c) Имплантат, основанный на использовании ПДМС, содержащий антипрогестин

Мембрана:

Силиконовая мембрана соответствует промышленно выпускаемой мембране из поли(диметилсилоксан)а с наполнителем из двуокиси кремния и получена следующим образом:

99 ч. сополимера диметилсилоксана и винилметилсилоксана с наполнителем из двуокиси кремния, 10 ч./млн. Pt-катализатора (для реагирующих частиц) и 0,03 ч. ингибитора (этинилциклогексанола) и приблизительно 0,6 ч. сшивателя из сополимера гидрогенметилсилоксана и диметилсилоксана смешивают в 2-вальцовой мельнице. Смесь экструдируют, придавая трубкообразную форму, с толщиной стенок 0,2 мм, и отверждают в печи (при встряхивании) (shockoven). Мембрану в форме трубки нарезают на куски по 50 мм.

Сердцевина:

59,3 ч. промышленно выпускаемого сополимера диметилсилоксана и винилметилсилоксана, 0,4 ч. сшивающего агента из сополимера гидрогенметилсилоксана и диметилсилоксана, 0,02 ч. ингибитора (этинилциклогексанола) и 10 ч./млн. Pt-катализатора (для реагирующих частиц) в винилметилсилоксане смешивают в 2-камерном смесителе. Добавляют 40 ч. антипрогестина, обозначенного как соединение 4 в таблице 2, и смесь перемешивают в 2-камерном смесителе. Смесь отливают в PTFE-покрытую стальную форму, которую нагревают при +115°С в течение 30 мин. Сердцевины извлекают, охлаждают и нарезают до требуемой длины (5 мм).

Получение имплантата:

В мембранные трубки (длиной 50 мм), разбухшие в циклогексане, вставляют сердцевины. Циклогексану дают испариться и концы запечатывают кремнийорганическим клеем. Спустя 24 ч концы обрезают, оставляя 2 мм заглушки. Данный имплантат соответствует устройству 1 на фиг.1.

Пример 12

Внутриматочное устройство (ВМУ), описанное в данном примере и в примерах 14 и 15, состоит из трех частей: сердцевины с лекарственным средством в полимерной матрице, мембраны, покрывающей сердцевину, и Т-образного изделия из полиэтилена, на которое наносят сердцевину, окруженную мембраной.

а) ВМУ на основе новой эластомерной композиции, содержащее антипрогестин

ВМУ содержит два различных типа эластомерной композиции (В, Е) и сополимер диметилсилоксана и винилметилсилоксана. Указанный имплантат соответствует устройству 5 на фиг.2.

Мембрана:

Мембрана такая же, как в примере 11а.

Сердцевина:

29 ч. Е типа эластомерной композиции, 29 ч. сополимера диметилсилоксана и винилметилсилоксана, 10 ч./млн. Pt-катализатора (для реагирующих частиц), приблизительно 0,02 ч. ингибитора (этинилциклогексанола) и приблизительно 2,4 ч. сшивающего агента из сополимера гидрогенметилсилоксана и диметилсилоксана смешивают в 2-вальцовой мельнице и добавляют 39 ч. антипрогестина, обозначенного как соединение 4 в таблице 2. Смесь экструдируют в трубкообразную форму, с толщиной стенок 0,8 мм, и отверждают путем нагревания. Сердцевины охлаждают и нарезают до требуемой длины (19 мм).

Получение ВМУ:

Мембранные трубки (длиной 50 мм) и сердцевины, разбухшие в циклогексане, наносят на Т-образное изделие из полиэтилена. Циклогексану дают испариться.

b) ВМУ, основанное на использовании ПДМС, содержащее антипрогестин Мембрана:

Мембрана такая же, как описана выше в примере 11 с).

Сердцевина:

100 ч. промышленно выпускаемого сополимера диметилсилоксана и винилметилсилоксана, 0,4 ч. сшивающего агента из сополимера гидрогенметилсилоксана и диметилсилоксана, 0,02 ч. ингибитора из этинилциклогексанола и 0,06 ч. платинового катализатора в винилметилсилоксане смешивают в двухкамерном смесителе. Добавляют 67 ч. антипрогестина, обозначенного как соединение 4 в таблице 2, и смесь перемешивают в двухкамерном смесителе. Смесь отливают в PTFE-покрытую стальную форму, которую нагревают при +115°С в течение 30 мин. Сердцевины извлекают, охлаждают и нарезают до требуемой длины (19 мм).

ВМУ:

Мембранные трубки (длиной 50 мм) и сердцевины, разбухшие в циклогексане, наносят на полиэтиленовую Т-образную деталь устройства. Циклогексану дают испариться. Данный имплантат соответствует устройству 4 на фиг.2.

Пример 13

а) Имплантат на основе новой эластомерной композиции, содержащий антипрогестин

Данный имплантат содержит два различных типа эластомерной композиции (В и Е) и сополимер диметилсилоксана и винилметилсилоксана. Указанный имплантат соответствует устройству 7 на фиг.3.

Мембрана:

Мембрана такая же, как описана в примере 11 а).

Сердцевина:

50 ч. Е типа эластомерной композиции, 50 ч. сополимера диметилсилоксана и винилметилсилоксана, 10 ч./млн. Pt-катализатора (для реагирующих частиц), 0,02 ч. ингибитора (этинилциклогексанола) и приблизительно 2,4 ч. сшивающего агента из сополимера гидрогенметилсилоксана и диметилсилоксана смешивают в 2-вальцовой мельнице. Добавляют 67 ч. антипрогестина, обозначенного как соединение 1 в таблице 2. Смесь отливают в PTFE-покрытую стальную форму, которую нагревают при +115°С в течение 30 мин. Сердцевины извлекают, охлаждают и нарезают до требуемой длины (15 мм).

Получение имплантата:

В мембранные трубки (длиной 50 мм), разбухшие в циклогексане, вставляют сердцевины. Циклогексану дают испариться и концы запечатывают кремнийорганическим клеем. Спустя 24 ч концы обрезают, оставляя 2 мм заглушки.

b) Имплантат, основанный на использовании ПДМС, содержащий антипрогестин

Мембрана:

Мембрана такая же, как в примере 11 с).

Сердцевина:

100 ч. промышленно выпускаемого сополимера диметилсилоксана и винилметилсилоксана, 0,4 ч. сшивающего агента из сополимера гидрогенметилсилоксана и диметилсилоксана, 0,02 ч. ингибитора из этинилциклогексанола и 10 ч./млн. Pt-катализатора (для реагирующих частиц) в винилметилсилоксане смешивают в 2-камерном смесителе. Добавляют 67 ч. антипрогестина, обозначенного как соединение 1 в таблице 2, и смесь перемешивают в 2-камерном смесителе. Смесь отливают в PTFE-покрытую стальную форму, которую нагревают при +115°С в течение 30 мин. Сердцевины извлекают, охлаждают и нарезают до требуемой длины (15 мм).

Получение имплантата:

В мембранные трубки (длиной 50 мм), разбухшие в циклогексане, вставляют сердцевины. Циклогексану дают испариться и концы запечатывают кремнийорганическим клеем. Спустя 24 ч концы обрезают, оставляя 2 мм заглушки. Данный имплантат соответствует устройству 6 на фиг.3.

Пример 14

а) ВМУ на основе новой эластомерной композиции, содержащее антипрогестин

ВМУ содержит два различных типа эластомерной композиции (В, Е) и сополимер диметилсилоксана и винилметилсилоксана. Указанный имплантат соответствует устройству 9 на фиг.4.

Мембрана:

Мембрана такая же, как в примерах 11а) и 12а).

Сердцевина:

50 ч. Е типа эластомерной композиции, 50 ч. сополимера диметилсилоксана и винилметилсилоксана, 10 ч./млн. Pt-катализатора (для реагирующих частиц), приблизительно 0,02 ч. ингибитора (этинилциклогексанола) и приблизительно 2,4 ч. сшивающего агента из сополимера гидрогенметилсилоксана и диметилсилоксана смешивают в 2-вальцовой мельнице и добавляют 67 ч. антипрогестина, обозначенного как соединение 1 в таблице 2. Смесь экструдируют в трубкообраэную форму, с толщиной стенок 0,8 мм, и отверждают путем нагревания. Сердцевины охлаждают и нарезают до требуемой длины (19 мм).

Получение ВМУ:

Мембранные трубки (длиной 50 мм) и сердцевины, разбухшие в циклогексане, наносят на полиэтиленовое Т-образное изделие устройства. Циклогексану дают испариться.

b) ВМУ, основанное на использовании ПДМС, содержащее антипрогестин Мембрана:

Мембрана такая же, как описана выше в примере 11 с).

Сердцевина:

100 ч. промышленно выпускаемого сополимера диметилсилоксана и винилметилсилоксана, 0,4 ч. сшивающего агента из сополимера гидрогенметилсилоксана и диметилсилоксана, 0,02 ч. ингибитора из этинилциклогексанола и 0,06 ч. платинового катализатора в винилметилсилоксане смешивают в двухкамерном смесителе. Добавляют 67 ч. антипрогестина, обозначенного как соединение 1 в таблице 2, и смесь перемешивают в двухкамерном смесителе. Смесь отливают в PTFE-покрытую стальную форму, которую нагревают при +115°С в течение 30 мин. Сердцевины извлекают, охлаждают и нарезают до требуемой длины (19 мм).

ВМУ:

Мембранные трубки (длиной 50 мм) и сердцевины, разбухшие в циклогексане, наносят на полиэтиленовую Т-образную деталь устройства. Циклогексану дают испариться. Данный имплантат соответствует устройству 8 на фиг.4.

Пример 15

a) ВМУ на основе новой эластомерной композиции, содержащее антипрогестин

ВМУ является таким же, что описано в примере 14 а), за тем исключением, что антипрогестином служит соединение 2 в таблице 2 и длина сердцевины 15 мм. Указанный имплантат соответствует устройству 11 на фиг.5.

b) ВМУ, основанное на использовании ПДМС, содержащее антипрогестин

ВМУ является таким же, что описано в примере 14 b), за тем исключением, что антипрогестином служит соединение 2 в таблице 2 и длина сердцевины 15 мм. Указанный имплантат соответствует устройству 10 на фиг.5.

Испытания на проницаемость используемых мембран из новой эластомерной композиции

Различные композиции, в которых варьируется количество ПЭО групп, получают из вышеуказанных типов композиций A-J. Типы композиций А-В исследуют на скорости проникновения некоторых антипрогестинов.

В исследованиях использована аппаратура для испытаний, описанная в публикации Yie W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York and Basel, 1987, page 173.

Выделения лекарственных средств (проницаемость) через мембраны измеряют с помощью двухкамерной диффузионной ячейки при 37°С (Side-Bi-Side™ diffusion cell, Crown Glass Company). Аппараты состоят из двух концентрических ячеек (донорное и рецепторное отделения), разделяемых исследуемой эластомерной мембраной. Донорное и рецепторное отделения оба имеют рубашки и термостатируются за счет внешней ванны. Каждое отделение имеет магнитную мешалку. Раствор лекарственного средства и растворитель (без лекарственного средства) вносят в донорное и рецепторное отделения. На каждом заранее установленном интервале времени образцы выходят из рецепторного отделения и заменяются некоторым объемом растворителя. Количество лекарственного средства, проникшее через мембрану, измеряют с помощью ВЭЖХ. Во всех измерениях толщина (0,4 мм) мембраны и площадь поверхности мембраны постоянны.

В описанных ниже испытаниях скорости проницаемости двух различных лекарственных средств через эластомерную мембрану толщиной 0,4 мм измеряют, используя вышеописанную аппаратуру для исследования. Приведенные ниже таблицы 2 и А показывают влияние концентрации ПЭО групп (мас.% от указанной композиции) на скорости проникновения различных лекарственных средств для эластомеров, полученных из различных типов композиций. Таблицы 2 и А показывают относительное проникновение по сравнению с промышленным сшитым эластомером диметилсилоксан-винилметилсилоксан (М_n порядка 400000 г/моль), содержащим наполнитель из двуокиси кремния.

Соединения, перечисленные в таблице 2, проверены указанным испытанием на проницаемость.

Проведенные испытания на проницаемость показывают, что повышение концентрации ПЭО в мембране повышает скорость проницаемости для каждого типа композиции и для каждого испытуемого лекарственного средства.

Исследования высвобождения лекарственного средства из устройств (имплантатов или ВМУ)

Скорость высвобождения лекарственного средства из имплантата или ВМУ измеряют in vitro следующим образом:

Имплантаты или ВМУ зажимают в держателе из нержавеющей стали в вертикальном положении и держатели с имплантатами помещают в стеклянные бутыли, содержащие 75 мл растворяющей среды. Стеклянные бутыли встряхивают на встряхивающей водяной бане, 100 об/мин, при 37°С. На определенных временных интервалах растворяющую среду отбирают и заменяют свежей растворяющей средой, высвобождаемое лекарственное средство анализируют ВЭЖХ. Концентрацию растворяющей среды и момент обмена (отбора и замены) среды выбирают так, чтобы условия погружения поддерживались в ходе испытания.

Суточное in vitro высвобождение лекарственного средства из устройств показано на фиг.1-5. Эксперименты явно демонстрируют повышенную скорость высвобождения при использовании в качестве матрицы и мембраны эластомерной композиции с поли(алкиленоксид)ными группами в полисилоксане.

Понятно, что способы по настоящему изобретению, которые могут быть включены в форме разнообразных вариантов выполнения, только частично раскрыты в описании. Для специалиста в данной области очевидно, что существуют другие варианты исполнения, не выходящие за рамки объема настоящего изобретения. Таким образом, варианты выполнения изобретения являются иллюстративными и не могут рассматриваться как ограничивающие.

Формула изобретения

1. Устройство для регулируемого высвобождения в течение длительного периода времени лекарственного средства, обладающего антипрогестиновыми свойствами, включающее сердцевину, включающую указанное лекарственное средство, необязательно, мембрану, покрывающую указанную сердцевину, при этом указанная сердцевина и/или мембрана изготовлена из эластомерной композиции на основе силоксана, включающей, по меньшей мере, один эластомер и, возможно, несшитый полимер, отличающееся тем, что эластомерная композиция включает поли(алкиленоксид)ные группы и поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в эластомере или полимере в виде алкокси-концевых привитых групп на полисилоксановых звеньях или в виде блоков поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в эластомере в форме поли(алкиленоксид)ных блоков, имеющих формулу

-R₃-O-(chrCH₂O)_mR₄-

или

-CH₂chr₁COO(chrCH₂O)_mCOchr₁CH₂-,

где R означает водород, низший алкил или фенил;

R₁ означает водород или низший алкил;

R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и означают линейные или разветвленные C₂-C₆-алкиленовые группы;

m = 1-30,

указанные привитые группы или блоки связаны с полисилоксановыми звеньями связями кремний-углерод или в виде смеси вышеуказанных форм.

2. Устройство по п.1, отличающееся тем, что сердцевина является эластомерной матрицей, необязательно изготовленной из эластомерной композиции по п.1.

3. Устройство по п.2, отличающееся тем, что мембрану или матрицу изготавливают из эластомера на основе полисилоксановых звеньев, включающих поли(алкиленоксид)ные группы.

4. Устройство по п.1, отличающееся тем, что в эластомерной композиции поли(алкиленоксид)ные группы являются поли(этиленоксид)ными группами (ПЭО группы).

5. Устройство по п.1, отличающееся тем, что формула полисилоксановой группы

-(SiR’R’’O)_qSiR’R’’-,

где некоторые из заместителей R’ и R’’ означают свободные группы, которые являются одинаковыми или различными и означают низшую алкильную группу или фенильную группу, в этом случае указанные алкильные или фенильные группы могут быть замещенными или незамещенными, или алкоксиконцевые поли(алкиленоксид)ные группы, имеющие формулу R₃-O- (CRH-CH₂-O)_m-alk, где alk означает низшую алкильную группу, приемлемо - метил, R означает водород или низший алкил, R₃ означает линейную или разветвленную С₂-С₆-алкиленовую группу и m = 1-30; связи, образованные водородом или алкенильными группами с другими полимерными цепями в эластомере, и необязательно, непрореагировавшие группы, такие как водород, винил или винилконцевой алкенил,

q = 1-3000.

6. Устройство по п.5, отличающееся тем, что свободные R’ и R’’ группы означают низшие алкильные группы, предпочтительно метил.

7. Устройство по п.1, отличающееся тем, что поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в эластомере в форме поли(алкиленоксид)ных блоков, имеющих формулу

-R₃-O-(chrCH₂O)_mR₄-

или

-CH₂chr₁COO(chrCH₂O)_mCOchr₁CH₂-,

где R означает водород, низший алкил или фенил;

R₁ означает водород или низший алкил;

R₃ и R₄ являются одинаковыми или различными и означают линейные или разветвленные С₂-С₆-алкиленовые группы;

m = 1-30.

8. Устройство по п.1, отличающееся тем, что эластомерная композиция может быть изготовлена из двух эластомеров, которые образуют сетчатую структуру, один внутри другого, в этом случае первый эластомер включает поли(алкиленоксид)ные группы и эти поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в указанном эластомере либо в виде алкоксиконцевых привитых групп на полисилоксановых звеньях, либо в виде блоков, в данном случае указанные привитые группы или блоки связаны с полисилоксановыми звеньями связями кремний-углерод, либо в виде смеси вышеуказанных форм, и что вторым эластомером является эластомер на силоксановой основе.

9. Устройство по п.8, отличающееся тем, что вторым эластомером является эластомер на основе поли(диметилсилоксан)а, который может включать поли(алкиленоксид)ные группы.

10. Устройство по п.9, отличающееся тем, что возможные поли(алкиленоксид)ные группы второго эластомера на основе поли(диметилсилоксан)а присутствуют в форме алкоксиконцевых привитых групп поли(диметилсилоксан)овых звеньев, либо в форме блоков, в данном случае указанные привитые группы или блоки связаны с поли(диметилсилоксан)овыми звеньями связями кремний-углерод, либо в виде смеси вышеуказанных форм.

11. Устройство по п.1, отличающееся тем, что эластомерная композиция является смесью, которая включает эластомер на основе силоксана, линейный сополимер полисилоксана, включающий поли(алкиленоксид)ные группы, в этом случае поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в указанном полимере либо в виде алкоксиконцевых привитых групп на полисилоксановых звеньях, либо в виде блоков, в данном случае указанные привитые группы или блоки связаны с полисилоксановыми звеньями связями кремний-углерод, или в виде смеси упомянутых форм.

12. Устройство по п.2, отличающееся тем, что матрица заключена в мембрану.

13. Устройство по п.12, отличающееся тем, что как матрицу, так и мембрану изготавливают из эластомерной композиции, включающей поли(алкиленоксид)ные группы, где поли(алкиленоксид)ные группы присутствуют в эластомере или полимере в виде алкоксиконцевых привитых групп на полисилоксановых звеньях, либо в виде блоков, указанные привитые группы или блоки связаны с полисилоксановыми звеньями связями кремний-углерод, либо в виде смеси вышеуказанных форм.

14. Устройство по п.1, отличающееся тем, что устройство представляет имплантат, внутриматочное или интрацервикальное устройство, интравагинальное устройство или трансдермальный пластырь.

15. Устройство по п.1, отличающееся тем, что антипрогестином является соединение, которое выбирают из группы, включающей

11-бета-[(4-(диметиламино)фенил]-17-бета-гидрокси-17-альфа- (1-пропинил)-4,9-эстрадиен-3-он (мифепристон);

11-бета-[(4-(диметиламино)фенил]-17-бета-гидрокси-17-альфа- (1-пропинил)-18-гомоэстра-4,9-диен-3-он;

11-бета-[(4-(диметиламино)фенил]-17-бета-гидрокси-17-альфа-(1-пропинил)-17а-гомоэстра-4,9,16-триен-3-он;

11-бета-[(4-диметиламино)фенил]-17-альфа-гидрокси-17-бета-(3-гидроксипропил)-13α-метилэстра-4,9-диен-3-он (онапристон);

(Z)-11-бета-[(4-диметиламино)фенил)]-17-бета-гидрокси-17-альфа-(3-гидрокси-1-пропенил)эстра-4,9-диен-3-он (лилопристон);

11-бета-(4-ацетилфенил)-17-бета-гидрокси-17-альфа-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он;

(Z)-11-бета-(4-ацетилфенил)-17-бета-гидрокси-17-альфа-(3-гидрокси-1-пропенил)эстра-4,9-диен-3-он;

11-бета-(4-метоксифенил)-17-бета-гидрокси-17-альфа-этинил-4,9-эстрадиен-3-он;

(Z)-11-бета-[(4-диметиламино)фенил)]-17-бета-гидрокси-17-альфа-(3-гидрокси-1-пропенил)эстр-4-ен-3-он;

4-[17β-метокси-17α-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегид-1-(Е]-оксим;

4-[17β-гидрокси-17α-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегид-1-(Е)-оксим;

4-[17β-метокси-17α-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегид-1-(Е)-[О-(этиламино)карбонил]оксим;

4-[17β-метокси-17α-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил] -бензальдегид-1-(Е)-[О-(этокси)карбонил]оксим;

4-[17β-метокси-17α-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил] бензальдегид-1-(Е)-[О-(этилтио) карбонил] оксим;

4-[17β-метокси-17α-(этоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегид-1-(Е)-[О-(этилтио)карбонил]оксим;

4-[17β-гидрокси-17α-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11β-ил]бензальдегид-1-(Е)-[О-(н-пропилтио)карбонил]оксим;

(Z)-6’-(4-цианофенил)-9,11α-дигидро-17-бета-гидрокси-17α-[4-(1-оксо-3-метилбутокси)-1-бутенил]-4’Н-нафто-[3’,2’,1’:10,9,11]-эстр-4-ен-3-он;

(Z)-6’-(4-цианофенил)-9,11α-дигидро-17-бета-гидрокси-17α-[3-(1-оксо-3-метилбутокси)-1-пропенил]-4’Н-нафто-[3’,2’,1’:10,9,11]-эстра-4,15-диен-3-он;

(Z)-6’-(4-цианофенил)-9,11α-дигидро-17-бета-гидрокси-17α-(3-гидрокси-1-пропенил)-4’Н-нафто-[3’,2’,1’:10,9,11]-эстра-4,15-диен-3-он;

(Z)-6’-(3-пиридинил)-9,11α-дигидро-17-бета-гидрокси-17α-(3-гидрокси-1-пропенил)-4’Н-нафто-[3’,2’,1’:10,9,11]-эстра-4,15-диен-3-он;

11β-(4-ацетилфенил)-17β-гидрокси-17α-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он;

6’-(ацетилокси)-9,11α-дигидро-17β-гидрокси-17α-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4’Н-нафт-[3’,2’,1’:10, 9,11]-эстр-4-ен-3-он;

9,11α-дигидро-17β-гидрокси-6’-(гидроксиметил)-17α-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)-4’Н-нафт-[3’,2’,1’:10,9,11]-эстр-4-ен-3-он;

11-бета-(4-ацетилфенил)-19,24-динор-17,23-эпокси-17-альфа-хола-4,9,20-триен-3-он;

11-бета-(4-метоксифенил)-19,24-динор-17,23-эпокси-17-альфа-хола-4,9,20-триен-3-он;

(Z)-11-бета-19-[4-(3-пиридинил)-о-фенилен)-17-бета-гидрокси-17α-[3-гидрокси-1-пропенил]-4-андростен-3-он;

(Z)-11-бета,19-[4-(4-цианофенил-о-фенилен)]-17-бета-гидрокси-17α-[3-гидрокси-1-пропенил]-4-андростен-3-он;

11-бета-[4-(1-метилэтенил)фенил]-17α-гидрокси-17-бета-(3-гидроксипропил)-13α-эстра-4,9-диен-3-он;

11-бета-[4-(3-фуранил)фенил]-17α-гидрокси-17-бета-(3-гидроксипропил)-13α-эстра-4,9-диен-3-он;

4’,5’-дигидро-11-бета-[4-(диметиламино)фенил]-6-бета-метилспиро[эстра-4,9-диен-17-бета, 2’(3’Н)-фуран]-3-он;

4’,5’-дигидро-11-бета-[4-(диметиламино)фенил]-7-бета-метилспиро[эстра-4,9-диен-17-бета, 2’(3’Н)-фуран]-3-он;

4-бета,17α-диметил-17-бета-гидрокси-3-оксо-4α,5-эпокси-5α-андростан-2α-карбонитрил;

7α-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентил)сульфинил]нонил]эстра-1,3,5 (10)-триен-3,17-бета-диол;

3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-1-(4-иодбензолсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин;

(R,S)-3-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-1-(4-иодбензолсульфонил)-6-метил-1,4,5,6-тетрагидропиридазин;

3-(3,4-дихлорфенил)-1-(3,5-дихлорбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин;

3-(3,4-дихлорфенил)-1-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин;

7,8-дибром-3,4-диазо-1,2,3,10,10а-гексагидро-3-(4-иодбензолсульфонил)фенантрен и

7-хлор-3,4-диазо-1,2,3,9,10,10а-гексагидро-3-(2,5-дихлорбензолсульфонил)фенантрен.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5