Подкожный имплантант

 

Изобретение относится к медицине, а именно к подкожным имплантатам. Имплантант, защищенный от передозировки, не вызывающий воспаления, биосовместимый, не биодеградирующий подкожный полимер имплантант для длительного контролируемого высвобождения гидроморфона почти с нулевой кинетикой. Описаны также способы смягчения раковых болей и лечения привыкания к опиоидным препаратам с помощью этого имплантанта. 6 с. и 14 з.п. ф-лы, 14 ил.

Область изобретения Изобретение относится к уникальному устройству для постоянного подкожного введения сильнодействующего опиоида в форме, делающей затруднительной утечку препарата для нелегального использования и обеспечивающей продолжительное постоянное высвобождение действующего агента, тем самым обеспечивая долгосрочное обезболивание или лечение привыкания к опиоидным препаратам и предотвращая потенциально летальные последствия нестабильного высвобождения препарата из устройства.

Предпосылки изобретения Примерно 70% раковых пациентов испытывают боли, связанные с появлением неоплазмы или с ее лечением. По мере увеличения средней продолжительности жизни в развитых и в развивающихся странах рак и раковые боли становятся важной социальной и медицинской проблемой. Доступность опиоидных анальгетиков, первого терапевтического средства для большинства вызываемых раком болей, существенно меняется от страны к стране. В 1991 г. на 20 развитых стран приходилось 86% потребляемого в мире морфина, в то время как оставшиеся 14% морфина потребляются в остальных странах с большинством населения мира (Джорансон Д.Е., Journal of Pain and Symptom Management, 8 (6): 353-360, 1993).

Скудность опиатов для смягчения раковых болей для большинства населения мира является результатом многих факторов, включающих опасения утечки препаратов для нелегального использования и наркомании. Далее, многим пациентам с болями ракового происхождения требуется долгосрочная непрерывная дозировка опиоидных анальгетиков, что часто вызывает необходимость глотания многочисленных пилюль или таблеток несколько раз в течение дня. Зачастую соблюдение схемы дозировки является неудовлетворительным. Далее, высвобождение препарата по приеме внутрь плохо переносится или даже запрещается многим пациентам с болями ракового происхождения, которым требуется продолжительное введение препаратов. Однако продолжительное введение опиоидных анальгетиков непосредственно внутрь организма дорого, тяжело и зависит от наличия рефрижераторного оборудования, катетеров, насосов и подготовленного персонала.

Привыкание к препаратам является важной социальной проблемой во всем мире. Только в Соединенных Штатах ежедневно в соответствующих лечебных учреждениях находятся сотни тысяч пациентов. Большинство из них находятся на "метадоновой поддержке" в качестве основы лечения.

Стоимость лечения "метадоновой поддержкой" составляет несколько сотен долларов в месяц на пациента. Ее значительная часть ложится на частые посещения клиники и проведение анализов мочи для контроля должного соблюдения дозировки препарата, равно как и на оплату аптекарских счетов за источники метадона.

Системы и устройства для контролируемого выделения препаратов, т.е. для контролируемого выделения и замедленного или продолжительного выделения, хорошо известны. В литературе описаны различные способы, включая физиологические модификации абсорбции или выделения, модификации растворителей, химические модификации препаратов, абсорбцию препарата в нерастворимом носителе, использование суспензий и имплантируемых пилюль. Другие способы включают смешивание препарата с носителем, таким как пасты, масла, жиры и растворимые полимеры, которые постепенно разлагаются окружающей средой, приводя к выделению препарата. Значительное внимание направлялось на устройства резервуарного типа, т.е. на устройства, в которых препарат с растворителем или носителем или без них помещается в полимерный контейнер, позволяющий препарату выделяться из резервуара.

Другой тип устройств для выделения препарата - это монолитный тип, в котором препарат диспергирован в полимере, из которого он высвобождается по мере разложения полимера и/или по мере выхода препарата из полимера. Хорошо известным представителем непроницаемого полимера является этиленвинилацетатный сополимер (ЭВА) (Рин В.Д. и др. Journal of Pharmaceutical Sciences, 69: 265-270, 1980; Севтон М.В. и др. Journal of Pharmaceutical Sciences, 73: 1859-1861, 1984; Коэн Дж. и др. Journal of Pharmaceutical Sciences, 73: 1034-1037, 1973). Кинетика высвобождения препарата из полимерной системы выделения зависит от молекулярного веса агента, растворимости липоида, количества препарата, а также от характеристик полимера, процентного соотношения препарата и характеристик матричного покрытия. Важность этих факторов вместе с конкретными фармакологическими, токсикологическими и терапевтическими целями приводит к необходимости тщательного конструирования полимерного имплантанта для конкретного агента.

Ку и др. Journal of Pharmaceutical Sciences, 74, с. 926 (1985) описывает конструкцию с множеством отверстий для получения нулевого порядка высвобождения.

Подкожная внутренняя подача опиоидных антагонистов или агонистов находится в области значительного внимания, поскольку, во-первых, она может открыть новые пути для лечения зависимости от опиоидных препаратов и, во-вторых, недостаточность лечения болей широко признана в мире.

А. Наркотический антагонист: нальтрексон За последние два десятилетия был сделан ряд попыток использовать полимеры, содержащие наркотические антагонисты, в целях предотвращения наркотической зависимости. Характеристики высвобождения таких антагонистов менее критичны, чем характеристики чистых антагонистов, о чем свидетельствуют ссылки в литературе на кинетические кривые первого порядка.

1. Глицериновые имплантанты 2. Холестерол-глицерилтриестерат в опытах на крысах показывал кинетическую кривую первого порядка.

3. Глютаминовая кислота и леуцин - биологически разлагаемые.

4. Капли полилактиковой/глюколиковой кислоты (ПЛГК).

В. Смешанные наркотические агонисты/антагонисты: Бупренорфин Кинетические кривые высвобождения препарата первого порядка получаются при использовании агента, не являющегося предпочтительным для лечения хронических болей.

1. Холестерол-глицерилтриестерат в опытах на крысах показывал кинетическую кривую первого порядка.

С. Наркотический агонист: морфин Морфин является превосходным агентом для лечения болей, однако он в семь раз менее сильный, чем гидроморфон, и поэтому он значительно менее удобен для долгосрочного подкожного имплантирования. Многие из таких имплантантов показывают кинетическую кривую высвобождения препарата первого порядка, что может угрожать жизни пациентов, получающих имплантанты, содержащие летальные количества опиоидов.

1. Полимерный силиконовый эластомер.

2. Силикон с альгинатом натрия (разбухает при контакте с водой, высвобождая препарат).

3. Таблетки.

4. Полиангидридные соединения.

D. ЭВА-имплантанты ЭВА (этиленвинилацетатные) полимеры используются для выделения многих классов лекарств: гормонов (например, преднизолона, инсулина), антинеоплазменных агентов (например, 5FU, адриамицина), протеинов (например, альбумина, иммуноглобулинов), невротрансмиттеров (например, допамина) и антибиотиков. Выброс этих агентов несравним по последствиям выбросу сильных опиоидов.

1. Преднизолон (Мийаэаки С. и др. , Chem. Pharm. Bull. (Токио), 29: 2714-2717, 1981).

2. 5FU (Визжински Р.Е. и др., J. Ocul. Pharmacol., 5:141-146, 1989).

3. Адриамицин (Лин С.Ю. и др., Biomat Art Cells Art Org., 17:189-203, 1989).

4. Инсулин (Броун Л. и др. Diabetes, 35:692-697, 1986; Броун Л. и др. Diabetes, 35: 684-691, 1986) - покрытый ЭВА и с отверстием на одной стороне полимера, что давало почти постоянные скорости высвобождения.

5. Фактор роста уверенности (Nerve Growth Factor) (Хофман Д. и др., Вхр. Neurol., 110:39-44, 1990).

6. Иммуноглобулин (Радомский М. Л. и др., Biomaterials, 11:619-624, 1990).

7. Альбумин (Ниеми С.М. и др. Lab. Anim. Sci., 35:609-612, 1985).

8. Допамин/Леводропа (Дюринг М. Дж. и др., Ann. Neurol., 25:351-356, 1989; Сабел Б.А. и ДР., Ann. Neurol., 28:714-717, 1990).

Механизмы получения ЭВА полимеров и тесты на их биосовместимость и отсутствие воспалительного действия описаны в литературе. Броун Л.Р. и др., J. Pharm. Sci. , 72:1181-1185, 1983; Лангер P. и др., J. Biomed. Mater. Res., 15: 267-277, 1981; и Ниеми С.М. и др. Lab. Anim. Sci., 35:609-612, 1985, все описывают невоспаляющий характер полимера и технику его изготовления.

Критические факторы, влияющие на изменении характеристик высвобождения препаратов из ЭВА-полимера, также описаны в литературе (Брук И.М. и др., Br. Den. J., 157:11-15, 1984).

Патент США US 5153002, включенный в данное описание посредством ссылки на него, описывает кубик, пять сторон которого покрыты непроницаемым слоем, и цилиндр, у которого покрыты все стороны, кроме одной торцевой. Полусфера с непроницаемым (парафиновым) покрытием, за исключением углубления на лицевой поверхности, обеспечивала нулевую кинетику высвобождения альбумина (Хсиех Д. С. и др. , L. Pharm. Sci., 72:17-22, 1982). ЭВА с непроницаемым покрытием полимера с отверстием в центре одной из поверхностей обеспечивала нулевую кинетику высвобождения инсулина. Размеры частичек препарата, нагрузка препарата, покрытие матрицы - все существенно влияет на кинетику высвобождения (Рин В.Д. и др., J. Pharm. Sci., 69:265-270, 1980).

Гроссман и др. (Proceedings ASCO), т. 19, с.337, 1991) описывает систему выделения, в которой гидроморфон заключен в матрицу управляемого высвобождения из поли-[этиленвинилацетата].

Цели изобретения Целью настоящего изобретения является создание имплантируемого, биосовместимого полимера, который подкожно непрерывно выделяет стабильную концентрацию опиоидного анальгетика в периоды от двух недель до свыше шести месяцев.

Другой целью настоящего изобретения является создание средств приема снимающего боль гидроморфона в форме, затрудняющей утечку для нелегального использования.

Существо изобретения
Настоящее изобретения относится к системе подкожного выделения, включающей: i) полимерный матричный материал, ii) терапевтический агент, заключенный в упомянутую матрицу, и iii) покрытие, окружающее упомянутую матрицу, характеризующийся тем, что эта система выделения приспособлена обеспечивать практически постоянное выделение гидроморфона.

Изобретение включает также способ изготовления системы выделения, включающий i) помещение терапевтического агента в полиэтилен винил ацетатную матрицу, ii) придание упомянутой матрице формы цилиндра, iii) покрытие упомянутой матрицы поли(метил метакрилатом), и iv) образование цилиндрического отверстия вдоль оси цилиндрической матрицы, формирующего внутреннюю стенку в упомянутой матрице, характеризующийся тем, что эта внутренняя стенка не имеет покрытия.

Изобретение относится также к способу обеспечения продолжительного смягчения болей у млекопитающих, страдающих болями, включающему подкожное введение млекопитающему по меньшей мере одного устройства (а когда вводятся два или несколько устройств, они либо соединяются вместе, либо вводятся раздельно), а также относится к способу лечения зависимости от опиоидных препаратов у млекопитающих, страдающих такой зависимостью, включающему подкожное введение млекопитающему по меньшей мере одного устройства.

Краткое описание чертежей
На фиг.1 представлен общий вид устройства согласно настоящему изобретению.

На фиг. 2 изображено поперечное сечение устройства выдачи по линии 2-2 на фиг.1. Толщина покрытия показана большей в иллюстративных целях.

На фиг. 3 представлен общий вид устройства согласно настоящему изобретению, выполненного в форме полусферы.

На фиг. 4 представлен общий вид устройства согласно настоящему изобретению в кубическом варианте.

На фиг. 5 представлен общий вид устройства согласно настоящему изобретению в многосекционном (тандемном) варианте.

На фиг. 6 показано влияние на выделение гидроморфона внутрь (in vitro) поли-(метилметакрилат) покрытия с центральным отверстием и без него в сравнении с выделением из непокрытого сплошного устройства.

На фиг. 7 показано влияние высоты цилиндрического устройства с поли-(метилметакрилат) покрытием и одинаковыми центральным отверстием и диаметром на выделение гидроморфона внутрь (in vitro).

Фиг.8 иллюстрирует вплоть до четырех недель практически нулевую кинетику высвобождения гидроморфона внутрь (in vitro) из устройства выдачи согласно изобретению. Исключен начальный выброс высвобождения, осложняющий действие многих устройств контролируемой выдачи.

Фиг. 9 показывает, что простая модификация устройств выдачи позволяет легко варьировать количество гидроморфона, высвобождаемого в час, и длительность высвобождения гидроморфона внутрь (in vitro).

Фиг. 10 показывает, что два устройства выдачи, помещенные подкожно каждому из 5 кроликов, обеспечивают стабильно поддерживаемую концентрацию гидроморфона в плазме вплоть до четырех недель. Полученные концентрации в плазме находятся в интервале терапевтических доз для человека.

Фиг. 11 показывает прогнозируемое высвобождение гидроморфона из нескольких имплантированных устройств выдачи и наблюдаемую концентрацию гидроморфона в плазме кроликов во времени. Увеличение количества подкожно имплантированных устройств выдачи производит стабильное и прогнозированное увеличение концентрации гидроморфона в плазме кроликов. Общая токсичность 6 имплантантов (приблизительно 900 микрограмм гидроморфона в час) проявлялась в проходящих со временем депрессии и потере аппетита.

Фиг. 12 показывает, что подкожно имплантированные осмотические насосы, выделяющие приблизительно такое же количество гидроморфона в час, как и два устройства выдачи согласно изобретению, производят сравнимые концентрации гидроморфона в плазме кроликов.

Фиг. 13 показывает, что внутривенное введение 50% (600 мкг) и 100% (1200 мкг) суммарного количества гидроморфона, высвобождаемого двумя устройствами выдачи в течение 4 часов (типичный интервал дозировки для человека) приводит к пику концентрации в плазме кроликов в пределах одной минуты с последующим быстрым спадом до фона в течение нескольких часов. Пиковые концентрации гидроморфона четко проявлялись и были по крайней мере в 4 раза выше постоянных концентраций, получаемых с помощью устройства согласно изобретению.

Подробное описание изобретения
Изобретение относится к биосовместимому невоспалительному и биологически не разлагаемому имплантируемому устройству 2, обеспечивающему контролируемое высвобождение сильнодействующего опиоида при подкожном имплантировании. Препарат, такой как гидроморфон, внедряют в матрицу 14 контролируемого выделения, например, полиэтиленвинилацетатную, а этот полимер покрывают биосовместимым и непроницаемым для гидроморфона полимером 12, например поли-(метилметакрилатом). Типичный имплантант имеет цилиндрическую геометрию с диаметром верхнего 4 и нижнего 6 сечений цилиндра, существенно превышающих высоту наружной стенки 8 цилиндра. Имплантант 2 перфорирован с образованием отверстия 10 в верхнем 4 и нижнем 6 сечении устройства 2 и непокрытой внутренней цилиндрической стенки 16. Такая структура обеспечивает постоянное высвобождение гидроморфона.

Устройство выдачи в соответствии с настоящим изобретением минимизирует возможность утечки наркотиков, улучшает соответствие предписанной дозировке и исключает дорогостоящую необходимость привлечения обслуживающего персонала и использования оборудования, а также потребность в дорогостоящих и не всегда доступных наружных катетерах и насосах для пациентов с раковыми болями, требующих продолжительного приема опиатов. Устройство выделяет постоянные количества гидроморфона in vitro и in vivo длительные периоды времени. Уровни гидроморфона в плазме, достигаемые с помощью настоящего изобретения, не являются заметно токсичными. Достигаемые стабильные уровни снижают токсичность и улучшают эффективность. Величина уровней гидроморфона в плазме и возможность их варьирования, достигаемые с помощью имплантантов, совершенно сходны с величинами, получаемыми с помощью осмотических насосов.

Покрытие 12 полимера ЭВА, содержащего препарат, эффективно исключает начальный пик выдачи препарата, наблюдаемый во многих других устройствах выдачи. В отличие от внутривенных инъекций уровни гидроморфона в плазме, получаемые после имплантации данного устройства, остаются стабильными и находятся в терапевтически допустимых пределах во всем интервале дозировки.

Изменением толщины (т. е. высоты стенки 8) и диаметра (т.е. диаметра верхнего 4 и нижнего 6 сечений) данных устройств, равно как и изменением количества имплантируемых устройств, достигается регулирование количества гидроморфона, выделяемого в час, и длительность выделения гидроморфона, а также значения получаемых уровней гидроморфона в плазме.

Настоящее изобретение решает проблему "пикового эффекта" гидроморфона, исключает необходимость повторяющихся инъекций гидроморфона, обеспечивает долгосрочное купирование постоянных или хронических раковых болей, предоставляет средства лечения зависимости от опиоидных препаратов и препятствует наркотической опасности, т.е. утечке препарата, поскольку данная технология делает исключительно трудной получение гидроморфона из устройства согласно изобретению.

Опиод
Гидроморфон (включая гидрохлорид гидроморфона) представляет собой растворимый в воде сильный опиоид (в 6-7 раз сильнее морфина), разрешенный для подкожного использования и обычно прописываемый пациентам с раковыми болями. См. Валлнер и др., J. Clin. Pharmacol., 21:152-156, 1981; Бруера и др. , J. Natl. Cancer Inst., 80:1152-1154, 1988; Рейденберг и др., Clin. Pharmacol. Ther. , 44:376-382, 1988; Моулин и др. Can. Med. Assoc. J., 146: 891-897,1992; Моулин и др., Lancet, 337:465-468, 1991. Ограничения, накладываемые на размеры подкожных устройств выдачи, делают предпочтительным использование этого опиоида. Гидроморфон превосходно растворяется в воде и дает удовлетворительную картину высвобождения из гидрофобного полимера ЭВА.

Матрица
Этилен винилацетатный (ЭВА) сополимер является биосовместимым, невоспалительным и биологически не разлагаемым полимером. В настоящем изобретении используется биологически не разлагаемый полимер, чтобы обеспечивалась локализация. Далее, если какое-либо неблагоприятное обстоятельство заставит врача изъять имплантант 12 у пациента, он может быть вынут целым. Биологически разлагаемый имплантант со временем размягчается и теряет структурную целостность, делая возможность срочного удаления затруднительной, если не невозможной.

Напитанные препаратом ЭВА матрицы успешно изготавливаются методом литья из раствора. Предварительно полимер растворяют в органическом растворителе, предпочтительно в растворителе с невысокой температурой кипения, например, в метиленхлориде или хлороформе, чтобы облегчит последующее удаление растворителя путем испарения. Концентрация полимера в растворе предпочтительно составляет от пяти до пятнадцати процентов по весу. Слишком слабый раствор приводит к образованию пузырьков при литье, а слишком концентрированный затрудняет диспергирование частиц препарата в растворе.

Препарат, вводимый в ЭВА-матрицу, растворяют, а в случае высокого уровня нагрузки препаратом диспергируют в растворе полимера. Препарат может высвобождаться путем проникания через полимерную фазу, а если препарат имеет слабую растворимость в полимере - путем диффузии через поры и каналы. Как только частицы препарата вблизи поверхности матрицы растворены и высвобождены, за ними остаются поры и каналы, через которые высвобождаются напитанные частицы препарата. Предпочтительно просеивать частицы препарата, поскольку их размер должен определяться размером пор и каналов. Однако это не абсолютно необходимо, если только частицы препарата не слиплись с образованием больших комков, например, размером в несколько сотен микрон. Разумно воспроизводимая кинетика выделения (т.е. почти постоянное выделение) достигается с микронизированными частицами имеющегося в продаже препарата.

Раствор полимера с препаратом заливается в форму требуемого вида и размера. После медленного (чтобы предотвратить образование пузырьков) испарения растворителя молекулы или частицы препарата оказываются внедренными в полимерную матрицу. Литье обычно осуществляют при низкой температуре, чтобы предотвратить оседание частиц препарата во время испарения растворителя. Обычно полимерный раствор с препаратом наливают в форму, которую охлаждают до температуры, ниже температуры плавления растворителя. Раствор при этом быстро замерзает, обеспечивая однородное распределение частиц препарата в конечной матрице.

Другие материалы, которые могут быть использованы в качестве матрицы, включают силиконовый каучук, гидрогели, например, поли-(винилалкоголь) и поли-(гидроксиэтилметакрилат) с перекрестными связями.

Покрытие
Покрытие полимерной ЭВА-матрицы исключает потенциально опасный "пиковый эффект", обычно наблюдаемый в устройствах управляемой выдачи. Непокрытый полимер выделяет гидроморфон пиковым образом в первые два дня пользования препаратом, а затем снижает выдачу до минимума в последующие дни (см. фиг. 6). Это ключевая проблема в использовании подкожных имплантантов для выделения наркотических веществ, и настоящее изобретение решает эту проблему для гидроморфона. Для исключения пикового эффекта и получения более стабильной и постоянной кинетики выделения без манипулирования неоднородным распределением препарата в матрице ЭВА-полимер 14, содержащий препарат, весь покрыт, за исключением небольшого отверстия 10 в середине, покрытием 12, непроницаемым для препарата и биосовместимым с тканями организма, вызывающим лишь минимальную инкапсуляцию имплантанта 12 уплотненной тканью. Предпочтительно с гидроморфоном используется костный цемент поли-(метилметакрилат). Покрытие 12 должно иметь достаточную толщину с учетом предполагаемого времени службы имплантанта, как правило, около 100 микрон.

Покрытие матрицы осуществляют предпочтительно методом покрытия погружением. Например, покрытие осуществляют, надевая диск на иглу от шприца нужного диаметра и погружая его в раствор полимера. По нанесении нескольких слоев повторным погружением и высушиванием иглу удаляют, открывая непокрытое цилиндрическое отверстие. Напротив, отверстие по оси матрицы может быть выполнено и после покрытия матрицы. Препарат высвобождается только через это отверстие. При данной конфигурации получают почти постоянное высвобождение препарата при отсутствии градиента концентрации препарата в ЭВА-полимере.

Материал покрытия непроницаем для гидроморфона и не разлагается биологически (пренебрежимые расщепление структуры полимера и потеря массы за двухмесячный период), он растворим в растворителе, который не является хорошим растворителем для выбранной матрицы. В противном случае матрица частично растворялась бы в процессе покрытия погружением и какая-то часть молекул или частичек препарата могла бы внедряться в покрытие. Параметр растворимости поли-(метилметакрилата) лежит в интервале 9-9,5 [кал/см³]^0,5. Подходящим покрытием для полимера ЭВА-гидроморфон могут быть и другие полимеры, непроницаемые для гидроморфона и имеющие тот же параметр растворимости.

Нагрузка препаратом
Отношение гидроморфона к полимеру ЭВА может составлять от 10 до 90 процентов гидроморфона по весу, предпочтительно от 30 до 70 процентов. Смесь препарата с ЭВА однородна. Большие уровни концентрации гидроморфона используют обычно при маленьких отверстиях 10 (см. ниже).

Геометрия имплантанта
Предпочтительно использовать имплантант цилиндрической формы (см. фиг.1 и 2). Могут использоваться и другие геометрии, в которых расстояние между непокрытой стенкой и покрытой стенкой (противоположной непокрытой стенке) является постоянным или существенно постоянным (+-20%) по имплантанту, например, полусфера с непокрытой стенкой также в форме полусферы (фиг.3) или куб с квадратным отверстием, простирающимся на всю высоту (толщину) куба (фиг. 4). Эти геометрии обеспечивают почти постоянную скорость выделения в течение срока службы имплантанта.

Цилиндрический имплантант выполняют диаметром от 5 до 100 мм, предпочтительно от 10 до 25 мм и высотой (толщиной) от 1 до 20 мм, предпочтительно от 1 до 2 мм.

Одно круглое или практически круглое отверстие 10 диаметром от 50 микрон до 3 мм, предпочтительно от 0,5 до 1,5 мм образует внутреннюю цилиндрическую непокрытую область 16, через которую выделяется препарат. Площадь отверстия для устройств цилиндрической, кубической, полусферической или иной формы должна составлять менее 10%, а предпочтительно менее 1% от площади поверхности верха устройства.

Многосекционное устройство согласно изобретению образуют наложением цилиндрических имплантантов (или имплантантов других форм), т.е. когда оси отдельных устройств перпендикулярны оси многосекционного устройства (см. фиг. 5). При наложении области контакта (т.е. которыми секции соединяются) отдельных компонент (т.е. отдельные цилиндры или кубики) могут быть покрытыми или непокрытыми.

В другом варианте многосекционное устройство образуют так, что оси отдельных устройств (например, цилиндрических или кубических) совпадают с осью многосекционного устройства. Для соединения отдельных устройств таким образом и обеспечения выделения препарата, индивидуальные устройства отделены одно от другого разделителями. В одном из вариантов разделители представляют собой один или несколько элементов, тянущихся параллельно оси многосекционного устройства, причем каждый элемент скреплен с наружной стенкой каждого отдельного устройства. В другом варианте между отдельными устройствами размещают пористые элементы (обеспечивающие также соединение устройств). Еще в одном варианте для образования многосекционного устройства используют небольшие разделители, контактирующие (и соединяющие) низ одного отдельного устройства и верх соседнего устройства. Предпочтительно изготавливать разделители из материала покрытия, т.е. из поли-(метилметакрилата). В другом варианте в качестве разделителя может использоваться поволока, покрытая этим материалом.

Введение имплантанта
Устройство согласно изобретению 12 имплантируется подкожно, предпочтительно в верхнюю часть руки или в брюшные области, с использованием приемов, известных специалистам в данной сфере. Дозировку выбирают безопасной и эффективной для конкретного пациента. Слишком низкая дозировка приводит к недостаточному успокоению болей, а слишком высокая может привести к состоянию депрессии и к респираторной недостаточности. Например, при лечении раковых болей, используя визуальную аналоговую шкалу для измерения болей и титрируя гидроморфон в соответствии с субъективным уровнем болей пациента, выбирают для него диск с подходящей дозировкой.

Для лечения раковых болей обычно используют имплантанты, выделяющие от 0,1 до 25 мг/ч, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/ч (например, 0,25 мг/ч, 1 мг/ч и 4 мг/ч). Пациенту обычно вживляют от одного до трех имплантантов. Дозировку (мг/ч) предпочтительно регулируют высотой цилиндрического диска или диаметром отверстия, т. е. увеличение высоты или диаметра отверстия означает большие скорости выделения (большая площадь непокрытой поверхности 16 подвергается воздействию внешней среды). См. фиг. 7. Применение нескольких устройств, или раздельных, или наложенных один на другой, как описано выше, увеличивает дозировку. Кроме того, дозировку увеличивает повышенная нагрузка препаратом.

Для лечения опиоидной зависимости обычно используют имплантанты, выделяющие подкожно от 0,1 до 0,5 мг/ч гидроморфона. Обсуждение метадоновой поддержки см. Страйн и др., Ann. Intern. Med., 119:23-27, 1993 и Герштейн и Левин, N. Engl. J. Med., 323, 844-848, 1990.

Устройство согласно изобретению может контролируемо выделять гидроморфон для поддержания желательного уровня в крови от двух недель до свыше шести месяцев. Время действия имплантанта предпочтительно регулируется подбором его диаметра (чем больше диаметр, тем больше время действия). Нагрузка препаратом, размер отверстия и высота также влияют на время действия имплантанта. Для лечения раковых болей предпочтителен имплантант, рассчитанный на четыре недели, поскольку онкологи обычно проводят осмотр своих раковых пациентов по крайней мере раз в месяц. Болевые ощущения могут возрастать в результате прогрессирующей опухоли, что потребует увеличения дозировки. Более того, существует привыкание к гидроморфону, так что большая дозировка может потребоваться для купирования болей той же силы в последующий месяц.

Устройство согласно изобретению обеспечивает почти постоянное выделение гидроморфона. "Почти постоянное" здесь понимается как плюс-минус пятикратное (500%), предпочтительно плюс-минус двухкратное (200%) изменение, а наиболее предпочтительно плюс-минус однократное (100%) изменение скорости выделения (in vivo или in vitro). Более чем пятикратное изменение приводит к "пиковому эффекту", который мог бы вызвать угрозу или даже смерть реципиента.

В одном из вариантов осуществления изобретения выделение препарата из имплантанта сопровождают дополнительным приемом (внутрь, ректальным), когда пациент испытывает усиление болей.

Лечение болей
Имплантант согласно изобретению может быть использован во всех случаях, когда показан внутренний прием опиатов. Внутренний прием опиатов бывает показан примерно для 85% пациентов с раковыми болями. Использование изобретения особенно предпочтительно, когда прием внутрь не подходит или недоступен или когда проявляется токсичность, связанная с прерывистым приемом. Имплантант согласно изобретению может применяться при лечении раковых болей у человека и у других животных. Имплантант может найти применение при лечении других типов хронических болей, как, например, хронических тяжелых болей, связанных дегенеративными мускулоскелетными заболеваниями или заболеваниями нервной системы.

Лечение опиоидной зависимости
Имплантант согласно изобретению может быть полезен при лечении зависимости от опиоидных препаратов (например, героина). Гидроморфон, даваемый в малых дозах, продолжительное время является эффективным средством лечения наркомании. Имплантант согласно изобретению может быть использован в любой ситуации, когда может быть использована программа метадоновой поддержки. Имплантант обеспечивает соблюдение низкой дозировки препарата в течение длительных периодов, не полагаясь на соблюдение пациентом графика дозировки при приеме внутрь. Далее, при использовании имплантанта препарат предоставляется в такой форме, которая практически исключает возможность нелегального использования.

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают композиции и способы согласно настоящему изобретению. В рамках настоящего изобретения находятся и другие подходящие модификации и приспособления к различным условиям и параметрам, обычно встречающимся в клинической терапии, очевидные для специалистов в данной области.

ПРИМЕРЫ
Пример 1
Формирование полимера
В этих экспериментах для формирования гидроморфонного имплантанта использовался метод низкотемпературного литья раствора. ЭВА (с молекулярным весом около 250.000)(Elvax-40W фирмы Дюпон) с 40% по весу винилацетата промывался в воде и растворялся в метиленхлориде (CH₂CL₂) до получения 10% раствора. Для удаления загрязнений и противоокислителей полимер мог очищаться экстрагированием с дистиллированной водой в течение трех суток в экстракторе Soxhlet, с последующим экстрагированием с ацетоном еще четверо суток. Матрицы с включением гидроморфона приготовлялись литьем раствора. 10% (веса на объем) раствор ЭВА получался при растворении 2 г чистого ЭВА в 20 мл метиленхлорида.

К 10% ЭВА при комнатной температуре добавлялся непросеянный порошок гидрохлорида гидроморфона (от Knoll Pharmaceuticals) до образования 50% по весу раствора, который затем подвергался магнитному перемешиванию примерно 10 минут. Порошок гидроморфона мог механически просеиваться до определенного размера частиц и образовывать суспензию в растворе ЭВА. Видимые макроскопические комочки, остающиеся в этом растворе, удалялись с помощью стеклянной мешалки.

Однородная суспензия быстро наносилась на рекристаллизационное блюдце 14 см в диаметре, предварительно охлажденное сухим льдом до -78^oC. Блюдце покрывалось для уменьшения конденсации. После затвердевания, которое проходило в пределах 15 минут, образец высушивался в течение двух 48 часовых периодов: в первом при -20^oC, а затем в вакууме при комнатной температуре.

Из высушенной круглой пластины перовым сверлом N 7 вырезалось примерно 15 полимерных дисков с гидроморфоном 0,27 см толщиной и 1,05 см диаметром. Для экспериментов, показывающих возможность вариации количества гидромофона, высвобождаемого в час, изготавливались полимерные диски двойной и тройной толщины (соответственно 0,55-0,65 см и 0,83 см) путем удвоения или утроения количества смеси ЭВА с гидроморфоном, помещаемой в форму. Полимерные диски 2,13 см диаметром для демонстрации вариации длительности высвобождения препарата вырезались из высушенной пластины ЭВА с гидроморфоном перовым сверлом N 15.

Пример 2
Покрытие полимера
Перед покрытием каждый полимерный диск ЭВА с гидроморфоном приблизительно по центру его круговой стороны прокалывался полой стальной иглой 18 размера. Затем каждый полимерный диск покрывался путем погружения в 10% раствор поли-(метилметакрилата) с молекулярным весом около 996000 (фирмы Aldrich) в ацетоне на 10 секунд. Покрытие из поли-(метилметакрилата) высушивалось на воздухе при комнатной температуре в течение 24 часов, после чего игла удалялась, полимерный диск переворачивался и игла вставлялась с другой стороны. Процедура повторялась еще два раза для получения непроницаемого покрытия из поли- (метилметакрилата) тройной толщины, которое полностью окружало полимер за исключением цилиндрического отверстия 18 размера (примерно, 1,25 мм в диаметре), проходящего по центру каждого полимерного диска, подобно отверстию в пуговице. Толщина покрытия достигалась примерно 100-200 мкм. Параметр растворимости материала покрытия составлял 9-9,5 [кал/см³]^0,5.

Пример 3
Тест на выделение in vitro
Выделение гидроморфона из покрытого полимера ЭВА с гидроморфоном испытывалось in vitro при помещении каждого образца полимера в стеклянный сцинцилляционный пузырек, содержащий в качество буфера 10 мл 0,1 моль фосфата натрия с pH 7,4, подогретого до 37^oC. Все пузырьки помещались в водяную баню при 37^oC. С соответствующими интервалами буфер из каждого пузырька отбирался и помещался в пробирку центрифуги, а в пузырек добавлялись 10 мл свежего буферного фосфата при 37^oC. Образцы совместно периодически измерялись ультрафиолетовым спектрофотометром на длине волны 254 нм в параллельных кюветах с приведением к нулю по чистому 0,1 моль фосфатному буферу с pH 7,4. В каждый опыт включались измерения стандартных концентраций гидроморфона и при необходимости образцы разбавлялись буфером, так что их абсорбция могла измеряться на линейной части градуировочной кривой.

Покрытые полимеры ЭВА с гидроморфоном выделяли гидроморфон с постоянной средней скоростью 164 мкг/час начиная с четвертого дня после начала высвобождения in vitro более чем в течение 4 недель. Покрытие этих полимеров непроницаемым слоем поли-(метилметакрилата), за исключением центрального отверстия на всю толщину, исключает начальный "пик", который осложняет использование многих других устройств с регулируемым выделением. Вариация количества гидроморфона, выделяемого в час, и длительности выделения препарата легко достигается изменением толщины и диаметра покрытого полимера ЭВА с гидроморфоном. См. фиг. 9.

Примеры in vivo
Пример 4A
Высвобождение из полимера
Два покрытых полимера ЭВА с гидроморфоном помещались под общим наркозом в подкожные мешки каждого из пяти взрослых кроликов. Каждый кролик содержался в клетке и получал кроличий корм и воду без ограничений. У каждого животного отбирались образцы крови до имплантации и с определенными интервалами вплоть до 6 недель после помещения. Образцы крови центрифугировались и плазма отбиралась и хранилась в холодильнике при -20^oC. Образцы плазмы измерялись совместно с использованием имеющегося в продаже радиоиммунометра опиатов и эталонных гидроморфонных образцов. Для демонстрации соотношения количества имплантированного гидроморфона и результирующим уровнем препарата в плазме крови два дополнительных кролика получили три порции по два полимера, последовательно имплантированные с интервалами примерно в одну неделю. Ранее имплантированные покрытые полимеры при этом сохранялись, так что эти кролики имели сначала 2, затем 4 и затем 6 полимеров, одновременно выделяющих гидроморфон. Пробы крови отбирались и плазма проверялась, как описано выше.

Два устройства, одновременно имплантированные кроликам, производят стабильные и длительные уровни гидроморфона в плазме крови в 23-27 нг/мл до четырех недель (см. фиг.10). Увеличение количества подкожных имплантантов у отдельного кролика производит длительное и предсказуемое увеличение концентрации гидроморфона в плазме крови этого кролика (см. фиг. 11). В этих экспериментах на животных не наблюдалось заметной токсичности, за исключением слабой проходящей депрессии после имплантирования двух устройств и увеличения депрессии с уменьшением аппетита, также проходящих после имплантирования большего количества устройств.

Пример 4B
Выдача осмотическим насосом
Для подтверждения уровней гидроморфона в плазме крови кроликов, измеренных после имплантирования, использовались осмотические насосы фирмы Alzet, выдающие примерно то же самое количество гидроморфона в час, что и два устройства согласно изобретению. Каждому из четырех кроликов под общим наркозом помещали подкожно осмотический насос Alzet (средняя скорость накачки равнялась 2,08 мкл/ч, средний объем заполнения - 2073 мкл); взятие образцов крови осуществлялось, как описано выше. Подготовка плазмы и ее анализ осуществлялся так же, как описано выше.

Осмотические насосы Alzet, выделяющие 297 мкг/ч гидроморфона, обеспечивали средние уровни гидроморфона в плазме крови кроликов от 28 до 51 нг/мл в течение двух недель (см. фиг. 12).

Пример 4C
Внутривенные инъекции гидроморфона
Еще двум кроликам внутривенно вводилось по одной дозе в 600 мкг и 1200 мкг, соответственно (что равнялось 1/2 и 1 дозе суммарного количества, выделяемого подкожно полимерами или насосами в течение 4 часов, типичному интервалу дозирования для человека); образцы отбирались с интервалами 0, 1, 2, 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210 и 240 минут.

Шестисот и 1200 мкг инъекции гидроморфона производили пиковые уровни гидроморфона в плазме крови кроликов почти в 200 и свыше 250 нг/мл за одну минуту с быстрым спадом до фона в течение 4 часов (см. фиг. 13).

Для сведующих в данной области очевидно, что оба настоящих изобретения, раскрытое здесь устройство и соответствующая система могут модифицироваться и дополняться без отхода от раскрытого изобретения.

Формула изобретения

1. Устройство подкожного введения, содержащее (а) матрицу, содержащую полиэтиленвинилацетат, (б) гидроморфон, однородно напитывающий эту матрицу, (в) покрытие этой матрицы из полиметилметакрилата, отличающееся тем, что данное устройство приспособлено для выделения гидроморфона и имеет перфорацию по центральной оси геометрической формы и содержит покрытие наружной стенки, а внутренняя стенка не имеет покрытия.

2. Устройство по п.1, отличающееся тем, что геометрическая форма устройства такова, что расстояние между непокрытой стенкой и покрытой стенкой, расположенной напротив непокрытой стенки, является практически постоянным по всему устройству введения.

3. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что оно имеет цилиндрическую форму и имеет по оси цилиндрическое отверстие, образующее внутреннюю стенку устройства введения.

4. Устройство по п.1, отличающееся тем, что толщина покрытия составляет от 0,1 до 1,0 мм.

5. Устройство по п.1, отличающееся тем, что матрица содержит 50% по весу гидроморфона и 50% по весу полиэтиленвинилацетата.

6. Устройство по п. 5, отличающееся тем, что гидроморфон однородно распределен в упомянутой матрице.

7. Устройство по п.3, отличающееся тем, что цилиндр имеет высоту от 1 до 20 мм и диаметр от 5 до 100 мм.

8. Устройство по п. 3, отличающееся тем, что цилиндрическое отверстие имеет диаметр от 0,05 до 3 мм.

9. Способ получения устройства для подкожного введения по п.1, включающий диспергирование гидроморфона в полиэтиленвинилацетатной матрице, формирование цилиндра из нее, покрытие матрицы полиметилметакрилатом и перфорирование покрытой матрицы по ее центральной оси.

10. Устройство для подкожного введения, содержащее полимерную матрицу, гидроморфон, включающий в матрицу, и покрытие, окружающее упомянутую матрицу, не проницаемое для гидроморфона, отличающееся тем, что устройство выполнено цилиндрическим по форме и имеет отверстие цилиндрической формы вдоль оси устройства, образующее внутреннюю непокрытую стенку для эмиссии гидроморфона.

11. Устройство по п.10, отличающееся тем, что полимерный материал матрицы является полиэтиленвинилацетатом.

12. Устройство по п.10, отличающееся тем, что покрытие выполнено из полиметилметакрилата.

13. Устройство по п.10, отличающееся тем, что толщина покрытия составляет от 0,1 до 1,0 мм.

14. Устройство по п.10, отличающееся тем, что матрица содержит 50% по весу гидроморфона и 50% по весу полиэтиленацетата.

15. Устройство по п.15, отличающееся тем, что гидроморфон однородно распределен в упомянутой матрице.

16. Устройство по п.10, отличающееся тем, что цилиндр имеет высоту от 1 до 20 мм и диаметр от 5 до 100 мм.

17. Многосекционное устройство для подкожного введения, содержащее не менее двух устройств введения по п.1, соединенных одно с другим.

18. Способ обеспечения длительного ослабления болей млекопитающих, страдающих от боли, включающий подкожное введение млекопитающему устройства по п.1.

19. Способ по п.19, отличающийся тем, что упомянутые боли являются раковыми болями.

20. Способ лечения опиоидной наркотической зависимости млекопитающих, имеющих таковую зависимость, включающий подкожное введение млекопитающему устройства по п.1.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13