Способ получения 2,3,4-триметоксибензальдегида

 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2,3,4-триметоксибензальдегида, используемого в качестве промежуточного продукта для синтеза лекарственных веществ. Способ заключается во взаимодействии 1,2,3-триметоксибензола с диметилформамидом и хлорокисью фосфора с обработкой реакционной смеси водой, причем реакцию проводят при 80-85°С и продукт выделяют либо экстракцией органическим растворителем с промывкой экстракта последовательно водными растворами щелочи и хлористого натрия, упариванием растворителя и разбавлением остатка алифатическим растворителем, либо закристаллизовыванием непосредственно при обработке водой, отфильтровыванием кристаллов, промыванием водой и репульпированием кристаллов в воде. Предложенный способ позволяет исключить вакуум-ректификацию и получить целевой продукт с содержанием 99,5% и выходом около 75%.

Изобретение относится к способу получения 2,3,4-триметокси-бензальдегида (I), используемого в качестве промежуточного продукта для синтеза лекарственных веществ.

Известен способ получения альдегида I взаимодействием 1,2,3-триметоксибензола с диметилформамидом и хлорокисью фосфора при нагревании с последующим гидролизом реакционного комплекса, экстракцией выделившегося продукта органическим растворителем и перегонкой экстракта в вакууме (заявка Японии №49-30838, кл. C 07 D 51/70, 1974).

По этой заявке процесс проводят следующим образом. К 84 г 1,2,3-триметоксибензола в 75 г диметилформамида при 20-25°С прибавляют 115 г РОС1₃, перемешивают 2 часа при 40-45°С и 4 часа при 70°С, выливают на 1 л воды со льдом, прибавляют 120 г ацетата натрия и перемешивают 1-2 часа, экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия и перегоняют в вакууме. Получают альдегид I с т. кип.95-110°С/1 мм рт. ст. и выходом 71%.

Недостатки способа: продукт получается низкого качества, на что указывает широкий интервал температуры кипения и отсутствие температуры плавления. Это связано с большим содержанием примесей, в первую очередь непрореагировавшего 1,2,3-триметоксибензола. Для получения чистого альдегида I необходима фракционированная вакуумная ректификация на колонне высокого разрешения, что, в свою очередь, значительно снизит выход.

Задачей изобретения является упрощение способа за счет исключения сложной и дорогостоящей в производстве вакуум-ректификации при одновременном повышении качества и выхода продукта.

Эта задача решается тем, что соединение I получают взаимодействием 1,2,3-триметоксибензола с диметилформамидом и хлорокисью фосфора при 80-85°С и обработкой реакционной смеси водой. Продукт выделяют экстракцией органическим растворителем с последующей промывкой экстракта последовательно водным раствором щелочи и хлористого натрия, упариванием растворителя и разбавлением остатка алифатическим растворителем или закристаллизовыванием непосредственно при обработке водой, промывают водой и репульпируют кристаллы в воде.

При решении этой задачи было установлено, что высокой степени конверсии (более 95%) удается достичь при температуре реакции ≥80°С. Однако при этом образуется большее количество примесей, которые можно отделить промывкой экстракта 5-10% водным раствором едкой щелочи, а затем получить кристаллический альдегид I упариванием экстракта и обработкой остатка алифатическим растворителем, например гексаном, гептаном либо низкокипящими фракциями деароматизированной нефти. Более того, поскольку остаточные количества 1,2,3-триметоксибензола малы, продукт можно перевести из маслообразного в кристаллическое состояние непосредственно при гидролизе реакционного комплекса водой. Оказалось, что основная часть примесей, включая 1,2,3-триметоксибензол, остается в фильтрате, а дополнительную очистку удается осуществить простыми методами, например репульпацией кристаллов в воде.

Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами конкретного исполнения.

Пример 1

К 36,5 г диметилформамида при 5°С постепенно прибавляют 69,1 г хлорокиси фосфора, следя за тем, чтобы температура не превышала 20°С, прибавляют 50,4 г 1,2,3-триметоксибензола, нагревают до 80-85°С и перемешивают при этой температуре 8 часов. Реакционную смесь охлаждают до 40-45°С и приливают к 500 мл воды при перемешивании и 10-15°С, в результате чего температура повышается до 50-60°С, перемешивают 30 минут и экстрагируют 150 мл толуола. Экстракт промывают дважды 50 мл 10% водного раствора едкого натра, а затем дважды 50 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, отгоняют толуол, к остатку при перемешивании прибавляют 50 мл гексана, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, сушат на фильтре и получают 43,5 г 2,3,4-триметоксибензальдегида, выход 74%, содержание 99,8% (ГЖХ), т. пл. 38-39°С (лит. т. пл. 38-40°С, Beilst. 8I, 684).

Пример 2

Реакционную смесь, полученную по примеру 1, нагревают 6 часов при 80°С, аналогично обрабатывают водой, а затем охлаждают до 10-15°С, внося при 30°С затравку 2,3,4-триметоксибензальдегида для кристаллизации. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции, репульпируют в 200 мл воды, перемешивают 1 час при комнатной температуре, отфильтровывают, сушат на фильтре до постоянного веса и получают 44,1 г 2,3,4-триметоксибензальдегида, выход 75%, содержание 99,5% (по сухому), т. пл. 37-38°С.

Пример 3

Реакцию и обработку смеси водой проводят аналогично примеру 1, экстрагируют 200 мл этилацетата, экстракт промывают, как описано в примере 1, отгоняют этилацетат, к остатку при перемешивании прибавляют 50 мл гептана, отфильтровывают образовавшиеся кристаллы, сушат на фильтре и получают 44,0 г 2,3,4-триметоксибензальдегида, выход 74,8%, содержание 99,7% (ГЖХ), т. пл. 38-39°С.

Как следует из приведенных примеров, заявляемый способ получения 2,3,4-триметоксибензальдегида позволяет:

- исключить перегонку в вакууме;

- получить продукт с содержанием ≥99,5% и выходом 74-75% (прототип: 71% технического продукта после вакуум-перегонки).

Формула изобретения

Способ получения 2,3,4-триметоксибензальдегида взаимодействием 1,2,3-триметоксибензола с диметилформамидом и хлорокисью фосфора с обработкой реакционной смеси водой, отличающийся тем, что реакцию проводят при 80-85°С и продукт выделяют либо экстракцией органическим растворителем с промывкой экстракта последовательно водными растворами щелочи и хлористого натрия, упариванием растворителя и разбавлением остатка алифатическим растворителем, либо закристаллизовыванием непосредственно при обработке водой, отфильтровыванием кристаллов, промыванием водой и репульпированием кристаллов в воде.