Новое применение 1[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2- карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина и его физиологически приемлемых солей

 

Изобретение относится к фармакологии. Применяют 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина и его физиологически приемлемые соли в качестве медицинского препарата для лечения субтипа тревожных расстройств, выбранных из субтипов панического расстройства, сопряженного или не сопряженного с боязнью открытого пространства, собственно боязни открытого пространства, навязчиво-маниакальных симптоматических расстройств, социальной фобии, расстройства типа посттравматического стресса, проявлений острого стресса и/или общетревожного расстройства. Применяют также фармацевтический препарат, который содержит в качестве активного ингредиента, по крайней мере, 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин или одну из его фармацевтически приемлемых солей. Указанное применение расширяет арсенал лекарственных средств, используемых в психиатрии. 9 н. и 1 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к применению 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемых солей в производстве медицинских препаратов для лечения расстройств типа тревожных состояний.

1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин, его физиологически приемлемые соли (Патент США 5532241, столбец 7, строки от 30 до 58) и способ (Патент США 5532241, пример 4) их получения описаны в Патенте США 5532241. В этом патенте упомянутое соединение описано как комбинированный селективный ингибитор (SSRI) повторного поглощения серотонина (5-НТ) и агонист рецептора 5-HT_1А. В названном патенте описано применение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-перазина и его солей с физиологически приемлемыми кислотными остатками в производстве медицинских препаратов для лечения депрессивных расстройств, включая субтип расстройств, в который входят собственно депрессивные расстройства и заболевания щитовидной железы, для терапии тревожных состояний, психиатрических болезней типа психозов, шизофрении или шизоэмоциональных расстройств, церебрального инфаркта типа инсульта и церебральной ишемии, расстройств центральной нервной системы типа невротических гипо- и гипертоний, для терапии побочных эффектов, которые проявляются при лечении гипертонии (например, когда назначена α -метилдопа), а также для профилактики и лечения церебральных расстройств (например, мигреней). Кроме того, описано применение этого соединения в эндокринологии и гинекологии, например для лечения акромегалии, гипогонадизмии, вторичной аменорреи, предменструального синдрома или нежелательной постродильной лактации.

Кроме того, известно, что эти соединения могут быть полезны при лечении расстройств сна, включая диссомнию и нарколепсию.

Настоящее изобретение имеет целью применение 1-(4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина и его физиологически приемлемых солей для создания новых препаратов, обладающих значительно лучшими фармакологическими свойствами, чем соединения, описанные в прототипе.

Было обнаружено, что 1-{4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин оказывает положительный эффект при терапии субтипа тревожных состояний, выбранных из субтипов панического расстройства, сопряженного и не сопряженного с боязнью открытого пространства, собственно боязни открытого пространства, панических состояний, симптоматических расстройств, связанных с навязчивым неврозом, социальной фобии, специфической фобии, включающей неофобию, посттравматических стрессовых состояний, острых проявлений стресса или обострении состояния общего беспокойства.

Соответственно, настоящее изобретение относится к применению 1 -[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемых солей в производстве медицинских препаратов для лечения субтипа тревожных состояний, выбранных из субтипов панического расстройства, сопряженного и не сопряженного с боязнью открытого пространства, собственно боязни пространства, симптоматических расстройств, связанных с навязчивым неврозом, включая навязчивый невроз, социальной фобии, специфической фобии, включающей неофобию, посттравматических стрессовых состояний, острых проявлений стресса или обострении состояния общего беспокойства.

Известно, что такие ингибиторы повторного поглощения 5-НТ, как флуоксетин (L. Solyom, С. Solyom, В. Ledwidge, Can. J. Psychiatry, 1991, 36-: 378-380) или такие агонисты рецепторов 5-НТ_1А, как геприон (J.C. Pecknold, L Luthe, M.H.'Scott-Fleury, S. Jenkins, J. Clin. Psychopharmacology, 1993,13:145-149) обнаруживают клиническую эффективность при панических расстройствах. Обнаружено, что комбинированный селективный ингибитор повторного поглощения 5-НТ и агонист рецептора 5-HT_1A, который реализует оба механизма, обладает преимуществами в клинической практике.

В качестве типичной модели панического расстройства можно использовать защитную реакцию мыши в испытательном устройстве Mouse Defense Test Battery (G. Griebel, D.C. Blanchard, R.J. Blanchard, Prog. Neuropsychophamnacol. & Biol. Psychiat, 1996, 20: 185-205). Это устройство состоит из овального загончика, в котором длина прямых участков составляет 2 м, а отделенных перегородкой закругленных сегментов - 0,4 м. Мышь помещают в загончик на ознакомительный период продолжительностью 3 мин. Затем в загончик вручную вводят обездвиженную крысу и приближают ее к мыши. Приближение прекращают либо по достижении контакта с мышью, либо когда мышь начинает убегать от приближающейся крысы. Если исследуемый объект убегает, регистрируют дистанцию пробега и количество побегов в серии из пяти опытов с приближением крысы. Сразу после этого крысе позволяют преследовать мышь на дистанции 15 м и регистрируют скорость бега.

В работе S. Pellow, P. Chopin, S.E. File, М. Briley (J. Neurosci. Meth., 1985,14: 145-167) описано устройство “лабиринт на возвышении” (Elevated Plus Maze) для моделирования типичной боязни открытого пространства.

Устройство состоит из Х-образной платформы, приподнятой над полом, с двумя открытыми в пространство и двумя закрытыми рукавами, причем подопытным животным открыт свободный доступ в оба типа рукавов. Крысу или мышь помещают в центре пересекающихся рукавов и регистрируют количество заходов, а также время, проведенное объектом в открытых рукавах в течение опыта, продолжительность которого составляет 3 мин. Нормальные животные имеют очень низкие базисные уровни, т.е. уклоняются от входов в открытые рукава и остаются в них весьма короткое время.

После орального применения 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин или одной из его физиологически приемлемых солей, в частности гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина, в зависимости от дозы увеличиваются как количество заходов, так и время пребывания в открытых рукавах. Например, в опытах с мышами оральная доза 10 мг/кг увеличивает количество заходов на 157%, а продолжительность пребывания в открытых рукавах - на 105%. В случае крыс оральная доза 10 мг/кг увеличивает количество заходов в открытые рукава на 56%, а время пребывания в них - на 76%.

Известно, что в опытах “лабиринт на возвышении” эффективны такие ингибиторы повторного поглощения 5-НТ, как пароксетин (А. К. Cardogan, I.K. Wright, I. Combs, C.A. Marsden, D.A. Kendall, I. Tuiloch, Neurosci. Lett. 42: 88) и такие агонисты рецепторов 5-HT_1A, как геприон (V. Motta, S. Maisonnette; S. Morato; P. Castrechini; M.L Brandao, Psychopharmacotogy, 1992; 107: 135-139) или 8-OH-DPAT (8-гидроксидипропиламинотетралин) (N. Collinson, G.R. Dawson, Psychopharmacology, 1997,132: 35-43). Обнаружено, что комбинированный реагент, который включает оба механизма, т.е. является одновременно селективным ингибитором повторного поглощения 5-НТ и агонистом рецептора 5-HT_1А, представляет терапевтические преимущества.

Навязчивые маниакальные расстройства (OCD) характеризуются нежелательными навязчивыми, повторяющимися мыслями, образами или действиями, которые генерируют беспричинный страх (навязчивую идею) микробов, грязи, инфекции, опасения действовать в соответствии с резкими или агрессивными импульсами, чувство избыточной ответственности за безопасность других, т.е. беспричинный страх обогнать кого-либо на автомобиле, отвратительные религиозные (богохульные) и сексуальные мысли, чрезмерное стремление к порядку, систематизации или симметрии, неспособность отказаться от бесполезных или изношенных предметов.

Это часто приводит к повторению ритуалов (мания), таких как неумеренное мытье (особенно - мытье рук или прием ванны), троганию, счету, наведению порядка, сличению, чистке и чрезмерному накоплению вещей, т.е. действиям, которые лица, страдающие OCD, неспособны контролировать. Однако выполнение этих ритуалов приводит только к временному облегчению. Такие люди почти всегда осознают, что их необычное маниакальное поведение бессмысленно, однако ощущают свою беспомощность в плане его изменения. У этих лиц могут наблюдаться несколько или много подобных симптомов, которые могут изменяться при развитии болезни. Модели могут повторяться до 100 раз или по несколько часов в день, и это приводит к неспособности больного к нормальному функционированию (см., например, Dolberg et al., Clin. Neuropharmacol., 1996, 19: 129 or F. Taliis, Br. J. Clin. Psychol., 1997, 36: 3).

Навязчивые маниакальные симптоматические расстройства (OCSD) имеют те же характеристики, что и OCD, включая перекрывающиеся симптомы, демографическую и семейную предысторию, предморбидное состояние, клиническое течение и реакцию на лечение, направленное против навязчивых идей.

OCSD включают, например, соматические расстройства (например, дисморфобия тела, ипохондриазы), судорожные расстройства (например, синдром Жиля-де-Турет), спонтанные личностные расстройства (например, антисоциальное личностное расстройство), импульсные расстройства (например, трихотилломания, клептомания, пиромания, паталогический азарт, сексуальные извращения, такие как эксгибиционизм, стремление к созерцанию эротических сцен, воеризм, фетишизм), шизоидные навязчивые расстройства (например, навязчивая шизофрения, шизоподобные OCD, бредовые OCD), диссоциативные расстройства (например, аутизм, тортиколиз, хорея Сиденгама, синдром Аспергера) [см., например, Е. Hollander and С. Wong, J. Clin. Psychiatry 1995, 56 (suppl. 4): 3 or McElroy et al., J. Clin. Psychiatry, 1994, 55 (suppl. 10): 33].

Типичная модель OCSD, включая OCD - тест на закапывание пластинок (Marble Burying Test), описанный в работе Y. Ichimaru, Т. Egawa, A. Sawa, Jpn. J. Pnarmacol., 1995, 68: 65-70.

Аппаратура состоит из открытого кубического ящика, дно которого покрыто опилками, на которых случайным образом распределены 25 чистых стеклянных пластинок. В этот ящик помещают мышь и через 20 мин подсчитывают количество пластинок, которые остались незасыпанными. Подкожное введение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или одной из его физиологически приемлемых солей, в частности - гидрохлорида 1-[4-(5-циакоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина, в зависимости от введенной мыши дозы, ингибирует закапывание пластинок. Например, доза 3 мг/кг гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина ингибирует закапывание пластинок практически полностью (92%); для достижения такого же эффекта при помощи других ингибиторов повторного поглощения серотонина требуются дозы 20 мг/кг в случае флувоксамина или 17 мг/кг в случае флуоксетина, а равноэффективная доза агониста 5-HT_1A ипсапирона составляет 10 мг/кг.

Известно, что закапывание пластинок замедляют ингибиторы повторного поглощения 5-НТ или агонисты рецепторов 5-HT_1A, например, флувоксамин, циталопрам или 8-OH-DAPT, гепирон (К.Njung'e, S.LHandley, Br.J.Pharmacol., 104: 105-112;). Поэтому для лечения OCSD выбраны селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (SSRI) (W.K.Goodman, L.H.Price, P.L.Delgado, Arch. Gen. Psychiatry 1990, 47: 577-585). Было обнаружено, что комбинированный селективный ингибитор повторного поглощения 5-НТ и агонист рецептора 5-HT_1A обладает повышенной активностью и быстрее начинает действовать.

Для моделирования социальной фобии используют тест на социальные взаимодействия (Social Interaction Test), описанный в работе S.File, J.R.G. Hyde, J.Pharm. Pharmacol., 1977, 29: 735-738. Пары крыс, которые не знакомы между собой, помещают в ярко освещенный открытый ящик для тестирования (крайне неприятные условия) и регистрируют количество и продолжительность социальных контактов, которые происходят в течение 5 мин. Установлено, что 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил1-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-иперазин или одна из его физиологически приемлемых солей, в частности гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина, увеличивает время, проведенное в социальных взаимодействиях. Например, при оральном приеме дозы 10 мг/кг гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина, пары крыс, которые не знакомы между собой, из общего времени тестирования 300 сек, проводят 144 сек в социальных взаимодействиях - в отличие от 116 сек, которые наблюдаются у контрольных пар объектов.

Известно, что ингибитор повторного поглощения 5-НТ пароксетин (S.Lightowler, I.J.R.Williamson, J.Hegarty, G.A.Kennett, R.B.Fears, I.F.Tulloch, Br.J.Phannacoi. 1992, 106: 44P) или агонисты рецептора 5-HT_1A ипсапирон или 8-OH-DPAT (G.A.Higgins; A.J.Bradbury; B.J.Jones; N.R.Oakley, Neuropharmacology, 1988, 27: 993-1001) увеличивают характеристики социальных взаимодействий. Обнаружено, что комбинированный селективный ингибитор повторного поглощения 5-НТ и рецептор 5-HT_1A, который включает оба механизма, обладает терапевтическими преимуществами.

Специфическую фобию моделируют при помощи шокового теста (Shock-Probe Test), описанного в работе D.Treit, M.A.Fundytus, Phannacoi. Biochem. Behav., 1988, 30: 1071-1075. В течение четырех дней крыс приучают к открытому ящику с опилками, помещая их в него по одной ежедневно на 30 мин. В день испытаний на высоте 2 см от дна помещают электрифицированный зонд, который постоянно находится под напряжением. В ходе тестирования регистрируют количество контактов с зондом и попытки покрыть его опилками.

Известно, что в этой модели эффективны ингибитор повторного поглощения серотонина имипрамин (T.F.Meert, F.C.Coipaert, Psychopharmacology, 1986, 88: 445-450) или агонисты рецептора 5-HT_1A, например 8-OH-DPAT (D.Treit; A.Robinson; S.Rotzinger; C.Pesold, Behav-Brain-Res., 1993, 54: 23-34) или ипсапирон (S.M.Korte, В.Bohus, Eur. J.Pharmacol., 1990,181: 307-10). Обнаружено, что комбинированный селективный ингибитор повторного поглощения 5-НТ и рецептор 5-HT_1A, который включает оба механизма, обладает терапевтическими преимуществами.

При обычном моделировании неофобии, мышей лишают пищи в течение 18 часов, а затем предлагают им незнакомую пищу в необычном окружении [Р. Soubrie et al., Psychopharmacologica, 1975, 45:203-210]. Установлено, что при оральном применении дозы 3 мг/кг 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или одной из его физиологически приемлемых солей, в частности гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина, прием пищи увеличивается на 21%.

При моделировании у животных тревожных состояний, связанных с посттравматическим стрессом, используют устоявшиеся поведенческие изменения, которые у крыс вызывают, подвергая их воздействию естественного стрессора. Терапевтическое действие соединения, предназначенного для быстрого облегчения тревожных состояний, обусловленных посттравматическим стрессом, моделируют путем назначения этого препарата после воздействия стрессора. Терапевтическое действие соединения, предназначенного для профилактики тревожных состояний, обусловленных посттравматическим стрессом, моделируют путем назначения этого препарата перед тем, как подвергают объект воздействию стрессора. Существует ряд методов поведенческого тестирования, из которых наиболее широко используется [R.E.Adamec and T.Shallow, Physiology Behavior, 1993, 54: 101-109; R.E.Adamec et al., Behav. Neurosci. 1997, 111: 435-449]. В общем случае в качестве естественного стрессора используют кота; крысу подвергают воздействию этого стрессора в течение пяти минут и через семь дней после этого крысу можно подвергать тестированию в серии экспериментов, например тестирование при помощи доски с отверстиями, лабиринта на возвышении и пугающего акустического воздействия. Оборудование в методе доски с отверстиями представляет собой ящик (60 × 60 см) с четырьмя отверстиями, расположенными случайным образом; регистрируется количество толчков головой в отверстия, которое объект производит в течение пяти минут. Лабиринт на возвышении представляет собой Х-образную платформу, приподнятую над полом, с двумя открытыми в пространство и двумя закрытыми рукавами, причем крысам открыт свободный доступ в оба типа рукавов. Крысу помещают в центре пересекающихся рукавов и регистрируют частоту попыток войти в открытые рукава (оценка риска), а также время, проведенное объектом в открытых и закрытых рукавах. В методе пугающего акустического воздействия крысу помещают в плексигласовый цилиндр и подвергают ее воздействию серии из 20 импульсов белого шума, на 120 дБ превышающего базовый шум мощностью 60 дБ; измеряют задержку между стимулом и реакцией, а также пиковую амплитуду испуга. В общем случае у крыс, которые подвергались воздействию стрессора типа кота, наблюдается пониженное количество нырков головой в отверстия и более низкая оценка риска, они проводят меньше времени в открытых рукавах и имеют повышенную реакцию на испуг.

Установлено, что в моделях тревожных состояний, обусловленных посттравматическим стрессом, 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин или одна из его физиологически приемлемых солей, в частности гидрохлорид 1-{4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина, эффективны как после (быстрое облегчение), так и до (профилактика) воздействия стрессора типа кота.

Ниже описано типичное клиническое исследование посттравматического стресса.

В течение 12 недель проводят лечение двадцати (20) пациентов, мужчин или женщин в возрасте от 18 до 65 лет, страдающих от хронического посттравматического стресса, связанного с присутствием в зоне военных действий без непосредственного в них участия, как определено DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, Fourth Version). Выбранным случайным образом десяти пациентам назначали прием 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли, а другие 10 пациентов получали подходящий плацебо в скрытой форме. Результаты должны оценивать лечащие врачи, определяя состояние пациентов по шкале оценки уровня депрессии Гамильтона, шкале оценки уровня депрессии Монтгомери-Асберга, шкалам для оценки клинических и общих ощущений пациентов; оценку общих симптомов и специальную оценку основных симптомов PTSD производят по установленной клинической шкале PTSD в соответствии с работой D. Blake с сотр., Behavioral Therapy 1990, 13: 187-188 и шкале ТОР-8 в соотвествии с работой J.R.T. Davidson с сотр., International Clinical Psychopharmacology, 1997, 12: 41-45.

Симптомы острого стресса обычно моделируют при помощи Теста четырех пластин (Four Plate Test), описанного в работе С.Аron, Р.Simon, С.Larousse, J.R.Boissier, Neuropharmacology 1971,10:459-469. Аппаратура предсчтавляет собой небольшой ящик, дно которого сделано из четырех металлических пластин. Каждый раз когда мышь перемещается с одной пластины на другую, ее лапы подвергаются короткому электрошоковому воздействию, что приводит к снижению количества этих перемещений. Продолжительность эксперимента составляет пять минут, в течение которых регистрируют число наказанных перемещений с одной пластины на другую (т.е. количество полученных животным электрошоков). Нормальные мыши совершают только несколько наказуемых переходов, т.е. получают небольшое количество электрошоков.

После орального приема дозы 3 мг/кг гидрохлорида 1-{4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина количество наказуемых переходов увеличивается на 41%.

Эта модель обоснована в литературе на примере клинически активных бензодиазепинов (например, D.N.Stephens, W.Kehr, Psychopharmacology, 1985, 85: 143-147; G.D.Bartoszyk, U.Schoenherr, Behav. Neural Biol. 1987, 48:317-9). Обнаружено, что комбинированный селективный ингибитор повторного поглощения 5-НТ и рецептор 5-HT_1A, который включает оба механизма, обладает терапевтическими преимуществами, поскольку не проявляет свойственных бензодиазепинам седативных эффектов.

Обычно расстройства типа общей тревоги моделируют тестом на выбор между светом и темнотой (Тест пассивного уклонения), который описан в работе J.N. Crawly, Pharmacol. Biochem. Behav., 1981,15: 695-699. В этом тесте аппаратура состоит из двух соединенных ящиков, один из которых затемнен, а другой ярко освещен. В один из ящиков помещают мышь, и в течение 5 мин регистрируют количество ее перемещений между ящиками и измеряют время, проведенное в освещенном ящике. Нормальная мышь проводит большую часть времени в темноте и редко переходит а освещенный отсек.

Количество перемещений в освещенный отсек и время, проведенное на свету, увеличиваются в зависимости от дозы, после орального применения 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или одной из его физиологически приемлемых солей, в частности гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина. Например, оральная доза 10 мг/кг гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина увеличивает количество переходов на 73%, а время, проведенное в освещенном отсеке, на 31%.

Известно, что применение ингибиторов повторного поглощения 5-НТ, имипрамина (R.Young, D,N.Johnson, Pharmacol. Biochem. Behav., 1991, 40: 739-743), или агонистов рецептора 5-HT_1A, например 8-OH-DPAT и ипсапирона (В.Costall; A.M.Domeney, A.J.Farre; M.E.Kelly; L.Martinez; R.J.Naylor, J.Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 262: 90-98) приводит к увеличению времени, проведенного в освещенном ящике и количества переходов между отсеками. Обнаружено, что комбинированный селективный ингибитор повторного поглощения 5-НТ и рецептор 5-HT_1A, включающий оба механизма, обладает терапевтическими преимуществами.

Предпочтительной солью 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина является гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина. Поэтому настоящее изобретение относится к применению в производстве медицинских препаратов для лечения субтипа тревожных расстройств; в этих препаратах фармакологически приемлемой солью является гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина.

Кроме того, данное изобретение относится к применению фармацевтической композиции, которая содержит, по крайней мере, одно соединение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина и/или одну из его биосовместимых солей совместно с, по крайней мере, одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом или адъюланктом для лечения субтипа тревожных расстройств, выбранных из субтипов панического расстройства, сопряженного и/или не сопряженного с боязнью открытого пространства, собственно боязни открытого пространства, навязчиво-маниакальных симптоматических расстройств, социальной фобии, специфической фобии, включающей неофобию, посттравматический стресс, симптомы острого стресса или расстройство типа общей тревоги.

Таким образом, настоящим изобретением предлагается фармацевтический препарат для лечения такого субтипа тревожных расстройств, отличающийся тем, что содержит, по крайней мере, 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин или одну из его фармацевтически приемлемых солей.

По данному изобретению соединения 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин и его фармацевтически приемлемые соли предпочтительно назначают аналогично другим известным и имеющимся в продаже препаратам для лечения субтипа тревожных расстройств (например, флуоксетин, флувоксамин). В общем случае одна доза должна содержать от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно примерно от 0,1 до 500 мг, в особенности 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250 и 300 мг. Композицию можно назначать один или несколько раз в день, например 2, 3 или 4 раза в день. Дневная доза составляет предпочтительно от 0,01 до 50 мг/кг веса тела. Тем не менее, специфическая доза для каждого пациента зависит от всех видов факторов, например от активности употребляемого специфического соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, продолжительности и графика назначения, скорости экскреции, комбинации фармацевтических веществ и степени тяжести конкретного расстройства, на лечение которого направлена терапия. Оральное назначение является предпочтительным, однако можно применять и пероральные варианты (например, внутривенные или чрескожные).

Кроме того, обнаружено, что 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин обладает также активностью против биполярного расстройства и/или мании.

Моделирование у животных мании/биполярного расстройства обычно производят путем создания у них состояния гиперактивности, которое вызывают введением смеси дексамфетамина и хлордиазэпоксида по методике, описанной в работе A.L.Vale и F.Ratcliffe, Psychopharmacology, 1987; 91: 352-355, а также B.J.Cao и N.A.Peng, Eur. J.Fharmacol., 1993; 237: 177-181. Дексамфетаминхлордиазэпоксидная смесь вызывает у мышей и крыс сильную гиперактивность.

Установлено, что 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин или одна из его физиологически приемлемых солей, в частности гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина, ингибирует вызванную смесью гиперактивность в той же степени, как литий и валпроат - стандартные препараты для лечения мании и биполярного расстройства.

Соответственно настоящее изобретение относится к применению 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли в производстве медицинских препаратов для лечения биполярных расстройств и/или мании.

Обычное клиническое исследование биполярных расстройств и/или мании производят следующим образом.

В течение 3 недель осуществляют лечение двадцати (20) пациентов мужского или женского пола в возрасте от 18 до 65 лет, страдающих от острого гипоманического эпизода, который на основе DSM-IV диагностируется как часть Биполярного II Расстройства; одной группе пациентов назначают 1-(4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин или одну из его физиологически приемлемых солей, другая группа принимает литий в дважды скрытой форме.

Клиническое улучшение определяют при помощи подшкалы для оценки маниакальных состояний, имеющейся в SADS-C, по методике, описанной в работе R.R.Lewine с сотр., Schizopnr. Bull. 1983, 9(3): 368-76, шкалы для оценки начальных стадий мании, описанной в работе R.G. Cooke с сотр., Biol-Psychiatry, 1996, 40(4): 279-83, шкалы Гамильтона для оценки депрессивных состояний, описанной в работе М. Hamilton, Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1960, 23: 56-62, шкалы общей оценки, описанной в работе J. Endicott с сотр., Arch. Gen. Psychiatry, 1976, 33(6): 766-71 и клинической шкалы для оценки общего улучшения, описанной в работе W.Guy (ed.), ECDEU Assessment for Psychopharmacotogy, 1976, 217-222; оценки производят через недельные интервалы. Результаты этого исследования будут использованы для предварительного определения, обладают ли 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин или одна из его физиологически приемлемых солей сильными антиманиакальными свойствами, перед проведением продолжительного психоаналитического исследования.

Данное изобретение относится, кроме того, к применению в производстве медицинских препаратов для лечения биполярных расстройств и/или мании, в которых фармакологически приемлемой солью является гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина и/или одну из его биосовместимых солей совместно, по крайней мере, с одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом или адъюланктом для лечения биполярных расстройств и/или мании.

Следовательно, настоящим изобретением предлагается фармацевтический препарат для лечения биполярных расстройств и/или мании, отличающийся тем, что он содержит, по крайней мере, 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин или одну из его фармацевтически приемлемых солей.

Соединения по данному изобретению предпочтительно назначают аналогично другим известным имеющимся в продаже препаратам для лечения биполярных расстройств и/или маний (например, флуоксетин, флувоксамин), предпочтительно в дозах от 0,1 до 500 мг, особенно от 5 до 300 мг на одну дозу. Дневная доза должна предпочтительно находиться в диапазоне от 0,01 до 10 мг/кг веса тела. Однако специфическая доза для каждого пациента зависит от факторов всех типов, например от активности применяемого специфического соединения, возраста пациента, его веса, общего состояния здоровья, пола, диеты, продолжительности и графика назначения, скорости экскреции, комбинации фармацевтических веществ и степени тяжести конкретного расстройства, на лечение которого направлена данная терапия. Оральное назначение является предпочтительным, но возможно и перентеральное введение препарата (например, внутривенное или чрескожное).

Кроме того, было обнаружено, что 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин обладает активностью также против слабоумия, включая болезнь Альцгеймера и множественный инфаркт.

Соответственно, настоящее изобретение относится к применению 1-(4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли в производстве медицинских препаратов для лечения слабоумия.

Типичные модели слабоумия, болезни Альцгеймера и множественного инфаркта осуществляют, подвергая крыс тесту пассивного уклонения [S.D.Glick и В.Zimmerberg, Behav. Bid., 1972, 7: 245-254; D.K.Rush, Behav. Neural Biol., 1988, 50: 255-274] и тестированием функций памяти старых крыс в водном лабиринте Морриса [R.Morris, J.Neurosci. Methods, 1984, 11: 47-60; F.H.Gage era/.; Neurobiol. Aging., 1984. 5: 43-48].

В тесте пассивного уклонения аппаратура представляет собой загончик, отделенный от затемненного отсека маленькой дверцей. Вызывающий нарушения памяти препарат скополамин назначают перед тем, как подвергнуть животное тесту на восприятие: крысу помещают на входе в загончик напротив темного отсека и регистрируют задержку между стимулом и моментом перехода в темный отсек; после перемещения крысы в темное помещение дверцу закрывают и лапы животного подвергают электрошоку через электрифицированный пол. Испытания на сохранение в памяти производят через 48 часов по методике, аналогичной тесту на восприятие (без скополамина), и опять измеряют задержку между стимулом и попыткой проникнуть в темный отсек. Нормальные обработанные скополамином животные не запоминают электрошок, которому подверглись их лапы в испытании на восприятие, и при испытаниях на сохранение в памяти заходят в темный отсек с теми же задержками между стимулом и реакцией. Установлено, что оральное применение 10 мг/кг оральная 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или одной из его физиологически приемлемых солей, в особенности гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина, усиливает память, т.е. задержка до входа в темный отсек в первых испытаниях на сохранение в памяти увеличивается на 78% (по сравнению с необработанными крысами).

Известно, что такие ингибиторы повторного поглощения серотонина, как флуоксетин, нейтрализуют вызванный скополамином когнитивный дефицит (S.Kumar, S.K.Kulkami, Indian J. Exp. Biol., 1996, 34: 431-435), кроме того, установлено, что в сращивание спинных соединений вовлечены рецепторы 5-HT_1A (M.Carii, P.Bonalumi, R.Samanin, Eur. J. Neurosci. 1998, 10: 221-30). Было обнаружено, что комбинированный селективный ингибитор повторного поглощения 5-НТ и рецептор 5-HT_1A, не имеющий холинергических свойств, обладает значительными терапевтическими преимуществами.

Водный лабиринт Морриса представляет собой круглый водяной резервуар (150 см в диаметре), заполненный водой, со спасательной платформой (диаметром 15 см), расположенной на 18 см ниже поверхности воды. Воду затемняют, чтобы сделать платформу невидимой. Помещенная в резервуар крыса плавает по нему и через некоторое время (задержка) случайно обнаруживает невидимую платформу, эта задержка нахождения платформы принимается за основу в последующих экспериментах. По мере проведения серии тренировок по поиску платформы продолжительность задержки с каждым днем уменьшается, т.е. крыса запоминает (заучивает) место расположения платформы. Однако по сравнению с молодыми крысами старые особи медленнее продвигаются с этим заучиванием, что свидетельствует об ослабленной способности к обучению. Препараты, эффективные против слабоумия и в особенности болезни Альцгеймера, улучшают способность старых крыс к обучению.

Старым крысам назначали для ежедневного орального приема дозы 1 и 3 мг/кг гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина. При проведении тестирования на седьмой день обнаружено, что при первой попытке поиска платформы время задержки составляет 77 сек (1 мг/кг) и 73 сек (3 мг/кг), что не отличается от результатов тестирования молодых крыс (76 сек), в то время как не принимавшим препарат старым особям для нахождения платформы требовалось 95 сек.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению в производстве медицинских препаратов для лечения слабоумия, в которых фармакологически приемлемой солью является гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин.

Далее, изобретение относится к применению для лечения слабоумия фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина и/или одну из его биосовместимых солей совместно, по крайней мере, с одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом или адъюланктом.

Таким образом, данным изобретением предлагается фармацевтический препарат для лечения слабоумия, отличающийся тем, что он содержит, по крайней мере, 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин или одну из его фармацевтически приемлемых солей.

Соединения по данному изобретению предпочтительно следует назначать аналогично другим известным и имеющимся в продаже препаратам, предназначенным для лечения слабоумия, включая болезнь Альцгеймера и множественный инфаркт (например, флуоксетин, флувоксамин), предпочтительно в дозах от 0,1 до 500 мг, особенно в количестве от 5 до 300 мг на одну дозу. Дневная доза предпочтительно составляет от 0,01 до 50 мг/кг веса тела. Однако специфическая доза для каждого пациента зависит от факторов всех типов, например от активности применяемого специфического соединения, возраста пациента, его веса, общего состояния здоровья, пола, диеты, продолжительности и графика назначения, скорости экскреции, комбинации фармацевтических веществ и степени тяжести конкретного расстройства, на лечение которого направлена данная терапия. Оральное назначение является предпочтительным, но возможно и пероральное введение препарата (например, внутривенное или чрескожно).

Кроме того, было обнаружено, что 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин эффективен также при расстройствах, вызываемых веществами.

Соответственно, настоящее изобретение относится к применению 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемых солей в производстве медицинских препаратов для лечения вызываемых веществами расстройств.

Вызываемые веществами расстройства включают зависимость от вещества при наличии или отсутствии характерных симптомов, вызванное веществом расстройство настроения и вызванное веществом тревожное расстройство. Термин "вещество" в данном контексте означает алкоголь, амфетамин, коноплю, кокаин, галлюциноген, опоид, фенацилидин, никотин и/или табак, от которых возникает зависимость. "Вещество" здесь определено как вдыхаемые алкоголь, амфетамин, кокаин, галлюциноген, а также опоид и/или фенацилидин, которые вызывают перепады настроения и вызванные веществом тревожные расстройства.

Было обнаружено, что 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин предпочтительно активен против алкогольной зависимости и/или против характерных для никотина (табака) симптомов. Характерные для никотина симптомы включают утомляемость, раздражимость, сонливость, учащающиеся пробуждения от сна, раздражительность, рассеянность, ослабление способности к концентрированию, настоятельную потребность в углеводах и набор веса, замедление реакции и потребность в табаке. Особенно эффективен 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин против алкогольной зависимости.

Известно, что повышенное содержание синаптических 5-НТ эффективно уменьшает потребность в алкоголе у приученных к нему крыс (F.C.Zhou, D.L McKinzie, T.D.Patei, Li Lumeng, Т.К. Li, Alcohol Clin Exp. Res., 1998, 22 (1): 266-269.) В связи с этим были проведены исследования воздействия на приученных к алкоголю крыс тестируемого препарата, который вводили подкожно два раза в день. Через 24 часа определяли количество выпитого этанола, прием воды и вес тела. За основу принимали количество этанола, которые крыса употребляла в течение трех дней, предшествовавших введению препарата.

Данное изобретение относится также к применению в производстве медицинских препаратов для лечения связанных с веществами расстройств, в которых фармакологически приемлемой солью является гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина.

Типичное моделирование на животных представляет собой процедуру дискриминации препаратов путем введения их крысам при использовании кокаина в качестве стимулятора (например, D.M.Wood and M.W.Emmett-Oglesby, J.Pharmacol. Exp. Ther., 1986; 237:120-125; D. Huang and M.C.Wilson, Pharmacol. Biochem. Behav., 1986; 24: 205-210; J.M.WitkinHAp, J.Pharmacol. Exp. Ther., 1991; 257:706-713). Крыс обучают отличать 10 мг/кг кокаина от соли в дискриминационной процедуре с двумя стимуляторами. Соединения, которые замещают кокаин, обуславливают зависящее от дозы увеличение присущего кокаину ответа, т.е. к отбору спаренного с кокаином стимулятора. В зависимости от дозы, но только частично 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин или одну из его физиологически приемлемых солей, в особенности гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина, замещают кокаином (максимально распознается 60% спаренного с кокаином стимулятора при оральной дозе 50 мг/кг). Поскольку гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина в отличие от кокаина не является стимулирующим препаратом и сам по себе не вызывает стремления к злоупотреблению, его объединение с кокаином представляет терапевтические преимущества.

Кроме того, изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина и/или одну из его биосовместимых солей совместно с, по крайней мере, одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом или адъюланктом, предназначенную для лечения расстройств, связанных с веществами.

Таким образом, данным изобретением предлагается фармацевтический препарат для лечения расстройств, связанных с веществами, отличающийся тем, что он содержит, по крайней мере, 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-иперазин или одну из его фармацевтически приемлемых солей.

Соединения по данному изобретению предпочтительно назначают таким же образом, как и другие известные и имеющиеся в продаже препараты для лечения расстройств, связанных с веществами (например, флуоксетин, флувоксамин), предпочтительно в дозах приблизительно от 0,1 до 1000 мг, в особенности от 5 до 500 мг в одной дозе. Данную композицию можно назначать для приема один или более раз в день, например 2, 3 или 4 раза в день, либо в форме, обеспечивающей пролонгированный выход. Дневная доза составляет предпочтительно от 0,01 до 100 мг/кг веса тела. Тем не менее, специфическая доза для каждого пациента зависит от всех видов факторов, например от активности употребляемого специфического соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, продолжительности и графика назначения, скорости экскреции, комбинации фармацевтических веществ и степени тяжести конкретного расстройства, на лечение которого направлена терапия. Оральное назначение является предпочтительным, однако можно применять и пероральные варианты (например, внутривенные или чрескожные).

Кроме того, было обнаружено, что 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин эффективен также при расстройствах половых функций, включая преждевременную эякуляцию.

Соответственно, настоящее изобретение относится к применению 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли в производстве медицинских препаратов для лечения половых расстройств.

Термин "преждевременная эякуляция" охватывает как обычную, так и врожденную преждевременную эякуляцию.

При моделировании на животных для оценки половых функций можно использовать различные поведенческие мерки - в зависимости от вида человеческой дисфункции, которая подлежит моделированию, например пониженное либидо, аноргазмия, или расстройства эякуляции. Мерки, которыми оценивают половую активность у животных, включают ускорение или продолжительность эрекции пениса, эякуляционное поведение или поведение самцов крыс в отношении частоты или процент восприимчивого поведения самок крыс [например, S.Ahlenius and К.Larsson, Neurochem. Res., 1997, 22:1065-1070; S.Ahlenius and К.Larsson, Psychopharmacology, 1998, 137:374-382; J.Vega-Matuszcyk et al., Phannacol. Biochem. Behav., 1998, 60:527-532; J.M.Cantor et al., Psychopharmacology, 1999; 144:355-362]. При различных перечисленных единицах измерения 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин или одна из его физиологически приемлемых солей, в особенности гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина, проявили эффективность при различных перечисленных выше методах оценки.

Типичное клиническое исследование половых дисфункций, включая преждевременную эякуляцию, производится следующим образом. Двадцать (20) пациентов мужского пола возрастом от 18 до 45 лет, страдающих общей депрессией, совмещенной с длительным расстройством половых функций, которые проходят курс лечения антидепрессантами, являющимися селективными ингибиторами повторного поглощения серотонина, будут в течение 4 недель принимать 1-{4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин или его физиологически приемлемую соль. Оценка половых функций и успешности лечения будет произведена на основе серии вопросов, которые каждому из пациентов будут задавать через недельные интервалы. (Ref.: A.Feiger et al., J.Clin. Psychiatry, 1996, 57(suppl 2): 53-62.

Кроме того, данное изобретение относится к применению в производстве медицинских препаратов для лечения половых дисфункций, в которых фармакологически приемлемой солью является гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина.

Настоящее изобретение относится также к применению фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина и/или одну из его биосовместимых солей совместно с по крайней мере, одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом или адъюланктом, предназначенной для лечения половых дисфункций.

Таким образом, данным изобретением предлагается фармацевтический препарат для лечения половых дисфункций, отличающийся тем, что он содержит, по крайней мере, 1-{4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин или одну из его фармацевтически приемлемых солей.

Соединения по данному изобретению предпочтительно назначают аналогично другим известным и имеющимся в продаже препаратам для лечения половых дисфункций (например, флуоксетин, флувоксамин), предпочтительно в дозах приблизительно от 0,1 до 500 мг, в особенности от 5 до 300 мг в одной дозе. Дневная доза предпочтительно должна содержать от 5 до 100 мг/кг веса тела в течение, по крайней мере, трех месяцев, предпочтительно продолжительность курса лечения должна составлять 6 месяцев. Тем не менее, специфическая доза для каждого пациента зависит от всех видов факторов, например от активности употребляемого специфического соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, продолжительности и графика назначения, скорости экскреции, комбинации фармацевтических веществ и степени тяжести конкретного расстройства, на лечение которого направлена терапия. Оральное назначение является предпочтительным, однако можно применять и пероральные варианты (например, внутривенные или чрескожные).

Кроме того, обнаружено, что 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин также эффективен против пищевых расстройств, включая невротическую потерю аппетита, невротическое повышенное чувство голода и/или ожирение.

Соответственно, настоящее изобретение относится к применению 1 -[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли в производстве медицинских препаратов, предназначенных для лечения пищевых расстройств и/или ожирения и/или потери аппетита.

Типичный метод моделирования на животных пищевых расстройств и/или ожирения и/или потери аппетита называется Кумулятивное потребление пищи (Cumulative Food Intake); этот метод описан в работе Н.С.Jackson, A.M.Needham, LJ.Hutchins, S.E.Mazurkiewicz, D.J.Heal, Br.J.Pharmacol., 1997, 12-1: 1758-1762 и его можно использовать в различных вариантах. Обычно крысам или мышам предоставляют свободный доступ к пище и измеряют изменения веса тела с течением времени. Этот тест можно производить как с изголодавшимися, так и с сытыми животными. Более того, можно исследовать как систематическое, так и ударное применение медицинских препаратов. Оральное применение гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина в дозах вплоть до 360 мг/кг в течение четырех дней подряд в условиях, когда крысы или мыши имеют свободный доступ к пище, приводит к снижению скорости увеличения веса тела при более высоких дозах. С другой стороны, малые дозы, до 50 мг/кг, ускоряют набор веса. Снижение скорости увеличения веса наблюдалось и у собак. Таким образом, различное влияние на вес тела свидетельствует о терапевтической эффективности препарата как при ожирении, так и при отсутствии аппетита - в зависимости от назначаемой дозировки.

Известно, что такие ингибиторы повторного поглощения серотонина, как флуоксетин, флувоксамин, пароксетин или сибутрамин (например, К.Inoue, N.Kiriike, Y.Fujisaki, M.Kurioka, S.Yamagami, Physiol. Behav. 1997, 61: 603-608; R. Ciccocioppo, I. Panocka, C.Polidori, C.T.Dourish, M.Massi Psychopharmacology 1997,134: 55-63; Н.С.Jackson, A.M.Needham, LJ.Hutchins, S.E.Mazurkiewicz, D.J.Heal, Br.J.Pharmacol., 1997,121:1758-1762; S. Garattini, Obes. Res. 1995, 3 (Suppi 4): 463S-470S), значительно уменьшают прием пищи. Особый интерес представляют пресинаптические свойства 5-HT_1A 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или одной из его физиологически приемлемых солей, поскольку эти рецепторы вовлечены в ингибирование приема пищи и синергическим образом усиливают действие ингибиторов повторного поглощения серотонина (А.С.Trillat, I. Maiagie, M.Mathe-Allainmat, M.C.Anmella, С.Jacquot, M.Langlois, A.M.Gardier, Eur. J. Pharmacol. 1998, 357: 179-84; D.L. Li, R.M.A. Simmons, S. Iyengar, Brain Res. 1998, 781: 119-26). Обнаружено, что комбинированный селективный ингибитор повторного поглощения 5-НТ и рецептор 5-HT_1A типа 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или одной из его физиологически приемлемых солей, который включает оба механизма, обладает терапевтическими преимуществами.

Типичное клиническое исследование невротической потери аппетита производят следующим образом.

Часть группы из двадцати (20) пациентов женского пола в возрасте от 18 до 40 лет, которые в соответствии с диагнозом DSM-IV страдают от невротической потери аппетита, в течение 12 недель будут проходить курс лечения 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазином или одной из его физиологически приемлемых солей, а остальным будет назначен прием плацебо в дважды скрытом виде.

Клинические изменения оценивают путем измерений веса и менструального цикла. Симптомы депрессии будут оцениваться по шкале Монтгомери Асберга (S.A. Montgomery et al., British Journal of Psychiatry, 1979,134: 382-389).

Типичное клиническое исследование повышенного чувства голода невротического происхождения производится следующим образом. Часть группы из двадцати (20) пациентов женского пола в возрасте от 18 до 40 лет, которые в соответствии с диагнозом DSM-IV страдают от невротического повышенного чувства голода, в течение 8 недель будет проходить курс лечения 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазином или одной из его физиологически приемлемых солей, а остальным будет назначен прием плацебо в дважды скрытом виде.

Клинические изменения оценивают путем сравнения частоты излишних приемов пищи и эпизодов ее рвотного извержения, а также при помощи измерения веса. Симптомы, сопряженные с невротическим повышенным чувством голода, такие как депрессия, оценивают по шкале Монтгомери Асберга, как описано в работе S.A. Montgomery et al., British Journal of Psychiatry, 1979, 134: 382-389.

Кроме того, изобретение относится к применению в производстве медицинских препаратов для лечения пищевых расстройств и/или ожирения и/или от потери аппетита, в которых фармакологически приемлемой солью является гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина.

Изобретение относится также к применению фармацевтической композиции, которая содержит, по крайней мере, одно соединение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина и/или одну из его биосовместимых солей совместно с твердым, жидким или полужидким эксципиентом или адъюланктом, предназначенной для лечения пищевых расстройств и/или ожирения и/или потери аппетита.

Таким образом, данным изобретением предлагается фармацевтический препарат для лечения пищевых расстройств, и/или ожирения, и/или потери аппетита, отличающийся тем, что он содержит, по крайней мере, 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин или одну из его фармацевтически приемлемых солей.

Соединения по данному изобретению предпочтительно назначают аналогично другим известным и имеющимся в продаже препаратам для лечения пищевых расстройств, и/или ожирения, и/или потери аппетита (например, флуоксетин, флувоксамин), предпочтительно в дозах приблизительно от 0,1 до 500 мг, в особенности от 5 до 300 мг в одной дозе. Дневная доза предпочтительно должна содержать от 0,01 до 10 мг/кг веса тела. Тем не менее, специфическая доза для каждого пациента зависит от всех видов факторов, например от активности употребляемого специфического соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, продолжительности и графика назначения, скорости экскреции, комбинации фармацевтических веществ и степени тяжести конкретного расстройства, на лечение которого направлена терапия. Оральное назначение является предпочтительным, однако можно применять и пероральные варианты (например, внутривенные или чрескожные).

Кроме того, обнаружено, что 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин проявляет активность против фибромиальгии.

Соответственно, настоящее изобретение относится к применению 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли в производстве медицинских препаратов для лечения фибромиальгии.

Фибромиальгия - хроническое мышечное расстройство, которое характеризуется болью во всей двигательной системе, причем эта боль не связана ни с воспалением, ни с физиологическим состоянием пациента, и этот симптом сопровождается синдромом хронической усталости во множественных точках приложения. В качестве других симптомов можно указать нарушения сна, утреннюю ригидность, головную боль, синдромы раздражимости кишечника и мочевого пузыря, а также парестезию. У пациентов, страдающих фибромиалы-ией, не наблюдается повышенных значений воспалительных или ревматоидных факторов. По данным проведенного в США опроса от фибромиальгии страдают 2% населения.

В последние годы были разработаны некоторые параметры диагностики (например, М.В.Yunus, Z.Rheumatol 1989, 48: 217-222), позволяющие отличать фибромиальгию от соматических и психиатрических расстройств с перекрывающимися симптомами.

Причины возникновения фибромиальгии неизвестны, однако обнаружено, что антидепрессивный препарат амитриптилин обеспечивает положительный клинический эффект [L Stander, CNS Drugs 1999,11: 49-60]. Установлено, что 1-(4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)- пиперазин и/или его физиологически приемлемая соль оказывают аналогичное влияние на систему регулирования сна, однако не имеют антихолинергических побочных эффектов, с которыми сопряжено использование трициклических антидепрессантов. Далее, некоторые исследования изменений спинномозговой жидкости свидетельствуют о связи серотонина и фибромиальгии на определенных участках центральной нервной системы [I.J.Russell et al.. Arthritis Rheum 1992, 35: 550-556 and E. Houvenagel era/., Rev. Rheum. Mal Osteoartic 1990, 57: 21-23].

Быстрые способы тестирования болеутоляющих свойств препаратов - это тест абдоминального сокращения (волнообразного), описанный в работе E. Siegmund и др., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957, 95: 729-731 и подкожный формалиновый тест, описанный в статье S.Hunskaar et аl., J.Neurosci. Meth. 1985,14: 69-76. Например, при оральном приеме дозы 30 мг/кг гидрохлорида 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина, абдоминальное сокращение уменьшается на 82%, а оральный прием 10 мг/кг уменьшает на 79% болевой ответ на введение формалина.

Более совершенная модель фибромиальгии на животных представляет собой хронические сокращения седалищного нерва крыс, связанное с гиперповышенной чувствительностью к боли, аллодинией и спонтанной болью [G.J. Bennett G.J. and Y.K.Xie, Pain 1988, 33: 87-107]. В этой модели крыс анестезируют и на левый седалищный нерв туго навязывают 4 лигатуры с интервалом 1 мм. Тестирование крыс в отношении реакции на тепловую и тактильную стимуляцию производят после того, как полностью устанавливается хроническое состояние, т.е. через неделю после хирургической операции на седалищном нерве. Крысу помещают в ящик. Для тепловой стимуляции источник инфракрасного излучения фокусируют на поврежденной и неповрежденной задних лапах и регистрируют задержку отдергивания задних лап. Для тактильного стимулирования применяют кончик электронного зонда Von Frey probe с увеличением давления на поврежденную и неповрежденную задние лапы; при этом регистрируют силу нажима, при которой лапа отдергивается.

Типичное клиническое исследование фибромиальгии производят следующим образом. В течение восьми недель лечение двадцати (20) пациентов мужского или женского пола в возрасте от 18 до 65 лет, страдающих от фибромиальгии, проводят при помощи 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли в виде открытого клинического исследования. Определение клинических улучшений производят на основе оценки болевых симптомов по 100 мм визуальной аналоговой шкале общей боли (Visual Analogue Scale for overall pain) и по результатам опроса по болевой анкете МакГилла по методике, описанной в работе R. Melzack, Pain 1987, 30:191-197. Симптомы депрессии оценивают по шкале Монтгомери Асберга, по методике, описанной в работе S.A. Montgomery et al., British Journal of Psychiatry, 1979,134: 382-389, и по шкале оценки депрессивных состояний Гамильтона, как описано в статье М. Hamilton, Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 1960, 23: 56-62.

Клиническое улучшение можно оценивать также на основе количества положительных точек приложения (сумма ТР ≥ 11 из 18), в соответствии с критерием ACR (Arthritis Rheum. 1990, 33: 160-172) для диагностики фибромиальгии.

Кроме того, данное изобретение относится к применению в производстве медицинских препаратов для лечения фибромиальгии, в которых фармакологически приемлемой солью является гидрохлорид 1 -[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина.

Настоящее изобретение относится также к применению для лечения фибромиальгии фармацевтической композиции, содержащей, по крайней мере, одно соединение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина и/или одну из его биосовместимых солей совместно с, по крайней мере, одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом или адъюланктом.

Таким образом, данным изобретением предлагается фармацевтический препарат для лечения фибромиальгии, отличающийся тем, что он содержит, по крайней мере, 1-(4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин или одну из его фармацевтически приемлемых солей.

Соединения по данному изобретению предпочтительно назначают таким же образом, как и другие известные и имеющиеся в продаже препараты для лечения фибромиальгии (например, амитриптилин), предпочтительно - в дозах приблизительно от 0,1 до 500 мг, в особенности - от 5 до 300 мг в одной дозе. Дневная доза составляет предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг веса тела. Тем не менее, специфическая доза для каждого пациента зависит от всех видов факторов, например от активности употребляемого специфического соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, продолжительности и графика назначения, скорости экскреции, комбинации фармацевтических веществ и степени тяжести конкретного расстройства, на лечение которого направлена терапия. Оральное назначение является предпочтительным, однако можно применять и пероральные варианты (например, внутривенные или чрескожные).

Все фармацевтические препараты, которые применяются для лечения субтипа тревожных расстройств, биполярных расстройств, мании, слабоумия, а также расстройств, вызываемых веществами, половых дисфункций, пищевых расстройств, ожирения, отсутствия аппетита и фибромиальгии можно применять как фармацевтические препараты в медицине и ветеринарии.

Способ производства фармацевтических препаратов, которые применяются для лечения субтипа тревожных расстройств, биполярных расстройств, мании, слабоумия, а также расстройств, вызываемых веществами, половых дисфункций, пищевых расстройств, ожирения, отсутствия аппетита и фибромиальгии отличается тем, что из 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или одной из его фармацевтически приемлемых солей формуют подходящие порции совместно, по крайней мере, с одним твердым, жидким или полужидким эксципиентом или адъюланктом.

Подходящими эксципиентами являются органические или неорганические вещества, которые пригодны для энтерального (например, орального), парентерального или местного назначения и которые не вступают в реакции с 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазином и/или одной из его биосовместимых солей, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицеролтриацетат, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин. Для оральных назначений препарат применяют, главным образом, в форме таблеток, пилюль, таблеток в сахарной оболочке, капсул, порошков, гранул, сиропов, жидкостей или капель; для ректальных назначений препарат применяют преимущественно в виде суппозиториев, для парентеральных назначений препарат применяют, в основном, с растворителями, предпочтительно в виде масляных или водных растворов, кроме того, применяют суспензии, эмульсии или импланты, для местных назначений применяют формы пластырей, мазей, кремов и порошков. Кроме того, 1 -[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин/или одна из его фармацевтически приемлемых солей могут быть лиофилизованы и полученные лиофилизаты можно применять, например, для приготовления инъекционных препаратов. Указанные выше препараты могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные компоненты, такие как глиданты, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие агенты, эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления, буферные вещества, красители, отдушки и/или другие активные ингредиенты, например один или более витаминов. Если это желательно, можно приготавливать препараты с пролонгированным выходом 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его биосовместимой соли.

Приведенные ниже примеры относятся к фармацевтическим продуктам.

Пример А: Флаконы

Раствор 100 г 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли и 5 г динатрийводородфосфата в 3 л дважды дистиллированной воды доводят до рН 6,5 при помощи 2N соляной кислоты, пропускают через фильтр-стерилизатор, разливают по флаконам, производят лиофилизацию в стерильных условиях и запечатывают в стерильном виде. Каждый флакон содержит 5 мг активного ингредиента.

Пример В: Суппозитории

Смесь 20 г 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли сплавляют с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, полученную смесь разливают в формы и дают остыть. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного ингредиента.

Пример С: Раствор

Раствор приготавливают из 1 г 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли, 9,38 г NaH₂PO₄· 2H₂O, 28,48 г Na₂PO₄· 12H₂O и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл дважды дистиллированной воды. Доводят рН до 6,8, а объем раствора - до 1 л и производят стерилизацию облучением. Этот раствор можно применять в форме глазных капель.

Пример D: Мазь

500 мг 1 -[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли смешивают с 99,5 г вазелина при асептических условиях.

Пример Е: Таблетки

Смесь 1 кг 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния таблетируют обычным способом, таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного ингредиента.

Пример F: Таблетки в сахарной оболочке

Смесь таблетируют, как описано в Примере Е, затем на таблетки по обычным методикам наносят покрытие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, траганта и красителя.

Пример G: Капсулы

2 кг 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли расфасовывают в твердые желатиновые капсулы по обычным методикам так, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного ингредиента.

Пример Н: Ампулы

Раствор 1 кг 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли в 60 л дважды дистиллированной воды пропускают через фильтр-стерилизатор, разливают по ампулам, лиофилизируют при стерильных условиях и запечатывают в стерильном виде. Каждая ампула содержит 10 мг активного ингредиента.

Пример I: Аэрозоль для ингаляций

14 г 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли растворяют в 10 л изотонического раствора NaCl, полученный раствор разливают в имеющиеся в продаже аэрозольные контейнеры с дозатором. Раствор можно распылять в рот или нос. Одна доза (приблизительно 0,1 мл) соответствует примерно 0,14 мг.

Формула изобретения

1. Применение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли в качестве активного ингредиента в производстве медицинских препаратов для лечения субтипа тревожных расстройств, выбранных из субтипов панического расстройства, сопряженного или несопряженного с боязнью открытого пространства, собственно боязни открытого пространства, навязчиво-маниакальных симптоматических расстройств, социальной фобии, расстройства типа посттравматического стресса, проявлений острого стресса и/или общетревожного расстройства.

2. Фармацевтический препарат для лечения субтипа тревожных расстройств по п.1, отличающийся тем, что он содержит по крайней мере 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазин или одну из его фармацевтически приемлемых солей.

3. Применение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли в качестве активного ингредиента в производстве медицинских препаратов для лечения биполярных расстройств.

4. Применение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли в качестве активного ингредиента в производстве медицинских препаратов для лечения мании.

5. Применение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли в качестве активного ингредиента в производстве медицинских препаратов для лечения слабоумия.

6. Применение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли в качестве активного ингредиента в производстве медицинских препаратов для лечения вызываемых веществами расстройств.

7. Применение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли в качестве активного ингредиента в производстве медицинских препаратов для лечения половых дисфункций.

8. Применение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли в качестве активного ингредиента в производстве медицинских препаратов для лечения пищевых расстройств, отсутствия аппетита или ожирения.

9. Применение 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина или его физиологически приемлемой соли в качестве активного ингредиента в производстве медицинских препаратов для лечения фибромиальгии.

10. Применение по пп.1 и 3-9, согласно которому фармакологически приемлемой солью является гидрохлорид 1-[4-(5-цианоиндол-3-ил)бутил]-4-(2-карбамоилбензофуран-5-ил)-пиперазина.