Водный раствор интерферона-альфа-два человека для инъекций



 

Изобретение относится к биотехнологии и предназначено для использования в фармацевтической промышленности для производства стабильного водного раствора генно-инженерного интерферона-альфа-два, не содержащего альбумин, для инъекций, необходимого для лечения различных вирусных и онкологических заболеваний. Водный раствор интерферона-альфа-два человека для инъекций содержит буфер для поддержания рН раствора 4,5-7,0, неионогенный детергент, консервант, обладающий антимикробной активностью, агент, обеспечивающий изотоничность раствора, воду для инъекций и дополнительно содержит окисленный глутатион и/или лимонную кислоту для предотвращения потери активности интерферона. Технический результат: способ обеспечивает получение раствора интерферона-альфа-два для инъекций, стабильного в стандартных условиях хранения (5С) и при хранении в условиях повышенной температуры (25, 35С). 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Предлагаемое техническое решение относится к биотехнологии и предназначено для использования в фармацевтической промышленности для производства стабильного водного раствора генно-инженерного интерферона-альфа-два (ИФН альфа-2), не содержащего альбумин, для инъекций, необходимого для лечения различных вирусных и онкологических заболеваний.

Интерферон является высокоактивным белком, единичная терапевтическая доза интерферона составляет десятки микрограммов. Такие разбавленные белковые растворы быстро теряют свою биологическую активность, легко инактивируются различными факторами окружающей среды, такими как температура, кислород воздуха, наличие тяжелых металлов, физические воздействия.

Для того чтобы обеспечить оптимальные потребительские свойства, ингредиенты раствора интерферона должны быть тщательно отобраны из множества потенциально пригодных агентов и хорошо сочетаться друг с другом. Выбор буферной системы и бактериостатика имеет большое значение для сохранения стабильности и активности белка и во многом определяет сохранность препарата. Потерю активности можно предотвратить, если добавить в водный раствор белка различные стабилизирующие агенты.

В настоящее время в России производится сухая лекарственная форма рекомбинантного интерферона-альфа-два - “реаферон-ЕС”, содержащая в своем составе сывороточный альбумин человека (HSA) [1]. Однако это связано с проблемами опасности вирусного заражения и аллергенности для лиц с повышенной чувствительностью к препаратам белков крови, что в свою очередь может привести к образованию антител.

Известны водные растворы интерферона, в которых не используется HSA.

Например, водный раствор интерферона-альфа, содержащий в качестве буферной системы ацетат аммония со значением рН, отличающимся более чем на одну единицу от изоэлектрической точки белка, неионогенный детергент и в некоторых случаях стабилизатор, не содержащий в своем составе консервантов [2].

Однако исключение из состава препарата консерванта в условиях крупномасштабного производства требует дополнительных мер по обеспечению стерильности препарата и не может полностью гарантировать исключения опасности бактериального заражения белковых растворов. Кроме того, отсутствие в технологии получения продувки инертными газами может приводить к снижению стабильности белка при хранении вследствие его окисления кислородом воздуха.

Также известен раствор интерферона-альфа для инъекций, содержащий буферную систему, поддерживающую значение рН раствора в интервале 4,5-7,1, хелатообразователь, неионогенный детергент (твин - 80 или твин - 20) в количестве, необходимом для стабилизации интерферона-альфа и предотвращения потери его активности, агент, обеспечивающий изотоничность раствора, консервант, обладающий антимикробной активностью, и воду для инъекций, при этом он содержит (0,1-100,0)106 МЕ/мл интерферона-альфа.

В качестве буферной системы предлагаемый раствор предпочтительно содержит двузамещенный фосфат натрия и монозамещенный фосфат натрия, в качестве хелатообразователя содержит динатрий ЭДТА или лимонную кислоту, в качестве агента, обеспечивающего изотоничность - натрия хлорид, а в качестве консерванта - вещество, выбранное из группы, включающей метакрезол, фенол, метилпарабен, пропилпарабен или их смеси.

В качестве интерферона предлагаемый водный раствор содержит интерферон-альфа-два [3].

Наиболее близким к предложенному техническому решению (прототип) является водный раствор интерферона, содержащий интерферон-альфа, с буферной системой - ацетат аммония или лактат натрия, рН 4,5-5,5, содержащий неионогенный детергент и бензиловый спирт в качестве консерванта [4].

В растворах интерферона-альфа-два [3, 4], содержащих от 3106 до 36106 МЕ/мл, при хранении в течение 3 месяцев при температуре 5С сохраняется более 90% исходного основного компонента, по результатам высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЖХ) с обращенной фазой.

Однако при хранении препарата при повышенной температуре (25, 35С), в условиях резкого ускорения деструктивных процессов (окислительные и др.), наблюдается недостаточная стабильность интерферона, особенно при наиболее распространенных в терапевтической практике дозировках препарата от 3106- до 6106 МЕ/мл ИФН альфа-2 [4].

Повысить термостабильность водных растворов удается при получении их препарата в условиях “практически полного отсутствия растворенного кислорода”, а также внесением в разбавленный белковый раствор дополнительных ингредиентов, предотвращающих деструктивные процессы и способствующих сохранению биологически активной нативной структуры белка.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является получение водного раствора высокоочищенного интерферона-альфа-два для инъекций, стабильного в стандартных условиях хранения и при хранении в условиях повышенной температуры.

Указанный технический результат достигается тем, что в водный раствор интерферона для инъекций, содержащий буфер для поддержания рН раствора 4,5-7,0, неионогенный детергент, консервант, обладающий антимикробной активностью, агент, обеспечивающий изотоничность раствора, воду для инъекций, дополнительно содержит окисленный глутатион и/или лимонную кислоту, при следующем соотношении компонентов на 1 мл:

Интерферона-альфа-два ME, (1-36)106

Неионогенный детергент, мг 0,01-1,0

Буфер для поддержания рН 4,5-7,0, mM 10,0-25,0

Консервант, мг 0,06-20,0

Окисленый глутатион, мг 0,01-0,1

Или лимонная кислота 0,8-2,0

Или окисленный глутатион 0,01-0,1

И лимонная кислота 0,8-2,0

Агент, обеспечивающий

изотоничность раствора: В количестве, достачном для придания изотоничности раствору

Вода для инъекций, мл До 1,0

Водный раствор интерферона содержит высокоочищенный рекомбинантный интерферон-альфа-два из телец включения штамма Е. coli SG 20050 рIF16 в количестве (1-36)106 ME на 1 мл (общее содержания белка 0,01-0,16 мг).

В качестве буферной системы для поддержания рН 4,5-7,0 водный раствор интерферона содержит фосфатный буфер в концентрации 10-25 mM или буфер - натрий фосфат двузамещенный- лимонная кислота в концентрации 10-25 mM.

В качестве консерванта водный раствор интерферона содержит метилпарабен в концентрации 0,6-1,8 мг/мл либо смесь метилпарабен в концентрации 0,6-1,8 мг/мл и пропилпарабен в концентрации 0,06-0,18 мг/мл, либо метакрезол в концентрации 0,5-2,0 мг/мл, либо бензиловый спирт в концентрации 8,0-20,0 мг/мл.

В качестве неионогенного детергента он содержит твин-80 или твин-20 в количестве 0,01-1,0 мг/мл.

В качестве агента, обеспечивающего изотоничность, предлагаемый раствор содержит натрий хлорид или глицин. Количество данного агента зависит от композиции раствора и в случае натрия хлористого находится в пределах 1-10 мг/мл.

В качестве хелатообразователя содержит динатриевую соль ЭДТА в количестве 0,01-1,0 мг/мл, в случае применения фосфатной буферной системы либо лимонную кислоту в составе буфера - натрий фосфат двузамещенный - лимонная кислота в концентрации 0,8-2,0 мг/мл.

В качестве стабилизирующей добавки вводят окисленный глутатион в концентрации 0,01-0,1 мг/мл, являющийся регулятором природного метаболизма клетки, и/или лимонную кислоту в концентрации 0,8-2,0 мг/мл.

Добавка окисленного глутатиона - естественного метаболита клетки - способствует защите интерферона от значительной деструкции и предотвращает потери интерферона при хранении. Окисленный глутатион, подвергаясь деструкции одновременно с интерфероном, тем самым выступает в роли защитного агента. Кроме того, окисленный глутатион предотвращает восстановление цистинов, препятствует возникновению случайных дисульфидных связей, приводящих к образованию неактивных мономеров и олигомеров.

Установлено также, что окисленный глутатион является стимулятором эндогенной продукции цитокинов и гемопоэтических факторов, и использование его в качестве фармацевтического препарата позволяет добиться существенного терапевтического эффекта у людей, страдающих онкологическими и инфекционными заболеваниями. Такая вспомогательная добавка, не нарушающая стабильность композиции, не только обладает свойством “защитного” агента для молекулы интерферона, но и является иммунокорректором, поэтому введение такой добавки целесообразно с позиции современной медицины [5].

В качестве стабилизирующей добавки вводят лимонную кислоту, которая является важным продуктом обмена в живых организмах, участвует в цикле трикарбоновых кислот и глиоксилатном цикле. Лимонная кислота и ее соли находят широкое применение в качестве компонентов многих лекарственных средств, в том числе инъекционных. В составе препарата лимонная кислота находит применение не только в качестве составной части изотонического буферного раствора, но и как антиоксидант и хелатообразователь. Благодаря последнему свойству могут быть исключены другие хелатообразователи, например динатриевая соль ЭДТА, поскольку применение последней требует осторожности из-за ее возможного влияния на физиологические процессы.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного исполнения.

Процедура получения водного раствора интерферона-альфа-два

Растворы интерферона разного состава получают в асептических условиях в ламинар-боксе. В стеклянный мерный сосуд загружают навески компонентов, за исключением твина и глутатиона. Растворяют при интенсивном перемешивании в воде для инъекций (2/3 от объема раствора). Полученный раствор продувают аргоном. После чего добавляют твин и глутатион. Раствор перемешивают и добавляют расчетный объем раствора интерферона. Вновь осторожно перемешивают и доводят объем раствора до конечного значения водой для инъекций, раствор фильтруют с использованием фильтра с размером пор 0,22 мкм и разливают в предварительно продутые аргоном стеклянные флаконы или ампулы.

Пример 1

Водный раствор интерферона-альфа-два в натрий-фосфатном буфере с использованием окисленного глутатиона в концентрации 0,03 мг/мл и метилпарабена в качестве консерванта готовят аналогично процедуре получения в следующем соотношении на 1 мл:

Интерферон-альфа-два, ME 4,0106

Натрий фосфорнокислый двузамещенный двенадцативодный, мг 4,5

Натрий фосфорнокислый однозамещенный двуводный, мг 1,5

Динатриевая соль ЭДТА, мг 0,1

Твин - 80, мг 0,1

Метилпарабен, мг 1,2

Окисленный глутатион, мг 0,03

Натрия хлорид, мг 7,5

Вода, мл До 1,0

Пример 2

Водный раствор интерферона-альфа-два в натрий-фосфатном буфере с использованием окисленного глутатиона в концентрации 0,1 мг/мл и метилпарабена в качестве консерванта готовят аналогично процедуре получения в следующем соотношении на 1 мл:

Интерферон-альфа-два, ME 6,0106

Натрий фосфорнокислый двузамещенный двенадцативодный, мг 4,5

Натрий фосфорнокислый однозамещенный двуводный, мг 1,5

Динатриевая соль ЭДТА, мг 0,1

Твин-80, мг 0,1

Метилпарабен 1,5

Окисленный глутатион, мг 0,1

Натрия хлорид, мг 7,5

Вода, мл До 1,0

Пример 3

Водный раствор интерферона-альфа-два на основе буфера натрий фосфат двузамещенный-лимонная кислота с концентрацией лимонной кислоты 1,0 мг/мл и метилпарабеном в качестве консерванта готовят аналогично процедуре получения в следующем соотношении на 1 мл:

Интерферон-альфа-два, ME 4,0106

Натрий фосфорнокислый двузамещенный двенадцативодный, мг 8,3

Кислота лимонная одноводная, мг 1,0

Натрия хлорид, мг 6,2

Твин-80, мг 0,1

Метилпарабен, мг 1,2

Вода, мл До 1,0

Пример 4

Водный раствор интерферона-альфа-два на основе буфера - натрий фосфат двузамещенный-лимонная кислота с концентрацией лимонной кислоты 1,5 мг/мл и метилпарабеном в качестве консерванта готовят аналогично процедуре получения в следующем соотношении на 1 мл:

Интерферон-альфа-два, ME 4,0106

Натрий фосфорнокислый двузамещенный двенадцативодный, мг 8,5

Кислота лимонная одноводная, мг 1,5

Натрия хлорид, мг 6,1

Твин - 80, мг 0,1

Метилпарабен, мг 1,5

Вода, мл До 1,0

Пример 5

Водный раствор интерферона-ильфа-два на основе буфера - натрий фосфат двузамещенный-лимонная кислота с концентрацией лимонной кислоты 1,5 мг/мл и бензиловым спиртом в качестве консерванта готовят аналогично процедуре получения в следующем соотношении на 1 мл:

Интерферон-альфа-два, ME 4,0106

Натрий фосфорнокислый двузамещенный двенадцативодный, мг 8,5

Кислота лимонная одноводная, мг 1,5

Натрия хлорид, мг 6,1

Твин-80, мг 0,1

Бензиловый спирт, мг 10,0

Вода, мл До 1,0

Пример 6

Водный раствор интерферона-альфа-два на основе буфера - натрий фосфат двузамещенный-лимонная кислота с концентрацией лимонной кислоты 1,5 мг/мл, с использованием окисленного глутатиона в концентрации 0,1 мг/мл и бензилового спирта в качестве консерванта готовят аналогично процедуре получения в следующем соотношении на 1 мл:

Интерферон-альфа-два, ME 4,0106

Натрий фосфорнокислый двузамещенный двенадцативодный, мг 8,5

Кислота лимонная одноводная, мг 1,5

Твин-80, мг 0,1

Натрия хлорид, мг 6,1

Окисленный глутатион, мг 0,1

Бензиловый спирт, мг 10,0

Вода, мл До 1,0

Пример 7

Водный раствор интерферона-альфа-два на основе буфера - натрий фосфат двузамещенный-лимонная кислота с концентрацией лимонной кислоты 1,3 мг/мл, с использованием окисленного глутатиона в концентрации 0,03 мг/мл и метилпарабена в качестве консерванта готовят аналогично процедуре получения в следующем соотношении на 1 мл:

Интерферон-альфа-два, ME 4,0106

Натрий фосфорнокислый двузамещенный двенадцативодный, мг 8,5

Кислота лимонная одноводная, мг 1,3

Твин-80, мг 0,1

Натрия хлорид, мг 6,1

Окисленный глутатион, мг 0,03

Метилпарабен, мг 1,2

Вода, мл До 1,0

Пример 8

Водный раствор интерферона-альфа-два в натрий - фосфатном буфере с использованием метакрезола в качестве консерванта готовят аналогично процедуре получения в следующем соотношении на 1 мл:

Интерферон-альфа-два, ME 4,0106

Натрий фосфорнокислый двузамещенный двенадцативодный, мг 4,5

Натрий фосфорнокислый однозамещенный двуводный, мг 1,5

Динатриевая соль ЭДТА, мг 0,1

Твин-80, мг 0,1

Натрия хлорид, мг 7,5

Метакрезол, мг 1,5

Вода, мл До 1,0

Пример 9

Водный раствор интерферона-альфа-два в аммоний-ацетатном буфере, рН 5,0, с использованием бензилового спирта в качестве консерванта, не содержащий вспомогательные ингредиенты, готовят аналогично процедуре получения, без добавления глутатиона, в следующем соотношении на 1 мл:

Интерферон-альфа-два, ME 4,0106

Ацетат аммония, мг 0,77

Твин - 80, мг 0,2

Бензиловый спирт, мг 10,0

Натрия хлорид, мг 7,2

Вода для инъекций, мл До 1,0

Результаты стабильности растворов хранения при различных температурах приведены в таблице.

Полученные при выполнении данного технического решения стабилизированные водные растворы интерферона-альфа-два хранились в ампулах или в стерилизованных флаконах из стекла для лекарственных средств, укупоренных резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками.

Водные растворы интерферона-альфа, содержащие добавки (примеры 1-7). стерильны, нетоксичны на культуре клеток легкого эмбриона человека Л-68 и в экспериментах на животных (белые мыши, морские свинки). Вызывают незначительное (не более 2С) повышение температуры при внутривенном введении кроликам, т.е. слабопирогенны. Проявляют биологическую (противовирусную) активность, свойственную интерферону-альфа-два при титровании на культуре клеток Л-68.

По результатам испытаний на культуре клеток и животных можно сделать заключение о возможности использования предлагаемых водных растворов в качестве инъекционных лекарственных препаратов для лечения вирусных и онкологических заболеваний человека.

Данные по биологической активности и физико-химической стабильности интерферона-альфа-два в водных растворах после хранения при различных температурах (5, 25, 35С) представлены в таблице (примеры 1-9).

Для контроля in vitro биологической (антивирусной) активности водных растворов интерферона-альфа-два, полученных, как указано в примерах 1-7, используют метод подавления цитопатогенного действия вируса энцефаломиокардита мышей в культуре клеток легкого эмбриона человека Л-68, выращенной в монослое в 96-луночных микропланшетах.

Содержание интерферона в растворах (в %) определяют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонке с обращенной фазой (ВЖХ), иммуноферментным анализом (ИФА) с использованием компонентов производства 000 “Протеиновый контур” (г.Санкт-Петербург) и электрофорезом в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (ПААГ-ДСН) с денситометрированием.

Водный раствор интерферона, не содержащий стабилизирующих добавок, имеющих рН 6,0-7,0 и полученный по аналогии с изобретением [3] (пример 8), сохраняет приемлемую стабильность при хранении при температуре 5С в течение 12 месяцев (сохраняется более 90% основного компонента). Раствор интерферона, полученный по изобретению [4] (пример 9) с рН 4,5-5,0, менее стабилен, сохраняется не более 78% интерферона. При этом в обоих случаях при повышенных температурах (25 и 35С) наблюдается уменьшение содержания активного компонента до 70-80%, что подтверждается различными аналитическими методами.

Введение в качестве защитной добавки окисленного глутатиона в концентрации 0,01-0,10 мг/мл (примеры 1, 2, 6, 7) приводит к увеличению стабильности интерферона при хранении его водных растворов как при температуре 5С в течение 12 месяцев по сравнению с раствором, описанным в примере 9, так и при повышенных температурах 25С и 35С. Сохранность интерферона составляет 90-95%, при этом не наблюдается уменьшения биологической активности растворов.

Повышение стабильности растворов интерферона наблюдается также при использовании в качестве дополнительного ингредиента лимонной кислоты. Введение лимонной кислоты (в концентрации: 1,0; 1,3; 1,5; мг/мл) в состав буфера для поддержания рН повышает стабильность препарата при различных температурах хранения (примеры 3, 4, 7, 5), исключает необходимость использования других хелатообразователей, позволяет использовать широкий спектр бактериостатиков - бензилового спирта, метил- и пропилпарабенов, метакрезола и т.д.

Добавление лимонной кислоты препятствует окислению метакрезола, сохраняя раствор интерферона бесцветным, в то время как при хранении некоторых растворов, содержащих метакрезол и не содержащих лимонную кислоту, постепенно растворы приобретали окрашивание, особенно при повышенных температурах.

На основании анализа полученных экспериментальных данных можно заключить, что в водных растворах интерферона-альфа-два, содержащих в качестве защитных добавок как окисленный глутатион, так и лимонную кислоту, в стандартных условиях хранения лекарственных препаратов (5С в течение 12 месяцев) и при повышенных температурах (25C, 3 мес. и 35С, 1 мес.) обеспечивается 100%-ная сохранность биологической активности интерферона-альфа-два и не менее чем 95%-ная стабильность активной субстанции по данным титрования на культуре клеток Л-68, ВЖХ, ИФА и электрофореза.

Таким образом, введение дополнительных ингредиентов исключает значительные потери интерферона при наиболее употребляемых в терапевтической практике дозах (3,0106-6,0106 МЕ/мл).

Повышенная термостабильность водных растворов интерферона-альфа-два, полученных по данному техническому решению, обеспечивает получение инъекционной лекарственной формы интерферона с увеличенным сроком годности препарата.

Помимо этого, введение глутатиона, известного как иммуномодулятор [5], в состав лекарственного препарата может иметь клинически значимый эффект при лечении вирусных и онкологических заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА

1. ФСП 42-0241-1184-01. Реаферон-ЕС, порошок для приготовления инъекционных растворов.

2. Патент РФ №2180233, А 61 К 38/00, Бюл. №7, опубл. 10.03.2002.

3. Патент РФ №2157236, А 61 К 38/21, Бюл. №28, опубл. 10.10.2000.

4. Патент РФ №2113845, А 61 К 9/08, Бюл. №18, опубл. 27.06.1998.

5. Патент РФ №2089179, А 61 К 9/08, Бюл. №25, опубл. 10.09.1997.

Формула изобретения

1. Водный раствор интерферона для инъекций, содержащий высокоочищенный рекомбинантный интерферона-альфа-два (1-36)106 ME, буфер для поддержания рН раствора 4,5-7,0, неионогенный детергент, консервант, обладающий антимикробной активностью, агент, обеспечивающий изотоничность раствора, воду для инъекций, отличающийся тем, что он дополнительно содержит окисленный глутатион и/или лимонную кислоту при следующем соотношении компонентов на 1 мл:

Интерферона-альфа-два ME, (1-36)106

Неионогенный детергент, мг 0,01-1,0

Буфер для поддержания рН 4,5-7,0, мM 10,0-25,0

Консервант, мг 0,06-20,0

Окисленный глутатион, мг, или 0,01-0,1

Лимонная кислота 0,8-2,0

или

Окисленный глутатион и 0,01-0,1

Лимонная кислота 0,8-2,0

Агент, обеспечивающий изотоничность

раствора В количестве,

достаточном для придания

изотоничности раствору

Вода для инъекций, мл До 1,0

2. Водный раствор по п.1, отличающийся тем, что в качестве буферной системы для поддержания рН 4,5-7,0 содержит фосфатный буфер в концентрации 10-25 мM или буфер двузамещенный фосфат натрия-лимонная кислота в концентрации 10-25 мM.

3. Водный раствор по п.1, отличающийся тем, что в качестве консерванта содержит метилпарабен в концентрации 0,6-1,8 мг/мл, либо смесь метилпарабена в концентрации 0,6-1,8 мг/мл и пропилпарабена в концентрации 0,06-0,18 мг/мл, либо метакрезол в концентрации 0,5-2,0 мг/мл, либо бензиловый спирт 8,0-20,0 мг/мл.

QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Таргонский Сергей Николаевич

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество "ВЕКТОР-МЕДИКА"

Договор № РД0013232 зарегистрирован 17.10.2006

Извещение опубликовано: 27.11.2006        БИ: 33/2006

* ИЛ - исключительная лицензия        НИЛ - неисключительная лицензия

QZ4A - Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Таргонский Сергей Николаевич

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество "ВЕКТОР-МЕДИКА"

Характер внесенных изменений (дополнений):Срок действия договора РД0013232 продлен до 17.10.2012

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения: 17.10.2006 № РД0013232

Извещение опубликовано: 20.12.2009        БИ: 35/2009

* ИЛ - исключительная лицензия НИЛ - неисключительная лицензия



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, в частности к химиотерапии метастатических поражений головного мозга

Изобретение относится к производным 5’-дезоксицитидина общей формулы где R1 обозначает атом водорода или группу, которая легко гидролизуется в физиологических средах; R2 обозначает атом водорода или группу -CO-OR4, где R4 обозначает насыщенную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, включающую от одного до пятнадцати атомов углерода, или группу формулы -(CH2)n-Y, где Y обозначает циклогексил или фенил, а n равно целому числу от 0 до 4; R3 обозначает атом водорода, брома, йода, цианогруппу, С1-С4алкильную группу, которая может быть замещена атомом (ами) галогена, винильную или этинильную группу, которая может быть замещена атомом (ами) галогена, С1-С4алкилом; при условии, что R2 и R3 не могут одновременно обозначать атом водорода

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, урологии, и может быть использовано при лечении больных с распространенным раком предстательной железы с метастатическим поражением позвоночника

Изобретение относится к медицине

Изобретение относится к новым соединениям, металлкомплексам карборанилпорфиринов общей формулы I, обладающим противоопухолевой активностью и низкой токсичностью, которые могут быть использованы в борнейтронзахватной терапии рака

Изобретение относится к медицине и касается способов лечения опухолей и метастазов с использованием комбинации антиангиогенной терапии и иммунотерапии

Изобретение относится к таблеткам с пленочным покрытием, включающим в качестве активного соединения циклофосфамид и содержащим в ядре таблетки циклофосфамид, один или несколько наполнителей, один или несколько осушителей-связующих за исключением набухшего крахмала, регулятор текучести и замасливатель

Изобретение относится к области медицины и касается стабильной формы противоракового препарата, содержащего паклитаксель, и способа ее получения путем растворения кристаллического паклитакселя в нейтральном органическом растворителе, выбранном из группы, состоящей из ацетонитрила, диоксана, этанола или их смеси, при условии, что содержание индивидуальных растворителей в смеси находится в пределах от 5 до 95%, тогда как содержание воды находится в пределах от 0 до 60%, необязательно фильтрования образовавшегося раствора, замораживания и удаления растворителей сублимацией при пониженном давлении, при низкой температуре, и необязательно разделения на дозы в условиях, обеспечивающих стерильность

Изобретение относится к композициям для перорального введения паклитаксела и родственных таксанов пациентам и способам лечения с применением таких композиций

Изобретение относится к полипептиду (I), представляющему собой мутантный белок IL-2 человека с нумерацией согласно IL-2 дикого типа, где человеческий IL-2 замещен по крайней мере по одному положению, 20, 88 или 126, благодаря чему указанный мутантный белок активирует Т-клетки предпочтительно перед естественными киллерными (NK) клетками; фармацевтической композиции, обладающей иммуностимулирующей активностью, включающей полипептид I; полинуклеотиду, представляющему собой последовательность ДНК, кодирующую мутантный белок IL-2 человека; вектору pBC1IL 2SA для экспрессии мутантного белка IL-2 человека; линии клеток яичников китайских хомячков; линии клеток африканской зеленой мартышки, штамму E.coli, линии клеток Spodoptera fugiperda, трансформинированных вектором pBC1IL 2SA, которые продуцируют мутантный белок IL-2 человека; способу лечения млекопитающих, страдающих онкологическими заболеваниями, а также к способу отбора мутантных белков IL-2 по оценке их в исследованиях с применением IL-2R в сравнении с IL-2R, где активность мутантного белка IL-2 повышается по отношению к IL-2 дикого типа в одном из исследований предпочтительно перед другим

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к средствам, стимулирующим репарирование повреждений клеток, и может быть использовано в терапии и косметологии

Изобретение относится к области молекулярной биологии, вирусологии и медицины

Изобретение относится к медицине, в частности гепатологии и вирусологии, и касается лечения инфекции, вызванной вирусом гепатита В

Изобретение относится к органической химии, в частности, к необязательно N-окисленным соединениям, представленным формулой: в которой R1 представляет атом водорода, C1-6алкильную группу, фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, C1-6алкилтио или C1-6алкилсульфонилом, или аминогруппу, необязательно замещенную (i) C1-6алкильной группой или (ii) ацильной группой -(C=O)-R5, где R5 представляет C1-6алкильную группу, фенил или пиридил; R2 представляет С6-14 арильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или C1-6алкокси, или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом серы или один атом азота; R3 представляет фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-6алкильными группами или C1-6алкокси; Х представляет атом серы; Y представляет О, S, SO2 или NR4, где R4 представляет атом водорода или C1-6алкильную группу; и Z представляет связь, C1-6алкиленовую группу, необязательно замешенную оксо или C1-6алкильной группой

Изобретение относится к области ветеринарной вирусологии

Изобретение относится к производным пурина, обладающим противовирусной активностью в отношении цитомегаловируса человека и вируса иммунодефицита человека типа 1, общей формулы: где n = 0 – 4; m = 0 – 3; R1 = Н, ОН или NH2; R2 = ОН, NH2, ацетиламино или бензоиламино; R3 = Н или низший алкил C1–С4; R4 = Н, низший алкил C1-С4 или фенил; Х = СН2, О, S, NH или С(O)O; Y = СН2, СН=СН, С(O), О или ординарная связь; Ar = фенил, пиридил, нафтил или замещенный фенил формулы где независимо R5–R9 = алкил С1–C8, циклоалкил C5–С6, 1-адамантил, аллил, фенил, бензил, F, Cl, Br, J, трифторметил, алкокси C1–С5, фенокси, бензилокси, бензоилокси, циано, карбокси, ацетил или нитро, противовирусное действие наиболее активных веществ в отношении цитомегаловируса человека in vitro проявляется в концентрациях 0,01-0,0005 М и характеризуется селективностью 1-400 тысяч
Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для вакцинации против коклюша, дифтерии и столбняка

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, в частности к лечению ГЛПС

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции, обладающей антивирусной активностью по отношению к герпесным вирусам и содержащей фармацевтически приемлемый носитель и активное вещество, в качестве которого используется антагонист брадикинина (R)-аргинил-(S)-аргинил-(S)-пролил-(2S,4R)-оксипропил)глицил-(S)-[3-(2-тиенил)аланил]-(S)-серил-(R)-[(1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолил)карбонил]-(2S,3aS,7aS)-[(гексагидро-2-индолинил)карбонил]-(S)-аргинин в виде N-ацетата в эффективном количестве
Изобретение относится к медицине, а именно к созданию технологии приготовления гомеопатических лекарственных средств на растительной основе в форме таблеток

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-20T01:28:41
Наверх