Система для чрескожного введения никотина
Изобретение относится к области фармацевтики и касается системы для чрескожного введения никотина. Изобретение заключается в том, что система содержит слой резервуара лекарственного вещества и средство удерживания на коже субъекта с возможностью поступления к коже никотина, при этом система является прозрачной, имеет коэффициент непрозрачности меньше чем 48,6%. Изобретение обеспечивает эффективность при использовании для чрескожной доставки никотина. 7 з.п. ф-лы, 1 табл.
Данное изобретение касается чрескожных доставляющих устройств для введения никотина, применяемых при лечении с целью прекращения курения. В частности, изобретение относится к устройствам для чрескожной доставки никотина, которые являются прозрачными.
Уровень техники
Чрескожный способ парентеральной доставки лекарственного вещества представляет множество преимуществ относительно других способов введения. Чрескожные системы доставки широкого круга лекарственных веществ и других полезных агентов описаны в патентах США №3598122, 3598123, 3731683,3797494, 4031894, 4144317, 4201211, 4286592, 4314557, 4379454, 4435180,4559222, 4568343, 4573995, 4588580, 4645502, 4698062, 4704282, 4725272, 4781924, 4788062, 4816258, 4849226, 4904475, 4908027, 4917895, 4938759, 4943435, 5004610, 5071656, 5122382, 5141750, 5284660, 5314694, 5342623, 5411740 и 5635203, содержание которых полностью включено в описание путем ссылки.
Было показано, что введение никотина защечно (через слизистую оболочку ротовой полости), назально и чрескожно с целью помощи пациенту, желающему прекратить курение, является клинически эффективными в плане снижения уровня рецидивов. Никотиновая жевательная резинка и никотин для чрескожного введения представляют собой две из наиболее широко применяемых форм никотин-заместительной терапии, имеющихся в настоящее время. Чрескожные устройства для введения никотина описаны, например, в патентах США №4597061, 4758434, 4764382, 4839174, 4908213, 4915950, 4943435, 4946853, 5004610, 5016652, 5077104, 5230896, 5411739, 5462745, 5508038, 5599554, 5603947 и 5726190, содержание которых полностью включено в описание путем ссылки.
В большинстве известных устройств для чрескожной доставки лекарственного вещества используют непроницаемую подложку, расположенную на дальней относительно кожи стороне устройства для защиты устройства от повреждения и предотвращения потери активного ингредиента(ов). Для того чтобы лучше удовлетворить запросы потребителя, данным слоям подложки часто придают цвет, близкий тонам кожи. Однако несложно понять, что создание окрашенных слоев подложки для систем чрескожного действия, подходящих ко всем цветам кожи, не является рациональным решением для массового производства.
Другим подходом, который был принят, является создание прозрачных систем чрескожного действия, в которых все элементы, образующие устройство, являются достаточно прозрачными, позволяя, чтобы естественный цвет кожи был виден сквозь устройство. Имеющиеся на рынке продукты, в которых реализован данный подход, включают эстроген-заместительные пластыри Alora® и Climara® и систему чрескожной доставки фентанила Duragesic®. Когда данные устройства закреплены на коже, естественный цвет кожи пациента виден сквозь пластырь, делая присутствие пластыря в высшей степени малозаметным. Нормативные документы требуют снабжать данные продукты идентифицирующими данными, но такие данные можно напечатать на указанных устройствах светлой или белой краской, которая является незаметной на расстоянии нескольких футов (более метра), но при этом читаемой при рассматривании с близкого расстояния.
Данные прозрачные пластыри показали себя эффективными при использовании с нелетучими лекарственными веществами, такими как фентанил и гормон-заместительные стероиды, но для доставки никотина не был разработан никакой прозрачный продукт.
Никотин представляет собой жидкий алкалоид, который является бесцветным, летучим, сильно щелочным, легко окисляющимся, подверженным разложению под воздействием света и хорошо проникающим не только через кожу человека, но также через многие полимеры, обычно используемые для производства слоев подложки и упаковочных материалов для продуктов чрескожного действия (см., например, патент США №5077104). В результате этого для слоев подложки устройств для чрескожной доставки никотина, имеющихся в настоящее время, используют непрозрачные многослойные пленки цвета кожи, которые, как правило, содержат металлизированный слой, такой как слой алюминия.
Кроме того, в серийно выпускаемых никотиновых пластырях чрескожного действия используются непрозрачные подложки, многие такие устройства ввиду сложностей обращения с никотином и его обработки имеют и другие компоненты, которые являются непрозрачными. Например, в оригинальном никотиновом продукте Prostep® чрескожного действия использовался резервуар для лекарственного вещества в форме непрозрачного белого геля, который фиксируется с помощью непрозрачного липкого покрывающего слоя. У никотиновых пластырей Habitrol® и Nicotrol® в резервуаре для лекарственного вещества размещен впитывающий наполнитель, пропитанный никотином.
Было также предложено введение никотина совместно с другими субстанциями, которые улучшают лечение с целью отказа от курения. Примеры таких решений раскрыты, например, в упомянутых выше патентах №4908213, 5599554 и 5726190 и публикации WO 97/33581.
Сущность изобретения
Данное изобретение касается прозрачных систем (устройств) чрескожной доставки для чрескожного введения никотина в качестве монокомпонента или в комбинации с другими агентами.
Такие устройства должны быть достаточно прозрачными, чтобы кожа субъекта могла быть отчетливо видна через устройство, помещенное на кожу. Идентифицирующие данные могут быть напечатаны на устройстве светлой или белой краской так, чтобы они были незаметными на небольшом расстоянии, но читаемыми при близком рассмотрении.
Согласно данному изобретению система (устройство) для чрескожного введения никотина содержит слой подложки, слой резервуара лекарственного вещества, поддерживаемый слоем подложки, и средство удерживания на коже субъекта с возможностью поступления к коже никотина.
Предпочтительно выполнение слоя подложки из материала, выбранного из группы, состоящей из слоистых пластиков полиэтилентерефталат/сополимер этилена и винилацетата, многослойного пластика из полиэтилена высокой плотности /этиленакриловой кислоты/нейлона/этиленакриловой кислоты и пленки, содержащей привитой сополимер, полученный из примерно 73-77% акрилонитрила и примерно 23-27% метилакрилата, сополимеризованных в присутствии примерно 8-10 весовых частей бутадиен/акрилонитрильных сополимеров, содержащих около 70 мас.% полимерных мономеров бутадиена.
Предпочтительно, если указанная подложка имеет проницаемость для никотина, меньшую чем примерно 1,0 мкг/см2ч, более предпочтительно - меньшую чем 0,5 мкг/см2ч.
В одном из вариантов подложка имеет растворимость в никотине меньшую чем примерно 1 мас.%, в другом варианте - меньшую чем примерно 0,1 мас.%.
Предпочтительно, если система имеет коэффициент непрозрачности, меньший чем примерно 48,6%, более предпочтительно - меньший чем 35,11% и наиболее предпочтительно - меньший чем 20%.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
В предпочтительных вариантах предложенной системы (устройства) в качестве слоя подложки используют прозрачную полимерную пленку, которая имеет проницаемость для никотина менее 1 мкг/см2ч, предпочтительно - менее 0,5 мкг/см2ч и растворимость в никотине менее 1 мас.%, предпочтительно - менее 0,1%. Толщина таких пленок предпочтительно меньше чем примерно 6 мил (152,4 мкм), составляя в наиболее предпочтительном случае примерно 2-4 мил (50,8-101,6 мкм). Такие пленки используют в комбинации с одним или несколькими обычными элементами устройства чрескожной доставки (отличными от съемной предохранительной пленки), такими как резервуар лекарственного вещества, липкие мембраны и мембраны регулирования скорости высвобождения, которые также должны быть достаточно прозрачными, чтобы естественный цвет кожи был хорошо виден сквозь собранное устройство после его помещения на кожу. Конечное изделие должно иметь коэффициент непрозрачности, меньший чем примерно 48,6%, предпочтительно меньший чем примерно 35,11% и более предпочтительно меньший чем 20%.
Кроме прозрачности и достаточной непроницаемости для никотина слой подложки должен также иметь достаточную механическую прочность и физическую целостность для поддержания системы в интактном состоянии в течение предусмотренного периода введения, который обычно составляет 18-24 часа, и должен образовывать стабильную поверхность контакта с прилежащими слоями, такими как резервуар лекарственного вещества или липкие слои устройства чрескожного введения. Один материал не всегда обладает таким сочетанием свойств и поэтому прозрачные слои подложки, используемые в устройствах, соответствующих изобретению, могут представлять собой многослойные пленки. Кроме низкой проницаемости для никотина слой подложки должен иметь низкую растворимость в никотине. Это обусловлено тем, что никотин является токсичным и для ребенка могло бы представлять опасность, например, лизать слой подложки, если бы он содержал значительное количество растворенного никотина.
К подходящим полимерным материалам, обладающим свойствами, необходимыми для данного изобретения, относятся Scotchpak® 1220, который представляет собой полиэтилентерефталат/сополимер этилена и винилацетата (ПЭТФ/ЭВА) - двухслойную пленку, поставляемую компанией ЗМ, Миннеаполис, штат Миннесота, и Saranex® 2057, который представляет собой многослойный пластик (мультиламинат), состоящий из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП)/этиленакриловой кислоты (ЭАК)/нейлона/ЭАК, поставляемый компанией DowChemical, Мидленд, штат Мичиган. Могут также использоваться привитые сополимеры нитрильного каучука с акрилонитрилом и метилакрилатом, имеющиеся на рынке в виде пленки Вагех®, описанные в патенте США №5077104.
Данные пленки, содержащие привитой сополимер, полученный из примерно 73-77% акрилонитрила и примерно 23-27% метилакрилата, сополимеризованных в присутствии примерно 8-10 весовых частей сополимеров бутадиена/акрилонитрила, содержащих примерно 70% по массе полимерных мономеров, полученных из бутадиена, являются предпочтительными материалами для подложки.
Прозрачные устройства для чрескожной доставки, соответствующие данному изобретению, могут быть выполнены в любой из форм, описанных в вышеупомянутых патентах. Однако в предпочтительном варианте устройство имеет слоистую конструкцию, включающую в себя слой подложки, поддерживающей слой резервуара лекарственного вещества (резервуара для никотина), который содержит никотин, растворенный в носителе в концентрации ниже концентрации насыщения никотина в носителе. Если компонент резервуара лекарственного вещества является самоклеящимся, можно было бы использовать простое монолитное устройство. Однако во многих случаях является желательным включение дополнительных компонентов, таких как мембраны регулирования скорости высвобождения и средство удерживания устройства на коже с возможностью поступления к коже никотина, например отдельный липкий слой для удерживания устройства на коже, как описано в вышеперечисленных патентах США №5004610 и 5342623. Далее имеется в виду, что в дополнение к никотину устройство может также содержать другие лекарственные вещества или иные активные субстанции, которые действуют совместно с никотином или повышают эффект никотина в плане прекращения курения, замены курения или заместительной терапии курения. Во всех таких устройствах на липкую поверхность пластыря, которую используют для удерживания устройства на коже, обычно накладывают съемную предохранительную пленку, которую снимают перед применением устройства.
Различные материалы, пригодные для изготовления различных компонентов, известны в области техники и описаны в вышеупомянутых патентах.
Липкий компонент предпочтительно является клеем, склеивающим при надавливании, включая без ограничения перечисленным полисилоксаны, полиакрилаты, полиуретаны, акриловые клеи, в том числе перекрестно-сшитые или несшитые акриловые сополимеры, клеи на основе винилацетата, этиленвинилацетатные сополимеры и натуральные или синтетические каучуки, включая полибутадиены, полиизопрены и полиизобутиленовые клеи, а также их смеси и привитые сополимеры. Устройства могут также содержать известные гидрофильные водопоглощающие полимеры, такие как поливиниловый спирт и поливинилпирролидон, используемые по отдельности или в сочетании друг с другом. Клей может быть использован для изготовления монолитного доставляющего устройства, в котором никотин растворен в клее с образованием самоклеящегося резервуара лекарственного вещества. В другом варианте клей может быть нанесен на поверхность нелипкого резервуара, в котором растворен никотин, с образованием многослойного устройства. Также между резервуаром для никотина и клеем может быть размещена мембрана регулирования скорости высвобождения, как это известно в уровне техники.
Никотин можно вводить в сочетании с другими агентами, к которым могут относиться антианксиолитики, гипотензивные препараты, антидепрессанты и препараты для снижения аппетита, такие как флуоксетин, кофеин, буспирон, фенилпропаноламин, клонидин, пароксетин, циталопрам и сертралин.
Никотин в устройстве находится в резервуаре в состоянии субнасыщения (несколько недонасыщенного раствора), т.е. ниже единицы активности, поэтому в резервуаре отсутствует нерастворенный никотин. Если в устройстве имеются другие агенты, они предпочтительно присутствуют в полностью растворенном виде, но могут присутствовать в нерастворенной форме, пока конечный продукт имеет должную степень прозрачности.
В данном изобретении никотин и при необходимости другие агенты, предназначенные для совместного с ним введения, доставляются через кожу или другую поверхность тела с терапевтически эффективной скоростью в течение заданного периода времени, который для никотина предпочтительно составляет 16-24 часа.
Терапевтические устройства чрескожного действия, соответствующие данному изобретению, изготавливают известным в области техники образом, например способами, описанными в вышеперечисленных патентах, касающихся устройств чрескожного действия.
Следующий пример предлагается для иллюстрации практической реализации данного изобретения и не рассматривается как ограничивающий возможности осуществления изобретения каким-либо образом.
Пример 1
Различные имеющиеся на рынке пластыри чрескожного действия тестировались с целью определения их прозрачности и сравнивались с прозрачными никотиновыми пластырями, соответствующими данному изобретению. Эти никотиновые пластыри изготавливались, как описано в примере IV патента США №5004610 с заменой подложки Scotchpak 1006 подложкой PET EVA (Scotchpak® 1220, 3М Company, Миннеаполис, штат Миннесота) или подложкой Saranex®(Dow Chemical Company, Мидленд, штат Мичиган). Свет, проходивший через различные системы, измеряли с помощью системы для измерения цвета Macbeth 1500/Plus (Kollmorgen Instruments Corp., Ньюбург, штат Нью-Йорк). В таблице 1 даны результаты измерений коэффициента непрозрачности, который представляет собой процент падающего света, поглощаемого при прохождении через устройство, для различных исследованных систем.
| Таблица 1 Показатели непрозрачности пластырей | ||
| Пластырь | Коэффициент непрозрачности | |
| Minitran® | 48,6% | |
| Alora® | 20,21% | |
| FemPatch® | 35,11 % | |
| Climara® | 19,33% | |
| Пример 1 - | Никотин с подложкой Saranex® | 17,04% |
| Пример 1 - | Никотин с подложкой из ПЭТФ/ЭВА | 19,66% |
Нитроглицериновая система Minitran® является хорошо видимой с расстояния примерно 5 футов (1,5 м), тогда как FemPatch® является значительно менее заметной. Однако пластыри Alora®, Climara® и Nicoderm® являются в высшей степени малозаметными. Соответственно, устройства чрескожного действия, соответствующие данному изобретению, должны иметь коэффициент непрозрачности меньше, чем 48,6%, предпочтительно меньше, чем 35,11%, более предпочтительно меньше чем 20%.
Таким образом, после описания сущности настоящего изобретения и его предпочтительных вариантов осуществления ясно, что различные модификации и замены будут очевидными для специалистов в данной области техники. Такие модификации и замены могут быть осуществлены в рамках объема данного изобретения, которое ограничено только следующей формулой изобретения.
1. Система для чрескожного введения никотина, содержащая слой подложки, слой резервуара лекарственного вещества, поддерживаемый слоем подложки, и средство удерживания на коже субъекта с возможностью поступления к коже никотина, отличающаяся тем, что слой подложки выполнен из материала, выбранного из группы, состоящей из слоистых пластиков полиэтилентерефталат/сополимер этилена и винилацетата, многослойного пластика из полиэтилена высокой плотности/этиленакриловой кислоты/нейлона/этиленакриловой кислоты и пленки, содержащей привитой сополимер, полученный из примерно 73-77% акрилонитрила и примерно 23-27% метилакрилата, сополимеризованных в присутствии примерно 8-10 вес.ч. бутадиен/акрилонитрильных сополимеров, содержащих около 70 мас.% полимерных мономеров бутадиена, при этом система является прозрачной и обеспечивает видимость кожи субъекта при размещении на ней.
2. Система по п.1, отличающаяся тем, что указанная подложка имеет проницаемость для никотина меньшую, чем примерно 1,0 мкг/(см2ч).
3. Система по п.1, отличающаяся тем, что подложка имеет проницаемость для никотина меньшую, чем 0,5 мкг/(см2ч).
4. Система по п.2, отличающаяся тем, что подложка имеет растворимость в никотине меньшую, чем примерно 1 мас.%.
5. Система по п.3, отличающееся тем, что подложка имеет растворимость в никотине меньшую, чем примерно 0,1 мас.%.
6. Система по п.4, отличающееся тем, что она имеет коэффициент непрозрачности меньший, чем примерно 48,6%.
7. Система по п.6, отличающееся тем, что она имеет коэффициент непрозрачности меньший, чем 35,11%.
8. Система по п.6, отличающееся тем, что она имеет коэффициент непрозрачности меньший, чем 20%.
Приоритет по пп.1,2-5, 16.03.1999 по пп.1,6-8, 18.12.1998.
