Гидрофильные молекулярные дисперсные растворы карведилола
Фармацевтическая композиция с карведилолом применяется для лечения и/или профилактики гипертензии, сердечной недостаточности или стенокардии. Композиция содержит карведилол или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько адъювантов. Карведилол распределен в адъювантах в виде молекулярной дисперсии. Адъюванты не являются поверхностно-активным веществом и/или являются неионогенным поверхностно-активным веществом. Концентрация адъювантов превышает 5 мас.%. Также описан способ получения композиции и фармацевтически приемлемая твердая форма для перорального введения. Композиции настоящего изобретения обеспечивают повышение растворимости карведилола и уровня его поглощения в нижних областях кишечника. 3 н. и 14 з.п. ф-лы.
Настоящее изобретение относится к концентрированным твердым или полутвердым гидрофильным молекулярным диспергированным растворам карведилола и/или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтическим формам ведения, содержащим такие растворы, а также к их применению для лечения или профилактики заболеваний.
Карведилол представляет собой β-блокатор неизбирательного типа действия, обладающий сосудорасширяющим свойством, которое обусловлено антагонизмом в отношении α1-адренорецепторов. Кроме того, карведилол обладает также антиоксидантными свойствами. Карведилол (1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино]-2-пропанол) является объектом заявки на европейский патент №0004920 и его можно получать согласно описанному в этой заявке способу.
Используемые в фармацевтической практике твердые молекулярные диспергированные растворы представляют собой подгруппу твердых дисперсий. В фармацевтической литературе понятие “твердая или полутвердая дисперсия” относится к мелкодисперсному распределению одного или нескольких твердых веществ, например карведилола и/или его фармацевтически приемлемой соли, в инертном соответственно твердом или полутвердом носителе. Действующее вещество может находиться в форме молекулярной дисперсии, т.е. может быть распределено в виде отдельных молекул, как это имеет место в истинном твердом растворе, или может быть диспергировано в форме мелких кристаллов в стеклообразной аморфной фазе. При этом эвтектические смеси, т.е. кристаллические структуры, состоящие из действующих веществ и адъювантов, характеризующиеся очень мелкозернистым распределением и определенными смесевыми соотношениями, также подпадают под объем указанного общего понятия. Среди них могут встречаться переходные формы. Размеры диспергированной субстанции могут варьироваться в широких пределах: от атомов или молекул до частиц размером несколько миллиметров. Поэтому пригодной характеристикой для классификации диспергированной системы является средний диаметр частиц. В целом различают молекулярные диспергированные (<1,0 мкм, твердые или полутвердые растворы), коллоидные диспергированные (1-100 мкм) и грубые диспергированные (<0,5 мм) системы. При этом следует иметь в виду, что диапазоны размеров в такой классификации установлены достаточно произвольно, поскольку нет четкого определения границ между отдельными системами. В строгом физическом смысле к истинным твердым растворам относятся только однофазные системы, которые образуются в результате общей кристаллизации компонентов с образованием смешанных кристаллов. Комбинации форм, находящихся в различных возможных состояниях, часто приводят к образованию твердых дисперсий. Наиболее выраженные доминирующие характеристики можно определять с помощью рентгеноструктурного или дифференциального термического анализа.
Понятие “фармацевтически приемлемые соли” карведилола включает соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, щелочноземельных металлов, такие как соли кальция или магния, а также соли с органическими или неорганическими кислотами, такими, например, как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота или толуолсульфоновая кислота, которые являются нетоксичными для живых организмов.
При значениях рН, находящихся в приемлемом для фармацевтических целей диапазоне 1-8, растворимость карведилола в водных средах составляет приблизительно 1-100 мг на 100 мл (в зависимости от значения рН). Это приводит к проблемам прежде всего при изготовлении высококонцентрированных композиций для парентерального введения, таких, например, как растворы для инъекций, или иных композиций для приготовления малообъемных форм введения, предназначенных для введения в глаз или перорального введения.
При пероральном введении композиций карведилола с быстрым высвобождением, например, композиций, поступающих в продажу, уровни резорбции (поглощения) достигают 80%, при этом значительная часть поглощенного карведилола очень быстро метаболизируется.
При исследованиях поглощения карведилола в желудочно-кишечном тракте было установлено, что уровень поглощения карведилола снижается в процессе прохождения через желудочно-кишечный тракт, например в подвздошной кишке и ободочной кишке уровень поглощения составляет лишь часть от того уровня поглощения, который характерен для желудка. Это приводит к большим трудностям при разработке форм типа “ретард”, которые предназначены для высвобождения в течение нескольких часов. Более низкий уровень поглощения, по-видимому, целиком или по меньшей мере частично обусловлен уменьшением растворимости карведилола при увеличении значений рН. В очень кислых условиях (при рН приблизительно 1-2) растворимость также может быть очень малой.
Для повышения уровней поглощения прежде всего в нижних областях кишечника были проведены исследования, направленные на поиск адъювантов и соответственно создание композиций, которые можно использовать для повышения растворимости и/или скорости растворения карведилола.
В соответствии с вышеизложенным в основу изобретения была положена задача повысить поглощение карведилола, прежде всего при пероральном введении и прежде всего в нижних областях кишечника, с помощью агентов, которые можно применять в области фармацевтики.
Если исходить из того факта, что, с одной стороны, растворимость зависит от значения рН, а, с другой стороны, скорость растворения кристаллов карведилола является лимитирующим фактором поглощения карведилола (или по меньшей мере одним из таких факторов), то следует ожидать повышения уровня поглощения при введении карведилола в растворенной форме. Однако, поскольку, как уже указывалось выше, растворимость карведилола в водных средах в фармацевтически приемлемых условиях очень мала, то из практических соображений приходится исключать применение конечного лекарственного средства в форме водного раствора.
Предпринимались попытки, направленные специально на разработку концентрированных твердых пероральных композиций, в которых действующее вещество находится в виде молекулярной дисперсии и благодаря этому может поглощаться быстрее.
В литературе описаны отдельные примеры таких “твердых” молекулярных диспергированных растворов слаборастворимых лекарственных средств, так называемых “твердых растворов”. Так, например, путем совместного осаждения кортикостероидов и поливинилпирролидона (ПВП) из органических растворителей можно получать прозрачный перенасыщенный раствор.
В результате проведенных исследований было установлено, что карведилол можно растворять в растворах поливинилпирролидона (ПВП) или гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в органических растворителях, таких, например, как метилен хлорид. Затем после удаления растворителя получают твердые растворы карведилола в ПВП или соответственно в ГПМЦ. При получении композиций можно использовать поливинилпирролидон, который не является сшитым, имеющий молекулярную массу от 8000 до 630000, предпочтительно 25000.
Однако для промышленного производства предпочтительными являются фармацевтически приемлемые композиции, которые можно получать без применения органических растворителей.
В качестве альтернативы вышеуказанным продуктам, получаемым путем совместного осаждения, можно рассматривать также твердые растворы в форме так называемых “отвердевших расплавов”. Однако результаты экспериментов с использованием нескольких адъювантов, которые могли рассматриваться в качестве основы для таких расплавов, свидетельствуют о том, что при “введении” карведилола в такие адъюванты либо не может быть получено аморфное состояние, т.е. после отвердевания раствора не происходит образование молекулярной дисперсии, так что полностью или частично достигаемое аморфное состояние может сохраняться только в течение короткого промежутка времени, либо не происходит достаточно быстрого отвердевания раствора.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что карведилол в определенных условиях можно растворять в некоторых специально выбранных адъювантах, при этом распределение действующего вещества в виде отдельных молекул сохраняется даже при комнатной температуре. Тем самым получают твердые или воскоподобные композиции, так называемые твердые растворы, в которых карведилол присутствует в форме молекулярной дисперсии, т.е. в аморфной форме.
В качестве таких адъювантов следует отметить прежде всего адъюванты, не являющиеся поверхностно-активными веществами, такие как полиэтиленгликоли (ПЭГ) или заменители сахара, а также неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как стеараты полиоксиэтилена, например, Myrj® 52 или сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, например, Pluronic® F 68.
Содержание гидрофильных полиоксиэтиленовых групп в указанных выше сополимерах полиоксиэтилена и полиоксипропилена предпочтительно составляет 70-90%. В наиболее предпочтительном варианте осуществления соотношение гидрофильных полиоксиэтиленовых групп и гидрофобных полиоксипропиленовых групп составляет приблизительно 80:20, а средняя молекулярная масса предпочтительно составляет приблизительно 8750.
Указанные выше стеараты полиоксиэтилена предпочтительно имеют величину гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) 10-20, предпочтительно 14-20, наиболее предпочтительно 16-18.
Было установлено, что среди заменителей сахара наиболее предпочтительным является изомальт (гидрогенизированная изомальтоза), например, Palatinit®. Palatinit® представляет собой гидрогенизированную изомальтозу, содержащую приблизительно одинаковые количества l-O-α-D-глюкопиранозил-D-сорбита и дигидрата 1-O-α-D-глюкопиранозил-D-маннита.
Далее, было установлено что для применения согласно настоящему изобретению следует применять полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу 1000-20000, предпочтительно 4000-10000, наиболее предпочтительно 6000-8000.
Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения карведилол растворяют в неионогенном поверхностно-активном веществе, предпочтительно в Pluronic® F 68, или в адъюванте, который не является поверхностно-активным веществом, предпочтительно в полиэтилен гликоле 6000.
Так, карведилол можно растворять в полиэтиленгликоле 6000, который плавится при температуре приблизительно 70°С. Таким путем получают высококонцентрированные растворы карведилола (до 500 мг/мл), в которых карведилол находится в растворе в виде молекулярной дисперсии. Кроме того, можно добавлять другие вспомогательные вещества, например, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлозы или гидроксипропилцеллюлозы, для того, чтобы иметь возможность контролировать скорость высвобождения действующего вещества. Кроме того, композиции по изобретению могут содержать в качестве вещества, препятствующего слипанию, высокодисперсный диоксид кремния.
С использованием вышеуказанных адъювантов можно получать концентрированные фармацевтически приемлемые твердые растворы, в которых карведилол присутствует в виде молекулярной дисперсии.
Таким образом, объектом настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые композиции, содержащие карведилол или его фармацевтически приемлемую соль, находящийся(юся) в виде молекулярной дисперсии в концентрации более 5 мас.%.
Понятие “находящееся в виде молекулярной дисперсии” обозначает распределение действующего вещества в виде отдельных молекул в приемлемом носителе.
В предпочтительном варианте осуществления содержание карведилола в композициях по изобретению составляет от 5 до 60 мас.%, предпочтительно от 5 до 50 мас.%, наиболее предпочтительно от 19 до 40 мас.% в пересчете на общую массу композиции (действующее вещество и адъювант).
Композиции на основе карведилола, содержащие такие твердые растворы по изобретению, характеризуются более высоким поглощением действующего вещества и вследствие этого более высокой биологической доступностью по сравнению с композициями, которые содержат кристаллический карведилол, поскольку действующее вещество, находящееся в растворенной форме, поглощается быстрее, чем вещество, находящееся в кристаллическом состоянии.
Тот факт, что карведилол распределен в основе в виде отдельных молекул, т.е. находится в так называемом аморфном состоянии (в отличие от обычного кристаллического состояния), можно обнаруживать и соответственно контролировать, например, с помощью рентгенографии и/или дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).
Наиболее предпочтительны растворы, которые являются твердыми при комнатной температуре. В предпочтительном варианте осуществления адъюванты по изобретению имеют температуру плавления ниже 120°С, предпочтительно температуру плавления от 30 до 80°С.
Вышеуказанные адъюванты можно применять индивидуально или в виде комбинации, содержащей два или большее количество адъювантов. Наиболее предпочтительной является комбинация, содержащая адъювант, не являющийся поверхностно-активным веществом, предпочтительно пропилен гликоль, и неионогенное поверхностно-активное вещество, предпочтительно сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, например, Pluronic® F 68. При использовании таких смесей адъювантов можно, с одной стороны, получать стабильные твердые растворы карведилола, а, с другой стороны, в этом случае присутствие поверхностно-активных веществ может ускорять высвобождение действующего вещества из твердых растворов.
Было установлено, что наиболее предпочтительными являются твердые растворы карведилола, которые содержат в качестве адъюванта полиэтиленгликоль, предпочтительно полиэтиленгликоль 6000, а также 0,1-50%, предпочтительно 0,1-10% сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена, например, Pluronic® F 68.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соотношение вышеуказанного адъюванта, который не является поверхностно-активным веществом, например, полиэтиленгликоля 6000, и адъюванта, представляющего собой поверхностно-активное вещество, например, Pluronic® F 68, составляет от 1000:1 до 1:1, предпочтительно от 100:1 до 10:1.
Твердые растворы карведилола по изобретению и лекарственные средства, получаемые на их основе, могут содержать дополнительные вспомогательные вещества, такие, например, как связующие вещества, пластификаторы, разбавители, носители, вещества, улучшающие скольжение, антистатики, антиоксиданты, адсорбенты, разделяющие агенты, диспергаторы, вещества, образующие покрытие для драже, противовспенивающие агенты, пленкообразующие агенты, эмульгаторы, разбавители и наполнители.
Вышеуказанные добавки могут представлять собой органические или неорганические субстанции, например воду, сахар, соли, кислоты, основания, спирты, органические полимеры и т.п. Предпочтительными добавками являются лактоза, сахароза, таблеттоза, натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния, различные типы целлюлоз и замещенных целлюлоз, такие, например, как метилгидроксипропилцеллюлоза, полимерные соединения на основе целлюлозы, высокодисперсный диоксид кремния, кукурузный крахмал, тальк, различные полимерные соединения на основе поливинилпирролидона, а также поливиниловые спирты и их производные. Необходимым условием является то, чтобы все применяемые в процессе производства добавки были нетоксичными и предпочтительно не изменяли биологическую доступность действующего вещества.
В предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению содержат карведилол, полиэтилен гликоль, сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, а также высокодисперсный диоксид кремния. В наиболее предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению содержат 10-20 мас.% карведилола, 65-85 мас.% полиэтиленгликоля, 1-10 мас, % сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена и 0,1-10 мас.% высокодисперсного диоксида кремния, где проценты приведены в пересчете на суммарную массу четырех указанных субстанций вне зависимости от того, присутствуют ли в композиции другие компоненты.
Если расплаву карведилола в вышеуказанных адъювантах дают отвердевать при комнатной температуре, то любой компонент, присутствующий в расплаве в кристаллической форме, может приводить к ускорению кристаллизации карведилола из аморфного состояния.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что в том случае, если отвердевание расплава адъюванта с растворенным действующим веществом осуществлять максимально быстро, предпочтительно путем отвердевания распылением, можно получать наиболее стабильные твердые растворы. В целом быстрое “вымораживание” композиции, содержащей карведилол, распределенный в виде молекулярной дисперсии, по-видимому, в наибольшей степени облегчает поддержание его в аморфном состоянии. Это относится, например, также к получению твердых растворов из растворов, которые помимо карведилола содержат также в качестве основы “твердых растворов” производные целлюлозы, прежде всего гидроксипропилметилцеллюлозы или гидроксипропилцеллюлозы, если твердый раствор получают путем сушки распылением. Это же относится также к сушке распылением карведилола и поливинилпирролидона (ПВП) из растворителей.
В случае сушки распылением продукт, предназначенный для сушки, распыляют в виде раствора или суспензии в верхней части широкого цилиндрического контейнера с помощью распылительного приспособления, получая состоящий из капель туман. Образовавшийся состоящий из капель туман смешивают с горячим воздухом (предпочтительно имеющим температуру > 100°С) или инертным газом, который подают в сушилку в область, где осуществляют распыление. Возникающие пары растворителя поглощаются высушивающим воздухом и удаляются, а образующийся при этом порошок удаляют из контейнера с помощью сепаратора.
В случае отвердевания распылением продукт, предназначенный для отвердевания, распыляют в виде расплава в верхней части широкого цилиндрического контейнера с помощью снабженного нагревательным устройством распылительного приспособления, получая состоящий из капель туман. Образовавшийся состоящий из капель туман смешивают с охлажденным воздухом (предпочтительно имеющим температуру < 25°С), который подают в сушилку в область, где осуществляют распыление. Тепло, которое выделяется при отвердевании, поглощается воздухом и удаляется, а образующийся при этом отвердевший порошок удаляют из контейнера с помощью сепаратора. В качестве распылительных приспособлений можно применять снабженные нагревательным устройством вращающиеся форсунки, работающие под давлением, пневматические форсунки (двойные/тройные форсунки) или центробежные распылители.
Твердые растворы карведилола можно успешно применять в виде различных форм в области фармацевтики. Так, например, карведилол, включенный в носитель в виде молекулярной дисперсии, можно подвергать дальнейшей обработке, получая формы введения с быстрым высвобождением, такие, например, как таблетки, филмтаблетки, капсулы, гранулы, пеллеты и т.д., обладающие повышенным уровнем поглощения. Это позволяет в определенных обстоятельствах уменьшать величины доз по сравнению с дозами, которые необходимы в случае применения обычных пер оральных лекарственных средств с быстрым высвобождением, которые получают с использованием кристаллического карведилола.
Твердые растворы карведилола наиболее предпочтительно можно применять для приготовления лекарственных средств, имеющих модифицированные характеристики высвобождения. В контексте настоящего описания понятие модифицированная характеристика высвобождения означает, например, что 95% действующего вещества высвобождается по истечении периода времени, превышающего 2 ч, предпочтительно через 2-24 ч, или что высвобождение зависит от значения рН, в результате чего происходит задержка начала высвобождения. Для этой цели твердые растворы карведилола можно подвергать обработке индивидуально или в сочетании с любыми обычными фармацевтическими предназначенными для перорального введения фармацевтическими лекарственными средствами с модифицированным высвобождением.
Примерами лекарственных средств с модифицированными характеристиками высвобождения являются филмтаблетки, которые являются устойчивыми к действию желудочных соков, или формы типа “ретард”, такие, например, как гидроколлоидные матрицы или лекарственные средства аналогичного типа, из которых действующее вещество высвобождается в результате процесса эрозии или диффузии. Композиции по изобретению можно подвергать обработке, получая композиции с модифицированным высвобождением действующего вещества, путем добавления дополнительных адъювантов или пленочных покрытий или путем их включения в обычные фармацевтические системы с соответствующим профилем высвобождения. Так, композиции по изобретению можно включать, например, в гидроколлоидные матричные системы, прежде всего в системы на основе производных целлюлозы, таких как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза или производные полиакрилата, такие, например, как Eudragit RL. Вышеуказанные матрицы могут содержать дополнительно или в виде альтернативного варианта вещество, образующее гидроколлоидную матрицу, степень набухания которого зависит от значения рН, такое, например, как альгинат натрия или натрийкарбоксиметилцеллюлоза. Путем добавления такого адъюванта можно достигать целенаправленного высвобождения, приспособленного к конкретным условиям. Таким образом, применение твердых растворов по изобретению позволяет существенно увеличить уровень поглощения по сравнению с уровнем поглощения кристаллического действующего вещества.
Так, отвержденные распылением твердые растворы карведилола по изобретению, предпочтительно растворы, содержащие Pluronic® F 68, полиэтиленгликоль 6000, высокодисперсный диоксид кремния и карведилол (предпочтительно полученные согласно методу, описанному в примере 4), можно спрессовывать в таблетки, например, путем непосредственного прессования, грануляции и уплотнения в сочетании с веществами, образующими гидрофильную матрицу, которые позволяют осуществлять контролируемое высвобождение, такими, например, как гидроксипропилметилцеллюлозы 2208, имеющие среднее значение вязкости приблизительно 100 мПа·с (Methocel® K100 LV-Premium), и гидроксипропилметилцеллюлозы 2208, имеющие среднее значение вязкости приблизительно 4000 мПа·с (Methocel® K4M-Premium), и с веществами, улучшающими скольжение или агентами, препятствующими слипанию, такими, например, как стеарат магния и микрокристаллические целлюлозы (Avicel® PH102). Кроме того, на таблетки можно наносить покрытие с помощью обычных лаков, таких, например, как Opadryl® II White Y-30-18037 и Opadryl® II Clear YS-1-7006.
Фармацевтические композиции по изобретению можно использовать для получения обычных фармацевтических форм введения, предпочтительно пероральных форм введения, предназначенных для лечения и/или профилактики сердечных заболеваний и болезней, протекающих с расстройством кровообращения, таких, например, как гипертензия, сердечная недостаточность и стенокардия.
Дозы, в которых вводят фармацевтические композиции по изобретению, зависят от возраста и индивидуальных потребностей пациентов и пути введения. В целом можно применять дозы карведилола, составляющие приблизительно 1-50 мг в день. Для этого используют композиции, содержащие в качестве действующего вещества 1-50 мг карведилола.
Настоящее изобретение относится также к способу получения концентрированных твердых или полутвердых растворов, где карведилол находится в виде молекулярной дисперсии, которые содержат смесь карведилола с гидрофильными адъювантами, такими, например, как полиэтиленгликоль, и/или поверхностно-активными веществами, такими, например, как Pluronic® F 68. В предпочтительном варианте осуществления композиции, полученные таким образом, затем подвергают отвердеванию распылением.
Кроме того, объектом настоящего изобретения является способ лечения заболеваний, таких как гипертензия, сердечная недостаточность или стенокардия, который предусматривает введение лекарственных средств, содержащих указанные выше фармацевтические композиции.
Приведенные ниже примеры служат для описания предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения и не направлены на ограничение его объема.
Пример 1
Твердый раствор карведилола:
Карведилол 50,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 250,0 г
Общая масса: 300,0 г
Полиэтилен гликоль 6000 расплавляют при 70°С. Карведилол смешивают с образовавшимся расплавом и растворяют до гомогенного состояния. Затем расплав подвергают отвердеванию распылением, получая твердый раствор карведилола. В альтернативном варианте расплав можно подвергать отвердеванию другими способами при условии того, что отвердевание происходит быстро.
Пример 2
Твердый раствор карведилола:
Карведилол 50,0 г
Сополимер полиоксиэтилена и полиоксипроггилена 250,0 г
Общая масса: 300,0 г
Сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена 6000 расплавляют при 70°С. Карведилол смешивают с полученным расплавом и растворяют до гомогенного состояния. Затем расплав подвергают отвердеванию распылением, получая твердый раствор карведилола. В альтернативном варианте расплав можно подвергать отвердеванию другими способами при условии того, что отвердевание происходит быстро.
Пример 3
Твердый раствор карведилола:
Карведилол 50,0 г
Сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена 15,0 г
Полиэтилен гликоль 6000 235,0 г
Общая масса: 300,0 г
Полиэтилен гликоль 6000 расплавляют при 70°С. После этого с полученным расплавом смешивают сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, расплавляют аналогичным образом до получения гомогенного раствора. Карведилол смешивают с полученным расплавом и гомогенизируют. Затем расплав подвергают отвердеванию распылением, получая твердый раствор карведилола. В альтернативном варианте расплав можно подвергать отвердеванию другими способами при условии того, что отвердевание происходит быстро.
При необходимости характеристики технического процесса, такие, например, как текучесть твердых растворов, можно улучшать путем добавления дополнительных адъювантов (см. пример 4).
Пример 4
Твердый раствор карведилола:
Карведилол 50,0 г
Сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена 15,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 232,0 г
Диоксид кремния, высокодисперсный 3,0 г
Общая масса: 300,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 расплавляют при 70°С. После этого с полученным расплавом смешивают сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, расплавляют аналогичным образом и расплав гомогенизируют. Карведилол смешивают с образовавшимся расплавом и растворяют до гомогенного состояния. Затем расплав подвергают отвердеванию распылением, получая твердый раствор карведилола. В альтернативном варианте расплав можно подвергать отвердеванию другими способами при условии того, что отвердевание происходит быстро. Твердый раствор карведилола обрабатывают высокодисперсным диоксидом кремния и перемешивают до гомогенного состояния.
Использование высоких концентраций адъюванта, представляющего собой поверхностно-активное вещество, также позволяет получать стабильные аморфные продукты.
Пример 5
Твердый раствор карведилола:
Карведилол 50,0 г
Сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена 125,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 125,0 г
Общая масса: 300,0 г
Полиэтилен гликоль 6000 расплавляют при 70°С. После этого с полученным расплавом смешивают сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, расплавляют аналогичным образом и расплав гомогенизируют. Карведилол смешивают с образовавшимся расплавом и растворяют до гомогенного состояния. Затем расплав подвергают отвердеванию распылением, получая твердый раствор карведилола. В альтернативном варианте расплав можно подвергать отвердеванию другими способами при условии того, что отвердевание происходит быстро.
Пример 6
Твердый раствор карведилола:
Карведилол 50,0 г
Изомальт 450,0 г
Общая масса: 500,0 г
Изомальт расплавляют при температуре, превышающей его точку плавления. После этого с образовавшимся расплавом смешивают карведилол и растворяют до гомогенного состояния. Затем расплав подвергают отвердеванию распылением, получая твердый раствор карведилола. В альтернативном варианте расплав можно подвергать отвердеванию другими способами при условии того, что отвердевание происходит быстро.
Пример 7
Таблетки с быстрым высвобождением, полученные с использованием твердого раствора карведилола:
Карведилол 50,0 г
Сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена 15,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 232,0 г
Диоксид кремния, высокодисперсный 3,0 г
Таблеттоза 146,0 г
Натрийкарбоксиметилкрахмал 15,0 г
Диоксид кремния, высокодисперсный 4,0 г
Стеарат магния 10,0 г
Общая масса: 475,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 расплавляют при 70°С. После этого с полученным расплавом смешивают сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, расплавляют аналогичным образом и расплав гомогенизируют. Карведилол смешивают с полученным расплавом до получения гомогенного раствора. Затем расплав подвергают отвердеванию распылением, получая твердый раствор карведилола. В альтернативном варианте расплав можно подвергать отвердеванию другими способами при условии того, что отвердевание происходит быстро. После этого твердый раствор карведилола обрабатывают высокодисперсным диоксидом кремния и перемешивают до гомогенного состояния. Образовавшуюся смесь обрабатывают таблеттозой и перемешивают. К полученной смеси добавляют внешнюю фазу (замасливатель, агент, улучшающий текучесть, разделяющий агент и наполнитель), состоящую из натрийкарбоксиметилкрахмала, высокодисперсного диоксида кремния и стеарата магния, и смешивают до гомогенного состояния. Затем образовавшуюся смесь стандартным методом прессуют, получая соответствующие фармацевтические формы, или ею заполняют капсулы, содержащие необходимое количество действующего вещества.
Пример 8
Таблетки типа ретард, содержащие карведилол:
Карведилол 50,0 г
Сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена 15,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 232,0 г
Диоксид кремния, высокодисперсный 3,0 г
Таблеттоза 146,0 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 240,0 г
Диоксид кремния, высокодисперсный 4,0 г
Стеарат магния 10,0 г
Общая масса: 700,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 расплавляют при 70°С. После этого с полученным расплавом смешивают сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, расплавляют аналогичным образом и расплав гомогенизируют. Карведилол смешивают с полученным расплавом и растворяют до гомогенного состояния. Затем расплав подвергают отвердеванию распылением, получая твердый раствор карведилола. В альтернативном варианте расплав можно подвергать отвердеванию другими способами при условии того, что отвердевание происходит быстро. После этого твердый раствор карведилола обрабатывают высокодисперсным диоксидом кремния и перемешивают до гомогенного состояния. Образовавшуюся смесь обрабатывают таблеттозой и перемешивают. К полученной смеси добавляют внешнюю фазу (замасливатель, агент, улучшающий текучесть, разделяющий агент и наполнитель), состоящую из гидроксипропилметилцеллюлозы 2208, высокодисперсного диоксида кремния и стеарата магния, и смешивают до гомогенного состояния. Затем образовавшуюся смесь стандартным методом прессуют, получая соответствующие фармацевтические формы, или ею заполняют капсулы, содержащие необходимое количество действующего вещества.
Пример 9
Таблетки типа ретард, содержащие карведилол:
Карведилол 50,0 г
Сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена 15,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 232,0 г
Диоксид кремния, высокодисперсный 3,0 г
Таблеттоза 96,0 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 240,0 г
Альгинат натрия 50,0 г
Диоксид кремния, высокодисперсный 4,0 г
Стеарат магния 10,0 г
Общая масса: 700,0 г
Полиэтиленгликоль 6000 расплавляют при 70°С. После этого с полученным расплавом смешивают сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, расплавляют аналогичным образом и расплав гомогенизируют. Карведилол смешивают с полученным расплавом и растворяют до гомогенного состояния. Затем расплав подвергают отвердеванию распылением, получая твердый раствор карведилола. В альтернативном варианте расплав можно подвергать отвердеванию другими способами при условии того, что отвердевание происходит быстро. После этого твердый раствор карведилола обрабатывают высокодисперсным диоксидом кремния и перемешивают до гомогенного состояния. Образовавшуюся смесь обрабатывают таблеттозой и перемешивают. К полученной смеси добавляют внешнюю фазу (замасливатель, агент, улучшающий текучесть, разделяющий агент и наполнитель), состоящую из альгината натрия, высокодисперсного диоксида кремния и стеарата магния, и смешивают до гомогенного состояния. Затем образовавшуюся смесь прессуют, получая соответствующие фармацевтические формы, или ее вносят стандартным методом в капсулы в количестве, которое определяют на основе необходимого содержания действующего вещества.
1. Фармацевтически приемлемая композиция для лечения и/или профилактики гипертензии, сердечной недостаточности или стенокардии, содержащая карведилол или его фармацевтически приемлемую соль, распределенные в виде молекулярной дисперсии в одном или нескольких адъювантах, которые не являются поверхностно-активным веществом и/или являются неионогенным поверхностно-активным веществом, в концентрации, превышающей 5 мас.%.
2. Композиция по п.1, представляющая собой твердый или полутвердый раствор.
3. Композиция по п.1, где в качестве адъюванта, который не является поверхностно-активным веществом, применяют полиэтиленгликоль.
4. Композиция по п.3, где полиэтиленгликоль имеет молекулярную массу 1000-20000, предпочтительно 4000-10000.
5. Композиция по любому из пп.1-4, где в качестве адъюванта, который не является поверхностно-активным веществом, применяют заменитель сахара.
6. Композиция по п.5, где в качестве заменителя сахара применяют изомальт.
7. Композиция по п.1, где раствор содержит в качестве неионогенного поверхностно-активного вещества сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена.
8. Композиция по п.7, где раствор содержит в качестве неионогенного поверхностно-активного вещества стеарат полиоксиэтилена.
9. Композиция по любому из пп.6-8, где соотношение адъювантов, которые не являются поверхностно-активными веществами, и неионогенных поверхностно-активных веществ составляет от 1000:1 до 1:1, предпочтительно от 100:1 до 10:1.
10. Композиция по любому из пп.1-9, где концентрация карведилола составляет от 5 до 60 мас.%.
11. Композиция по любому из пп.1-10, где концентрация карведилола составляет от 10 до 40 мас.%.
12. Композиция по любому из пп.1-11, содержащая высокодисперсный диоксид кремния.
13. Композиция по любому из пп.1-12, содержащая 10-20 мас.% карведилола, 65-85 мас.% полиэтиленгликоля, 1-10 мас.% сополимера полиоксиэтилена и полиоксипропилена и 0,1-10 мас.% высокодисперсного диоксида кремния.
14. Фармацевтически приемлемая форма введения, представляющая собой твердую форму для перорального введения, содержащая композицию по любому из пп.1-13.
15. Фармацевтически приемлемая форма введения по п.14, характеризующаяся высвобождением действующего вещества, где 95% действующего вещества высвобождается в течение 2-24 ч.
16. Способ получения композиции по любому из пп.1-13, предусматривающий смешение карведилола с адъювантом, который не является поверхностно-активным веществом и/или является неионогенным поверхностно-активным веществом.
17. Способ по п.16, в котором композиционную смесь отверждают распылением.
