8-циан-1-циклопропил-7-(1s,6s-2,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-(8-ил)-6-фтор-1 ,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота кристаллической модификации с и лекарственное средство, обладающее действием против патогенных бактерий

Описывается 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота кристаллической модификации С формулы (I)

и лекарственное средство, обладающее действием против патогенных бактерий. Данная кристаллическая модификация обладает низкой гигроскопичностью, удовлетворительной сыпучестью и легко поддается переработке в галеновые препараты. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 7 ил, 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к определенной кристаллической модификации 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, более конкретно к 8-циан-1 -циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоте кристаллической модификации С и лекарственному средству, обладающему действием против патогенных бактерий.

8-Циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота формулы (I) будет в дальнейшем обозначаться как CCDC.

CCDC известна из DE-A 19633805 или заявки WO 97/31001. Она получается путем превращения 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана в смеси из диметилформамида и ацетонитрила в присутствии основания. После смешения с водой CCDC экстрагируется из воды дихлорметаном и после удаления экстрагента выделяется. При этом получается порошок, который никакой однозначной кристаллической модификации не проявляет. Порошок, напротив, по большей части аморфен и может содержать смесь различных кристаллических модификаций. Если случайно возникает единая кристаллическая модификация, то не ясно, как она может экстрагироваться и получаться в определенном виде. Для приготовления лекарственных средств имеется, однако, условие, что для биологически активного вещества, которое может существовать в различных кристаллических модификациях, однозначно указывается, в какой кристаллической модификации оно применяется для производства лекарственного вещества.

Этот отчасти аморфный порошок, способ изготовления которого выше был вкратце описан, кроме того, гигроскопичен. Аморфные твердые вещества и, в особенности, гигроскопичные твердые вещества плохо поддаются переработке в галеновые препараты, так как они, к примеру, могут обнаруживать низкую насыпную плотность и неудовлетворительную текучесть. Кроме того, для переработки гигроскопичных веществ требуются специальные рабочие приспособления и устройства, чтобы иметь воспроизводимые результаты, например, в отношении содержания биологически активного вещества или стабильности выпускаемых твердых препаратов.

Задачей изобретения является получение определенной кристаллической модификации CCDC, которая вследствие своих физических свойств, в особенности свойств кристаллов, не проявляет вышеуказанных недостатков при изготовлении галеновых форм.

Поставленная задача решается предлагаемой 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислотой кристаллической модификации С, имеющей рентгенодифрактограмму порошка с отмеченными в следующей таблице рефлексами (2 тэта) с повышенной или средней интенсивностью (более 15% относительной интенсивности).

Рентгенодифрактограмма порошка CCDC кристаллической модификации С

2θ (2 тэта)

5,7

12,6

15,5

17,2

20,2

26,4

27

Характеристическая рентгенодифрактограмма порошка CCDC кристаллической модификации С также представлена на Фиг.1.

Согласно данному изобретению CCDC кристаллической модификации С отличается от других форм CCDC, кроме того, рядом дальнейших свойств. Эти свойства могут использоваться по отдельности или совместно с остальными параметрами для определения предложенной CCDC кристаллической модификации С.

CCDC кристаллической модификации С отличается тем, что имеет температуру плавления от 235 до 237° С, определенную с помощью дифференциального-термического анализа (ДТА). Характеристическая диаграмма ДТА представлена на Фиг.2.

CCDC кристаллической модификации С отличается тем, что имеет измеренный в КВr инфракрасный спектр, показанный на Фиг.3.

CCDC кристаллической модификации С далее отличается тем, что может быть получена по указанному ниже способу. CCDC кристаллической модификации С получают выдерживанием неизвестной модификации CCDC или аморфной CCDC в течение нескольких дней при комнатной температуре и относительной влажности воздуха по меньшей мере 92% до постоянства веса, полученный таким образом водосодержащий продукт сушат и затем нагревают до температуры, превышающей температуру перехода.

Сушка водосодержащего продукта может происходить известными методами. Так, водосодержащий продукт можно сушить при повышенной температуре в вакууме. Также можно проводить высушивание в присутствии обычных высушивающих средств, например пятиокиси фосфора.

Необходимая температура для перехода высушенной пробы в модификацию С может быть определена при помощи ДТА высушенного вещества. Как правило, она находится между 150 и 180° С.

CCDC кристаллической модификации С оказалась поразительно стабильной и не превращается даже при длительном хранении в другую кристаллическую модификацию или аморфную форму. Поэтому она хорошо подходит для изготовления таблеток и других твердых лекарственных форм. Благодаря своей стабильности она придает лекарственным формам желаемую продолжительную устойчивость при хранении. Из CCDC кристаллической модификации С можно определенно и целенаправленно изготовить стабильные твердые лекарственные формы CCDC.

CCDC кристаллической модификации С обладает эффективным действием против патогенных бактерий в области медицины и ветеринарии. Ее широкое применение соответствует применению CCDC.

Рентгенодифракгограмма порошка для характеристики CCDC кристаллической модификации С была получена на трансмиссионном дифрактометре STADI-P с месточувствительным детектором (PSD2) фирмы STOE.

Температура плавления была получена методом ДТА на приборе DSC 820 фирмы Mettler-Toledo. При этом нагрев пробы CCDC кристаллической модификации С производился на воздухе в алюминиевом тигле со скоростью 10 К/мин.

ИК-спектр был получен на приборе 881 фирмы Perkin-Elmer с запрессовкой образца в КВr.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его. Использованные в них разбавители и основания являются особенно предпочтительными.

Сравнительный пример

Смесь 3,07 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,39 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана, 2,24 г диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 29,5 мл диметилформамида и 29,5 мл ацетонитрила перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают в ротационном вакуумном испарителе при температуре бани 60° С и получаемый остаток смешивают с 10 мл воды. Упаренный (результирующий) раствор доводят разбавленной соляной кислотой до рН 7 и выпавшее твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат трижды встряхивают с дихлорметаном, взятым по 20 мл. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают фильтрат на вакуумном ротационном испарителе при температуре водяной бани 60° С. Получают 2,4 г твердого вещества светло-коричневого цвета, имеющего показанную на фиг.4 рентгенодифрактограмму, по которой оно в основной массе является аморфным.

Пример

К 1012 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты добавляют смесь из 3300 мл этанола, 1980 мл N-метилпироллидона и 534 г диизопропилэтиламина. Кипятят с обратным холодильником и затем прикалывают 459 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана. После окончания прикапывания перемешивают еще 3 часа с флегмой, затем охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое вещество и промывают его в общей сложности 1800 мл этанола.

Полученное вещество суспендируют со смесью из 4650 мл этанола и 45 г диизопропилэтиламина и нагревают реакционную смесь в течение 3 часов со стекающей флегмой. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое вещество, затем промывают его в общей сложности 1000 мл этанола и сушат при температуре 60-70° С в вакуумном сушильном шкафу до постоянного веса. Получают 1130 г твердого вещества бежевого цвета, имеющего рентгенодифрактограмму, представленную на Фиг.5.

500 мг полученного согласно данной методике твердого вещества выдерживают при комнатной температуре в течение 11 дней при относительной влажности воздуха 95% (установленной посредством насыщенного раствора с осадком Na₂HPO₄×12H₂O в воде). Получают 695 мг продукта.

200 мг этого полученного твердого вещества высушивают в течение 24 часов при температуре 100° С в вакуумном сушильном шкафу над P₂O₅. Получают 134 мг твердого вещества, имеющего рентгенодифрактограмму (Фиг.6), характерную для аморфного вещества, ДТА которого приведен на Фиг.7.

30 мг такого полученного твердого вещества нагревают 2 часа в токе азота при температуре 180° С. Получают 27 мг твердого вещества, рентгенодифрактограмма порошка которого приведена на Фиг.1, диаграмма ДТА приведен на Фиг.2, ИК-спектр приведен на Фиг.3.

1. 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (CCDC) кристаллической модификации С, характеризующаяся рентгено-дифрактограммой со следующими рефлексами (2 тэта) с повышенной и средней интенсивностью:

2θ(2тэта)

5,7

12,6

15,5

17,2

20,2

26,4

2. 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (CCDC) кристаллической модификации С по п.1, отличающаяся тем, что она имеет определенную с помощью ДТА температуру плавления 235-237°С.

3. 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (CCDC) кристаллической модификации С по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она получена воздействием на CCDC неизвестной модификации или аморфную CCDC относительной влажностью не менее 92% до прекращения увеличения веса и последующей сушкой полученного продукта и его нагревом до температуры, лежащей выше температуры превращения, от 150°С до 180°С.

4. Лекарственное средство, обладающее действием против патогенных бактерий, отличающееся тем, что оно содержит наряду с обычными вспомогательными веществами и наполнителями CCDC модификации С по одному из пп.1-3.