Способ получения устойчивых фармацевтических композиций в форме таблеток, содержащих омепразол, и фармацевтические композиции, полученные таким способом

Омепразол является сильным противоязвенным средством, которое, предпочтительно, абсорбируется в кишечнике и является неустойчивым в кислой среде. Исследовано несколько способов получения устойчивых фармацевтических композиций и решения двух главных проблем воздействия на их устойчивость: рН и влажности. Описывается способ получения фармацевтических композиций в форме таблеток, содержащих омепразол, альгинат натрия и основную аминокислоту, включающий стадии: а) предварительную модификацию внешней морфологии основной аминокислоты путем смачивания и последующей сушки до содержания воды в общем количестве менее 0,75 мас.% от массы аминокислоты; b) включение основной аминокислоты в предварительно полученный гранулят, содержащий омепразол и альгинат натрия с низким содержанием влаги; с) включение остальных эксципиентов до получения гранулята; d) измельчение гранулята со стадии с) до получения однородного гранулометрического состава; е) включение смазывающего вещества, осуществление процесса таблетирования и нанесение энтеросолюбильного покрытия на полученные таблетки. Такой способ является более простым, чем известные, и позволяет получить композиции с улучшенными характеристиками прессуемости. Содержание альгината натрия может составлять до 15 мас.% от массы таблетки, предпочтительно, от 8 до 12 мас.%. Основная аминокислота может представлять собой L-аргинин, L-лизин или L-гистидин. Фармацевтические композиции, полученные таким способом, содержат омепразол в концентрациях 10-40 мг на таблетку. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 ил.

 

Описание

Настоящее изобретение относится к способу получения устойчивых таблеток с омепразолом и его солями, имеющих удовлетворительные фармацевтические свойства и устойчивость. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям в таблетках, полученных таким способом.

Омепразол является сильным противоязвенным средством, которое, предпочтительно, абсорбируется в кишечнике и снижает секрецию кислоты в желудке путем селективного ингибирования фермента Р+/К+АТФазы, находящегося в межклеточных канальцах париэтальных клеток (LANCET-Nov.27, 1982, pp.1123-1124).

Омепразол неустойчив в кислой среде (Pilbrant and Cederberg, Scand. J. Gastroenterology (1985), 20 (Suppl. 108), pp.113-120), (Lindberg Per et al., J. Med. Chem. (1986), 29, pp.1327-1329). Полупериод распада в воде и при рН 7 составляет менее 10 минут, будучи равным примерно 14 часам при рН примерно 7.

Исследован ряд вариантов с целью получения устойчивых фармацевтических композиций. Основной задачей является решение двух главных проблем (рН и влага), активизируя устойчивость омепразола.

Так, например, в патенте Великобритании GB №218969 (1987) описывается получение пероральной формы омепразола, характеризующейся наличием сердцевины, образованной активным ингредиентом (омепразолом), обладающим щелочными свойствами, и нанесенного на сердцевину покрытия из одного или нескольких защитных слоев, растворимых в воде, и имеющей наружный слой энтеросолюбильного покрытия. Способ и полученные по нему продукты показали подходящую устойчивость к желудочному соку и хорошую устойчивость содержащегося в них активного элемента (омепразола) в желудочном соке, а также при хранении в течение длительного времени.

В патенте США 4786505 (1988) описывается получение пероральных композиций, содержащих омепразол, характеризующихся наличием в сердцевине щелочного соединения вместе с активным ингредиентом. На указанную сердцевину наносят покрытие из подслоя, образованного водорастворимым веществом или веществом, быстро разлагающимся в присутствии воды, и наружного энтеросолюбильного слоя.

В патенте США 5690960 (1977) также описывается способ получения устойчивой пероральной формы, характеризующейся наличием магниевой соли омепразола в сердцевине, на которую нанесено два слоя, один их которых способен разлагаться в водной среде, а второй слой является энтеросолюбильным.

В патенте США 5232706 (1993) описывается получение сердцевины с двумя слоями покрытия. Первый слой формируют из растворимых эксципиентов и соединений, подобных основным аминокислотам, и второй слой представляет собой энтеросолюбильное покрытие. Оба слоя предназначаются для защиты омепразола от воздействия кислой среды и влаги.

Вышеуказанные способы и другие способы, описанные в патентной литературе, хотя и позволяют получить подходящие фармацевтические средства (таблетки/капсулы), демонстрируют ряд практических неудобств, например, описанных далее.

1. Получение фармацевтической смеси для перорального применения (таблеток или капсул) требует осуществления нескольких стадий:

a) получения сердцевины или гранулы с активным ингредиентом или его солью, причем в некоторых случаях в указанную сердцевину включают основные вещества;

b) нанесения покрытия на сердцевину с образованием подслоя, легко разлагающегося в водной среде, например, в псевдоожиженном слое;

c) нанесения на гранулу или сердцевину энтеросолюбильного покрытия и его сушки;

d) наконец, осуществления соответственно таблетирования или инкапсулирования.

2. Каждый процесс для своего осуществления требует применения различного оборудования, такого как, например, смеситель, установка с псевдоожиженным слоем, таблетирующие или инкапсулирующие машины, или другого оборудования.

3. Как правило, из-за неустойчивости легко гидролизующегося лекарственного средства и наличия подслоя гидрофильного водорастворимого покрытия при получении необходимо осуществлять быструю сушку и в дальнейшем регулировать влажность.

4. Правильное выполнение каждой стадии как в случае капсул, так и в случае таблеток, требует существенно более длительного периода времени, чем время, затрачиваемое для промышленного получения таких же фармацевтических форм, но с другими активными ингредиентами.

В патенте Кореи KR 115254 (1997), соответствующем публикации заявки 95-15059 (1995), описывается использование основных аминокислот для стабилизации омепразола. Некоторые из них представляют собой L-аргинин, L-лизин, его кальциевую соль, гидроксилизин и гистидин, в 15-25-кратном молярном избытке, причем получают устойчивые препараты, минуя промежуточное покрытие, предшествующее наружному энтеросолюбильному слою. Такой способ имеет важные преимущества перед способами, описанными в патентной литературе и указанными выше, позволяя, как указывается, получать таблетки омепразола с адекватной устойчивостью при осуществлении меньшего числа операций и применении меньшего количества оборудования, чем уже описанные процедуры.

Однако получение не является простым из-за кристаллической природы используемых аминокислот. Кроме того, такие таблетки, как правило, имеют неблагоприятные характеристики в отношении твердости и хрупкости.

Таким образом, все еще существует потребность в получении фармацевтических композиций, содержащих омепразол, обладающих повышенной устойчивостью относительно рН и влаги, причем не связанных с вышеуказанными неудобствами (сложность производства и применение сложного оборудования, высокая стоимость производства), и также позволяющего получать фрамацевтические композиции со свойствами улучшенной прессуемости.

Задачей данного изобретения является создание простого, быстрого и экономичного способа получения фармацевтических композиций, содержащих омепразол.

Другой задачей данного изобретения является создание способа получения фармацевтических композиций в форме таблеток, содержащих омепразол, устойчивых в отношении рН и влаги, а также в условиях хранения.

Еще одной задачей данного изобретения является создание способа получения фармацевтических композиций в форме таблеток, содержащих омепразол и аминокислоты, имеющих хорошие свойства прессуемости.

Наконец, еще одной задачей данного изобретения является создание фармацевтических композиций в форме таблеток, содержащих омепразол, обладающих хорошими свойствами прессуемости, устойчивых в отношении. рН и влаги, а также в условиях хранения.

Указанные задачи достигаются посредством способа данного изобретения. Неожиданно обнаружилась возможность получения фармацевтических композиций в форме таблеток, содержащих омепразол или его соли и основную аминокислоту в кристаллической форме, выбранную из группы L-аргинин, L-лизин и L-гистидин; такие композиции имеют хорошую устойчивость омепразола в отношении рН и влаги и также удовлетворительные характеристики прессуемости, что достигалось путем смачивания и последующей сушки основной аминокислоты до содержания остаточной воды менее 0,75% и последующего добавления альгината натрия.

Способ данного изобретения включает две различные, существенно важные стадии.

Первая стадия представляет собой морфологическую наружную модификацию частицы аминокислоты для получения таблеток без нарушения ее кристаллической формы путем смачивания и последующей сушки частицы. Неожиданно было обнаружено, что такая модификация достигается простой стадией, состоящей во включении воды в общем количестве менее 0,75 мас.% от аминокислоты.

Другой стадией является добавление альгината натрия с низкой загущающей способностью и низким содержанием воды. Таким образом, только путем включения одного эксципиента вводят несколько функций, вносящих вклад в стабилизацию омепразола.

Краткое описание фигур

Фигуры 1(А) и 1(В) представляют фотографии изображений частиц L-аргинина до и после обработки, полученных методом электронной микроскопии.

Фигура 2 показывает спектры дифракции рентгеновских лучей образца L-аргинина без обработки и после обработки путем смачивания и последующей сушки.

Настоящее изобретение относится к способу получения устойчивых фармацевтических композиций в форме таблеток, содержащих омепразол, альгинат натрия и основную аминокислоту, выбранную из группы L-аргинин, L-лизин и L-гистидин, включающему стадии:

a) предварительной модификации морфологии поверхности основной аминокислоты путем смачивания и последующей сушки до содержания остаточной воды в общем количестве менее 0,75 мас.% от массы аминокислоты;

b) включения основной аминокислоты в предварительно полученный гранулят, содержащий омепразол и альгинат натрия с низким содержанием влаги;

c) включения остальных эксципиентов до получения гранулята;

d) измельчения гранулята со стадии с) до получения однородного гранулометрического состава; и

е) включения смазывающего вещества, осуществления процесса таблетирования и нанесения энтеросолюбильного покрытия на полученные таблетки.

В промышленности существует общая потребность как в активных фармацевтических соединениях, так и в эксципиентах, перерабатываемых способами, которые дают продукты с адекватными свойствами, с которыми можно легко работать в промышленном масштабе, и которые имеют хорошую устойчивость при хранении. Такие признаки превращают фармацевтические соединения и эксципиенты в пригодные для фармацевтических препаратов. Для того, чтобы получить соответствующую композицию, полезно и важно, чтобы не только активное вещество, но также все компоненты композиции были получены и представлены в наиболее подходящей форме.

Вот почему неожиданно обнаружилось, что подвергая основные аминокислоты процессу смачивания и последующей сушки до содержания остаточной воды в количестве менее 0,75 мас.% от массы аминокислоты, получают частичную модификацию морфологии поверхности кристаллов основной аминокислоты без нарушения ее кристаллического состояния.

Это можно легко видеть на фигурах 1(А) и 1(В). Процедура смачивания позволяет достичь поверхностную модификацию в структуре основной аминокислоты путем эрозии, что приводит к повышению пористости и деформации частиц.

Однако, хотя происходят такие поверхностные изменения, кристаллическая структура аминокислоты существенно не изменяется, что можно видеть на спектрах дифракции рентгеновских лучей, полученных до и после обработки путем смачивания и последующей сушки (фигура 2). Как можно видеть на фигуре 2, спектр существенно не изменяется, что указывает на то, что кристаллическая структура остается той же самой после того, как частицы подвергаются указанному процессу. Следовательно, модификация частиц является только поверхностной, причем возрастают только пористость и поверхностная деформация.

Следует отметить, что такая модификация достигается получением частиц аминокислоты с конечной остаточной влажностью менее 0,75 мас.% от массы аминокислоты.

Такой процесс смачивания можно осуществлять путем разбрызгивания или в псевдоожиженном слое.

В технике известно, и также указывается в литературе, что "никакое вещество не является менее прессуемым, чем полностью кристаллический материал" (Shangraw Ralph F., Pharmaceutical Dosage Forms, pgs 225, Editorial Marcel Dekker); и, как упоминалось ранее, важно, чтобы все компоненты в композиции находились в наиболее благоприятном состоянии. По этой причине, не вдаваясь в теорию, считается, что такое изменение поверхностной структурной морфологии частиц используемой аминокислоты приводит к приобретению морфологических характеристик, которые являются более подходящими для получения таблеток, содержащих омепразол, с желательной прессуемостью.

Другая отличительная стадия способа данного изобретения заключается в добавлении альгината натрия с низкой загущающей способностью и низким содержанием воды. Альгиновая кислота и ее натриевая соль являются линейными сополимерами β(1-4)-D-маннуроновой кислоты и α-L-гулуроновой кислоты. Они могут иметь разную морфологию и также разную молекулярную массу. Молекулярная масса может колебаться от 20000 до 200000. Такие характеристики придают каждому из них особые свойства.

Добавление альгината натрия в таблетки, получаемые по способу настоящего изобретения, включает несколько функций; некоторые из них вносят вклад в стабилизацию омепразола. К ним относятся функции, перечисленные далее.

1. Обезвоживающая активность из-за их способности связывать воду или влагу. Хорошо известно и описано в литературе (Handbook of Pharmaceutical Excipients (1994), pp.428-429), что альгинат натрия слабо растворяется в воде, но легко присоединяет воду, образуя гели, и удаляет влагу или воду из среды. Альгинат натрия имеет практически нейтральный рН. В 1%-ном растворе рН равен примерно 7,2. Он устойчив при рН от 4 до 10, но он легко захватывает протоны из среды, превращаясь в альгиновую кислоту при рН 4.

В случае образования альгиновой кислоты из-за ее нерастворимости снижается доступность свободных протонов в среде. Кроме того, альгиновая кислота, образовавшаяся в таких условиях, также вносит вклад в обезвоживание среды из-за своей способности поглощать воду в количестве, эквивалентном 200-300 собственным массам (Handbook of Pharmaceutical Excipients (1994), pp.10-11).

2. Связывающая и разрушающая активность. При получении таблеток альгинат натрия можно использовать в качестве связующего вещества, а также в качестве вещества, способствующего разложению (Sakr A.M., Elsabbagh H.M., Shalaby А.Н., Effect of the technique of incorporating sodium alginate on its binding and/or disintegrating effectiveness in sulphathiazole tablets, Pharm. Ind. (1978); 40(10); 1080-1086). При концентрациях выше 2% вследствие способности поглощать воду он действует как вещество, способствующее разложению (Esezobo S., Disintegrants: effects of interacting variables on the tensile strengths and disintegration times of sulphaguanidine tablets. Int. J. Pharmaceutics (1989); 56:207-211). При концентрациях до 10% его, как правило, используют в таблетках, растворяющихся с выделением пузырьков, а также для изменения скорости высвобождения активных компонентов (Klaudianos S., Alginate sustained-action tablets, Dtsch Apoth Zig (1978); 118:683-684).

Экспериментально обнаружено, что при получении таблеток с омепразолом желательно, чтобы при использовании альгината натрия соблюдались условия, указанные далее.

а. Содержание альгината натрия должно составлять менее 15%, предпочтительно - от 8 до 12%. Если процентное содержание альгината натрия выше, получение таблеток осложняется и может влиять на высвобождение омепразола вследствие образования геля. Более высокие концентрации (20-50%) используют при получении таблеток с регулируемым высвобождением.

b. Содержание влаги в альгинате натрия должно быть менее 2%. В литературе описываются альгинаты, пригодные для фармацевтического применения, содержащие до 15% воды, определяемой по потере массы при сушке. Показано, что такие альгинаты не пригодны для способа настоящего изобретения из-за неудобств, связанных с устойчивостью. Максимально приемлемое содержание воды, которое дает удовлетворительные экспериментальные результаты в способе данного изобретения, соответствует величине менее 2%. Предварительная вакуумная сушка при 70°С коммерческих альгинатов делает легко доступным альгинат с подходящим содержанием влаги.

Другие свойства, имеющие важное значение, которым должен удовлетворять альгинат натрия в способе данного изобретения, перечислены далее.

с. Молекулярная масса альгината натрия должна быть низкой.

d. Предпочтительно, частицы по морфологии должны представлять собой гранулы.

е. Он должен иметь способность образовывать водные растворы (при содержании 1%) с низкой вязкостью (20-100 сПз).

Среди коммерческих альгинатов натрия, не ограничиваясь ими, удовлетворительным, как показано, является так называемый MANUCOL LB (доступный от компании KELCO ALGINATOS).

Одним из преимуществ, получаемых в способе данного изобретения при добавлении альгината натрия, в силу свойств альгината, описанных ранее, является то, что уменьшается число требуемых компонентов для стабилизации омепразола, указанных в патентной литературе.

Кроме того, добавление альгината натрия снижает число операций и количество оборудования, используемого при промышленном получении таблеток с омепразолом.

Стадии сушки как альгината натрия, так и обрабатываемого L-аргинина считаются критическими вследствие того, что они могут повлиять на устойчивость омепразола. Обнаружено, что оптимальная конечная остаточная влажность в результате сушки должна составлять менее 2% для альгината натрия и менее 0,75% для L-аргинина.

Каждая таблетка, полученная в соответствии со способом данного изобретения в примерах, приведенных далее, показывает адекватную прессуемость, превосходную устойчивость и подходящие фармацевтические характеристики.

Далее изобретение поясняется приведенными примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1

Таблетки с покрытием с 20 мг омепразола

Состав для получения 10000 таблеток.

Омепразол	200 г
Альгинат натрия	250 г
L-Аргинин	1750 г
Лаурилсульфат натрия, порошок	40 г
Сополивидон	150 г
Стеарат магния	15 г
Тальк	110 г
Микрокристаллическая целлюлоза	485 г

250 г Альгината натрия сушат в вакууме при 70°С до получения остаточной влажности менее 2%. В то же время 1750 г L-аргинина увлажняют путем обрызгивания 4300 мл дистиллированной воды и сушат до остаточной влажности не более 0,75% (Drying Balance Mettler LJ 16 Moisture Analyzer).

Оба вещества по отдельности просеивают и смешивают с омепразолом, стеаратом магния и тальком в количествах, указанных в составе I. Полученную смесь прессуют (таблетирующая машина роторного типа Piccola) и измельчают (коническая мельница с ситом Quadro Comil) до достижения соответствующего гранулометрического состава.

Затем полученный гранулят смешивают с указанными количествами лаурилсульфата натрия, сополивидона и микрокристаллической целлюлозы. Смесь прессуют в таблетки массой 300 мг (роторная таблетирующая машина Piccola).

Полученные таблетки покрывают суспензией, полученной из 360 г смеси поливинилацетофталата, талька, стеариновой кислоты, диоксида титана и триэтилцитрата (смесь типа Opadry Enteric YP 6-7005 White), диспергированной в 2000 г смеси спирт:вода (14:3), до подтверждения гастрорезистентности таблеток.

Гастрорезистентность определяют согласно способу, указанному в USP 24.

Пример 2

Состав для получения 10000 таблеток.

Омепразол	200 г
Альгинат натрия	500 г
L-Аргинин	2000 г
Лаурилсульфат натрия, порошок	40 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза	250 г
Стеарат магния	75 г
Тальк	120 г
Лактоза, ангидрид.	1815 г

500 г Альгината натрия сушат в вакууме при 70°С до получения остаточной влажности менее 2%. В то же время 2000 г L-аргинина увлажняют путем обрызгивания или в псевдоожиженном слое 5000 мл дистиллированной воды и сушат до получения остаточной влажности не более 0,75% (Drying Balance Mettler LJ 16 Moisture Analyzer).

Оба вещества по отдельности просеивают и смешивают с 200 г омепразола, 25 г стеарата магния и 120 г талька. Полученную смесь прессуют (таблетирующая машина роторного типа Piccola) и измельчают (коническая мельница с ситом Quadro Comil) до достижения соответствующего гранулометрического состава.

Затем полученный гранулят смешивают с указанными количествами лаурилсульфата натрия, гидроксипропилметилцеллюлозы, лактозы ангидрида и остальным количеством стеарата магния. Смесь прессуют в таблетки массой 500 мг (таблетирующая машина роторного типа Piccola).

На полученные таблетки наносят покрытие из суспензии, полученной из 360 г смеси поливинилацетофталата, талька, стеариновой кислоты, диоксида титана и триэтилцитрата (смесь типа Opadry Enteric YP 6-7005 White), диспергированной в 2040 г смеси спирт:вода (14:3), до подтверждения гастрорезистентности таблеток.

Гастрорезистентность определяют согласно способу, указанному в USP 24.

Пример 3

Таблетки с покрытием с 40 мг омепразола

Состав для получения 10000 таблеток

Омепразол	400 г
Альгинат натрия	250 г
L-Аргинин	1750 г
Лаурилсульфат натрия, порошок	40 г
Сополивидон	150 г
Стеарат магния	15 г
Тальк	110 г
Микрокристаллическая целлюлоза	285 г

250 г Альгината натрия сушат в вакууме при 70°С до получения остаточной влажности менее 2%. В то же время 1750 г L-аргинина увлажняют путем обрызгивания или в псевдоожиженном слое 4300 мл дистиллированной воды и сушат до получения остаточной влажности не более 0,75% (Drying Balance Mettler LJ 16 Moisture Analyzer).

Оба вещества по отдельности просеивают и смешивают с омепразолом, стеаратом магния и тальком в количествах, указанных в составе. Полученную смесь прессуют (таблетирующая машина роторного типа Piccola) и измельчают (коническая мельница с ситом Quadro Comil) до достижения соответствующего гранулометрического состава.

Затем полученный гранулят смешивают с указанными количествами лаурилсульфата натрия, сополивидона и микрокристаллической целлюлозы. Смесь прессуют в таблетки массой 300 мг (таблетирующая машина роторного типа Piccola).

На полученные таблетки наносят покрытие из суспензии, полученной из 360 г смеси поливинилацетофталата, талька, стеариновой кислоты, диоксида титана и триэтилцитрата (смесь типа Opadry Enteric YP 6-7005 White), диспергированной в 2000 г смеси спирт:вода (14:3), до подтверждения гастрорезистентности таблеток.

Гастрорезистентность определяют согласно способу, указанному в USP 24.

Пример 4

Таблетки с покрытием с 20 мг омепразола в виде магнийомепразола

Состав для получения 10000 таблеток

Омепразол (в виде магнийомепразола)	200 г
Альгинат натрия	250 г
L-Аргинин	1750 г
Лаурилсульфат натрия, порошок	40 г
Сополивидон	150 г
Стеарат магния	15 г
Тальк	110 г
Микрокристаллическая целлюлоза	485 г

250 г Альгината натрия сушат в вакууме при 70°С до получения остаточной влажности менее 2%. В то же время 1750 г L-аргинина увлажняют путем обрызгивания или в псевдоожиженном слое 4300 мл дистиллированной воды и сушат до получения остаточной влажности не более 0,75% (Drying Balance Mettler LJ 16 Moisture Analyzer).

Оба вещества по отдельности просеивают и смешивают с омепразолом, стеаратом магния и тальком в количествах, указанных в составе. Полученную смесь прессуют (таблетирующая машина роторного типа Piccola) и измельчают (коническая мельница с ситом Quadro Comil) до достижения соответствующего гранулометрического состава.

Затем полученный гранулят смешивают с указанными количествами лаурилсульфата натрия, сополивидона и микрокристаллической целлюлозы. Смесь прессуют в таблетки массой 300 мг (таблетирующая машина роторного типа Piccola).

На полученные таблетки наносят покрытие из суспензии, полученной из 360 г смеси поливинилацетофталата, талька, стеариновой кислоты, диоксида титана и триэтилцитрата (смесь типа Opadry Enteric YP 6-7005 White), диспергированной в 2000 г смеси спирт:вода (14:3), до подтверждения гастрорезистентности таблеток.

Гастрорезистентность определяют согласно способу, указанному в USP 24.

1. Способ получения устойчивых фармацевтических композиций в форме таблеток, содержащих омепразол и основную аминокислоту, отличающийся тем, что добавляют альгинат натрия и способ включает следующие стадии: a) предварительную модификацию морфологии поверхности основной аминокислоты путем смачивания и последующей сушки до содержания остаточной воды в общем количестве менее 0,75 мас.% от массы аминокислоты; b) включение основной аминокислоты в предварительно полученный гранулят, содержащий омепразол и альгинат натрия с содержанием влаги менее или равным 2%; c) включение остальных эксципиентов до получения гранулята; d) измельчение гранулята со стадии е) до получения однородного гранулометрического состава; e) включение смазывающего вещества, осуществление процесса таблетирования и нанесение на полученные таблетки энтеросолюбильного покрытия.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что содержание альгината натрия составляет 15 мас.% от массы таблетки, предпочтительно 8-12 мас.%.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что используемый альгинат натрия имеет низкую молекулярную массу, по морфологии частицы предпочтительно являются гранулами, содержание влаги составляет 1-2%.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что основная аминокислота представляет собой L-аргинин, L-лизин или L-гистидин.

5. Фармацевтическая композиция в форме таблеток, полученная способом по п.1, отличающаяся тем, что содержит омепразол в концентрациях 1-40 мг на таблетку.

6. Фармацевтическая композиция, полученная способом по п.1, отличающаяся тем, что содержит магнийомепразол или соли омепразола и щелочных металлов в количествах, эквивалентных количеству омепразола 10-40 мг на таблетку.