Противоопухолевое средство бензамид



Владельцы патента RU 2257894:

Государственный научный центр-Институт биофизики (RU)

Изобретение относится к медицине. Противоопухолевое средство представляет собой амид бензойной кислоты (бензамид). Бензамид применяют в интервале доз от 25 до 100 мг/кг. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к средству бензамид (I)

(амид бензойной кислоты), а также фармацевтическим составам, содержащим это вещество. Средство по изобретению может быть применено в медицинской или ветеринарной практике в качестве противоопухолевого препарата.

Аналоги бензамида и его производные сами по себе (без облучения или противоопухолевых препаратов) обладают противоопухолевой активностью [1-3], тогда как у самого бензамида противоопухолевые свойства не описаны. Бензамид, его аналоги и производные при совместном введении с противоопухолевыми средствами [4-14] и использованным для подавления роста опухолей ионизирующим излучением [15-25] повышают их эффективность.

Считается, что бензамид, его аналоги и производные при изолированном применении (без облучения или противоопухолевых препаратов) не только не обладают противоопухолевой активностью [26], но и способны даже усиливать действие канцерогенов [27-30].

В нашем патенте РФ №2205009 от 27.05.03 бензамид описан в качестве противорвотного средства. Согласно патенту бензамид в диапазоне доз от 5 до 150 мг/кг может быть применен в медицинской или ветеринарной практике для профилактики и лечения тошноты и рвоты различной этиологии, в частности обусловленных воздействием ионизирующего излучения или цитостатических препаратов.

Экспериментальные исследования показали, что область применения бензамида в онкологической практике может не ограничиваться его назначением в качестве противорвотного средства.

Целью изобретения является использование бензамида в медицинской, ветеринарной и фармацевтической практике как противоопухолевого средства.

Нами установлено, что бензамид способен существенно задерживать рост опухоли. Согласно изобретению бензамид предлагается в диапазоне доз от 25 до 100 мг/кг.

Для достижения необходимого эффекта бензамид можно вводить в клинически разумных количествах любыми способами, например перорально, ректально или парентерально. На его основе могут быть разработаны лекарственные препараты, содержащие кроме активного ингредиента необходимые фармацевтические добавки и компоненты.

Такие средства могут представлять собой препараты в дозированной форме и быть приготовлены по любому методу, известному в технике фармакопеи. При осуществлении всех этих методов предусматривается стадия совмещения активного вещества с носителем, который включает один или несколько вспомогательных компонентов.

Бензамид может применяться в качестве противоопухолевого препарата в сочетании с другими терапевтическими агентами, используемыми в онкологии.

Приведенный ниже экспериментальный пример иллюстрирует, но не ограничивает притязаний заявителя.

Специфическая активность

Способность бензамида оказывать противоопухолевое действие установлена в опытах на 52 мышах гибридах F1 (CBA×C57BL), массой 18-20 г в 2-х сериях экспериментов на модели перевиваемой карциномы Эрлиха.

Опухолевые клетки в количестве 1 млн. на мышь в 0,15 мл раствора Хенкса перевивали в мышцу голени. В течение всего эксперимента через сутки проводили измерение трех взаимоперпендикулярных диаметров опухоли и, принимая форму опухоли за эллипсоид, рассчитывали ее объем по формуле: V=(π/6)×d1×d2×d3, где V - объем опухоли, d1, d2, d3 - линейные размеры трех осей эллипсоида.

Бензамид в дозе 25, 50 или 100 мг/кг вводили внутрь, на протяжении 5 дней, начиная с 4-го дня после прививки карциномы. Противоопухолевый эффект препарата оценивали по влиянию на динамику роста карциномы. Наблюдение продолжали до 30 суток после инокуляции опухоли.

Результаты опытов подвергнуты статистической обработке, которую проводили стандартными методами с вычислением средних величин и средней арифметической ошибки. Достоверность результатов оценивали с помощью t-критерия Стьюдента.

Исследованиями установлено, что введение в мышцу голени мышей 1 млн. клеток перевиваемой карциномы Эрлиха приводит к развитию у 100% животных опухолевого образования эллипсоидной формы. Объем опухоли увеличивался пропорционально периоду времени, прошедшему от момента ее инокуляции, и к концу наблюдения в среднем составлял 9,3±0,4 см3 (таблица).

Бензамид при использовании внутрь в дозе 25 мг/кг, не изменяя долю животных с развившейся карциномой, существенно повлиял на динамику объема опухоли. При его введении в этой дозе отмечалось замедление роста опухоли на разные сроки наблюдения. Достоверные различия между мышами контрольной группы и животными, получавшими бензамид в дозе 25 мг/кг, имели место в период с 16-х по 18-е сутки, а также с 25-х по 30-е сутки (таблица). Бензамид в дозе 50 мг/кг, по сравнению с дозой 25 мг/кг, обладал менее выраженным ингибирующим действием на рост карциномы Эрлиха. У этих мышей на протяжении длительного времени (с 16-х по 30-е сутки) размеры опухоли были меньше, чем в контрольной группе, но выявленные различия не были достоверны (таблица). При дальнейшем повышении дозы бензамида до 100 мг/кг характер его влияния на динамику объема опухоли был аналогичен таковому при дозе 50 мг/кг. Некоторое замедление бензамидом роста опухоли, отмеченное с 16-х по 20-е сутки и с 25-х по 28-е сутки наблюдения, можно охарактеризовать только как тенденцию (таблица).

Следовательно, полученные результаты свидетельствуют о том, что в опытах на мышах бензамид обладает противоопухолевой активностью в отношении перевиваемой карциномы Эрлиха.

Таблица

Влияние бензамида (введенного per os) на динамику роста перевиваемой карциномы Эрлиха у мышей
ГруппаКол-во животныхОбъем опухоли, см3
4 сут.6 сут.8 сут.12 сут.14 сут.16 сут.18 сут.20 сут.22 сут.25 сут.28 сут.30 сут.
Контроль140,005±0,0010,3±0,020,7±0,041,4±0,12,2±0,12,8+0,253,4±0,24,1±0,245,2+0,36,8±0,38,5±0,59,3+0,4
Бензамид 25 мг/кг130,002±0,0010,4±0,030,8±0,051,7±0,21,8±0,21,9±0,2*2,0±0,4*2,9±0,74,0±0,94,6±0,8*5,6+0,8*6,4±0,9*
Бензамид 50 мг/кг140,002±0,0010,4±0,040,8±0,081,8±0,242,3±0,32,4+0,352,8±0,43,4±0,64,5±0,95,7±0,67,1±0,98,1±1,0
Бензамид 100 мг/кг110,002±0,0010,4+0,050,8±0,131,7±0,32,3±0,42,5±0,53,1±0,74,0±0,55,4±0,66,2±0,88,4±1,09,5±1,0
Примечание: * - различия достоверны (р≤0,05) с контролем

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Международный патент WO 03 /042191.

2. Патент США US 6447748.

3. Cookson M.R., Ince P.O., Shaw P.J. Peroxynitrite and hydrogen peroxide induced cell death in the NSC34 neuroblastoma x spinal cord cell line: role of poly (ADP-ribose) polymerase // J. Neurochem., 1998, v.70, n.2, p.501-508.

4. Европейский патент ЕР 0305008.

5. Cosi C. New ingibitors of poly(ADP-ribose) polymerase and their potential therapeutic targets // Expert Opin. Ther. Patents, 2002, v.l2, n.7, p.1047-1071.

6. Virag L., Szabo С. The Therapeutic potential of Poly(ADP-Ribose) polymerase inhibitors // Pharmacol. Rev., 2002, v.54, n3, p.375-429.

7. Horsman M.R., Brown D.M., Hirst D.G., Brown J.M. The effects of purine nucleoside analogs on the response of the RIF-1 tumor to melphalan in vivo // Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1986, v.12, n.5, p.801-806.

8. Horsman M.R., Brown D.M., Hirst D.G., Brown J.M. Changes in the response of the RIF-1 tumour to melphalan in vivo induced by inhibitors of nuclear ADP-ribosyI transferase // Br. J.Cancer, 1986, v.53, n.2, p.247-254.

9. Horsman M.R., Hirst D.G., Brown D.M., Brown J.M. Modification of alkylating agent cytotoxicity by cisplatin // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1984, v.10, n.9, p.1669-1673.

10. Brown D.M., Horsman M.R., Hirst D.G., Brown J.M. Enhancement of melphalan cytotoxicity in vivo and in vitro by inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1984, v.10, n.9, p.1665-1668.

11. Institoris E., Fox B.W., Palyi I. Benzamide potentiation of the cytotoxicity of bifunctional galactitol [correction of galacticol] in resistant P388 leukemia correlates with inhibition of DNA ligase II // Cancer. Chemother. Pharmacol., 1992, v.30, n.4, p.325-329.

12. Sakamoto H., Kawamitsu H., Miwa M., et. al. Enhancement of antitumor activity of bleomycin by benzamide in vitro and in vivo // J. Antibiot. (Tokyo), 1983, v.36, n.3, p.296-300.

13. Ludwig A., Dietel M., Schafer G., et. al. Nicotinamide and nicotinamide analogues as antitumor promoters in mouse skin // Cancer Res., 1990, v.50, n.8, p.2470-2475.

14. Wielckens K., Delfs T. Glucocorticoid-induced cell death and poly[adenosine diphosphate(ADP)-ribosyl]ation: increased toxicity of dexamethasone on mouse S49.1 lymphoma cells with the poly(ADP-ribosyl)ation inhibitor benzamide // Endocrinology, 1986, v.119, n.5, p.2383-2392.

15. Международный патент WO 86/06628.

16. Патенты США US 5032617, 5041653 и 5215738.

17. Cosi C. New ingibitors of poly(ADP-ribose) polymerase and their potential therapeutic targets // Expert Opin. Ther. Patents, 2002, v.12, n.7, p.1047-1071.

18. Virag L., Szabo C. The Therapeutic potential of Poly(ADP-Ribose) polymerase inhibitors // Pharmacol. Rev., 2002, v.54, n3, p.375-429.

19. Gradzka I., Iwanenko Т., Kruszewski M., et al. Modulation of the effect of camptothecin in x-irradiated L5178Y-R and L5178Y-S cells by benzamide // Radiat. Environ. Biophys., 1996, v.35, n.3, p.185-191.

20. Horsman M.R., Brown D.M., Lemmon M.J., et. al. Preferential tumor radiosensitization by analogs of nicotinamide and benzamide // Int. J.Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1986, v.12, n.8, p.1307-1310.

21. Raaphorst G.P., Azzam E.I. Poly(ADP-ribose) synthetase inhibitors increase radiation and thermal sensitivity but do not affect thermotolerance // Radiat. Res., 1988, v.116, n.3, p.442-452.

22. Szwniel I., Wlodek D., Johanson K.J. Differential effect of benzamide on NAD+ content and the frequency of chromatid aberrations in X-irradiated L5178Y-R and L5178Y-S cells // Acta Oncol., 1988, v.27, n.6b, p.851-855.

23. Ben-Hur E. Involvement of poly (ADP-ribose) in the radiation response of mammalian cells // Int. J.Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med., 1984, v.46, n.6, p.659-671.

24. Kjellen E., Pero R.W., Nilsson P. Comparison of low dose nicotinamide versus benzamide, administered per os, as radiosensitizers in a C3H mammary carcinoma // Radiother. Oncol., 1988, v.12, n.4, p.327-331.

25. Thraves P.J., Mossman K.L., Brennan Т., Dritschilo A. Differential radiosensitization of human tumour cells by 3-aminobenzamide and benzamide: inhibitors of poly(ADP-ribosylation) // Int. J. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med., 1986, v.50, n.6, p.961-972.

26. Вартанян Л.А., Русанов А.М., Колосова М.Б. и др. Восстановительные процессы в опухолевых клетках при воздействии пуриновых ингибиторов репарации // «Восстановит. и компенсатор. процессы при луч. поражениях. Тез. 7-й Всес. науч. конф., 1979». Л., 1979, 57-58.

27. Durkacz B.W., Lunec J., Grindley H. et al. Murine melanoma cell differentiation and melanogenesis induced by poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors // Exp. Cell. Res., 1992, v.202, n.2, p.287-291.

28. Burkle A., Heilbronn R., zur Hausen H. Potentiation of carcinogen-induced methotrexate resistance and dihydrofolate reductase gene amplification by inhibitors of poly(adenosine diphosphate-ribose) polymerase // Cancer Res., 1990, v.50, n.18, p.5756-5760.

29. Kasid U.N., Stefanik D.F., Lubet R.A., et. al. Relationship between DNA strand breaks and inhibition of poly (ADP-ribosylation): enhancement of carcinogen-induced transformation // Carcinogenesis, 1986, v.7, n.2, p.327-330.

30. Kun E., Kirsten E., Milo G.E., et al. Cell cycle-dependent intervention by benzamide of carcinogen-induced neoplastic transformation and in vitro poly(ADP-ribosyl)ation of nuclear proteins in human fibroblasts // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1983, v.80, n.23, p.7219-7223.

1. Противоопухолевое средство, отличающееся тем, что фармакологически активным агентом является бензамид.

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что бензамид применяют в интервале доз 25÷100 мг/кг.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным циклического амида формулы (I), или его соль или гидрат или сольват: где:Х представляет C1-С6алкил, C1-С6алкил, замещенный фенилом C2 -С6алкенил, замещенный фенилом или галогенфенилом, C2-С6алкинил, замещенный фенилом, фенил, который может быть замещен C1-С6алкилом; одним или более галогеном; нитро; фенилом; C1-С 6алкокси; галоген- C1-С6алкилом; галоген-C1-С6алкокси; фенил-C1 -С6алкилом; C1-С6алкоксифенил- C1-С6алкилом; аминогруппой, необязательно замещенный C1-С6алкилом, ацетилом, C 1-С6алкоксигруппой, замещенный фенилом; фенилкарбонилом; фуранилом; 1- или 2-нафтил; моноциклический C3-С 8циклоалкил; аминогруппу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из фенила; галогенфенила; C1-С6 алкоксифенила; C1-С6алкила; галоген- C 1-С6алкила; фенил-C1-С6 алкила; 5- или 6-членную моноциклическую/гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, такие как N, О, S, необязательно замещенную галогенфенилом, галогеном, бензилом, C1 -С6алкилом, фенилом; 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, необязательно замещенную галогеном; 8-10-членную полициклическую циклоалкильную группу;Q означает –СН2-, -СО-, -O-, -S-, -CH(OR 7)- или -C(=NR8)-, где R7 означает Н, C1-С6алкил; R8 означает ОН, C1-С6алкокси, ациламино, C1-С 6алкоксикарбониламино фенил-C1-С6 алкокси; n равно 0-5; В представляет любую из групп: , где R3, R4, R5 и R 6, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из H, галогена, NO2, C1 -С6алкокси; CN; m равно 1 или 2; и кольцо: представляет 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранные из О, S, N; Соединение I обладает ингибирующей связывание сигма-рецептора активностью, что позволяет использовать их в лекарственном средстве.

Изобретение относится к новым производным индол-3-ила формулы I в которойА и В каждый, независимо друг от друга, представляют собой О, NH, CONH, NHCO или непосредственную связь; Х обозначает C1-С2алкилен, или непосредственную связь;R1 обозначает Н;R2 обозначает Н;R3 обозначает NHR6, -NR6-C(=NR6)-NHR6, -C(=NR 6)-NHR6, -NR6-C(=NR9)-NHR 6, -C(=NR9)-NHR6 или Het 1,R4 и R5 каждый, независимо друг от друга, представляют собой Н, R, -(СН2) о-Ar, Het, OR6R6 обозначает Н;R7 обозначает C1-С10 алкил, С3-С10циклоалкил;R8 обозначает Hal, NO2, CN, Z, -(СН2) о-Ar, COOR1, OR1, CF3, OCF3, NHR1;R9 обозначает CN или NO2;Z обозначает С1-С 2алкил,Ar обозначает арил, который может быть незамещенным, или монозамещенным либо полизамещенным R8;Hal обозначает F, Cl, Br, I;Het обозначает насыщенный, частично или полностью ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероциклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых членов, в котором присутствует 1 или 2 атома N и/или 1 атом S, и гетероциклический радикал может быть монозамещен фенилом,Het1 обозначает насыщенный, частично или полностью ненасыщенный моноциклический или бициклический гетероциклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых членов и от 1 до 4 атомов N, который может быть незамещенным, или монозамещенным NHZ или оксо;n равно 0, 1 или 2;m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;о обозначает 0, 1 или 2,и их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных раком легкого, которым противопоказано оперативное лечение.
Изобретение относится к медицине, точнее к онкоурологии, и может быть использовано при лечении местно-распространенных опухолевых заболеваниях мочевого пузыря. .
Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается комплексного лечения рака легкого. .

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции, включающей производное бензамида, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более веществ из числа D-маннита, натриевого карбоксиметилкрахмала, гидроксипропилцеллюлозы, стеарата магния, частично желатинизированного крахмала, гидроксипропилметилцеллюлозы, диметилацетамида, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната аммония, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, гидроксида натрия, двузамещенного фосфата натрия, аммония, однозамещенного фумарата натрия, дегидроацетата натрия, эриторбата натрия, трехзамещенного цитрата натрия и амина.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается лекарственного средства, обладающего противоопухолевым и иммуномодулирующим действием и содержащего тетраметильное, пентаметильное или гексаметильное производное три-n-аминотрифенилхлорметана или их смесь с декстрином.

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения лимфогранулематоза. .

Изобретение относится к производным фенилаланина формулы (I) где Х1 является атомом галогена, X2 является атомом галогена, Q является -СН2-группой или -(CH2)2-группой, Y является C1-6 алкильной группой; CO2R является карбоксильной группой, которая может быть этерифицирована; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области органической химии, классу амидов антраниловых кислот, а именно новому биологически активному амиду N-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты (I) формулы: Технический результат - амид N-(4-хлорбензоил)-5-бромантраниловой кислоты, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностями.1 табл.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы, которые обладают свойствами антагонистов рецептора нейрокинина-1(NK-1). .
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано при лечении больных с острой задержкой мочи в раннем периоде спинального инсульта.

Изобретение относится к области медицины и касается средства, уменьшающего токсичность противоопухолевых препаратов, отличающееся тем, что в качестве фармакологически активного агента используют бензамид в интервале доз от 5 до 100 мг/кг.

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтического состава для лечения или предотвращения аллергической реакции, связанной с повышенными уровнями IgE у млекопитающих, содержащего соединения общей формулы (А).

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтического состава для лечения аллергической реакции, связанной с повышением уровня IgE, содержащего одно или несколько соединений общей формулы (А) или (В).

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии и касается фармацевтической композиции, содержащей ондансетрон и бензамид в количестве от 1:4 до 1:200. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к препарату, обладающему свойствами кардиоселективного 1-адреноблокатора. .
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается лечения фибрилляции предсердий при инфаркте миокарда
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2003-12-03 2013-03-20T00:14:24
Наверх