Фармацевтическое средство, содержащее производное бензамида в качестве активного ингредиента
Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции, включающей производное бензамида, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более веществ из числа D-маннита, натриевого карбоксиметилкрахмала, гидроксипропилцеллюлозы, стеарата магния, частично желатинизированного крахмала, гидроксипропилметилцеллюлозы, диметилацетамида, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната аммония, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, гидроксида натрия, двузамещенного фосфата натрия, аммония, однозамещенного фумарата натрия, дегидроацетата натрия, эриторбата натрия, трехзамещенного цитрата натрия и амина. Композиция обладает повышенной стабильностью. 4 з.п. ф-лы, 8 табл.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, в частности фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного ингредиента производное бензамида или его фармацевтически приемлемую соль, которые могут применяться в качестве фармацевтического средства, особенно противоракового средства.
Уровень техники
Производные бензамида или их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению обладают способностью ингибировать ферменты деацетилирования гистонов и индуцировать дифференцировку клеток и полезны в качестве терапевтических или способствующих лечению препаратов при заболеваниях, затрагивающих клеточный рост, таких как злокачественные опухоли, аутоиммунные заболевания, кожные болезни, инфекции, заболевания кровеносных сосудов, аллергические болезни, желудочно-кишечные, гормональные заболевания, сахарный диабет и т. п., для усиления эффекта генной терапии или в качестве иммуносупрессоров. В частности, они эффективны в качестве противораковых препаратов и действуют на опухоли гематопоетических органов и твердых опухолей (Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 10-152462).
Однако несмотря на то, что производные бензамида и их фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения стабильны сами по себе, они теряют стабильность и заметно разлагаются со временем при сочетании с такими добавками, как легкий кремневый ангидрид, лактоза, кукурузный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, метасиликат магния-алюминия, окись титана, полиэтиленгликоли и полисорбаты, которые широко применяются при изготовлении дозовых форм для перорального, подкожного или тканевого введения.
Кроме того, при таблетировании способом влажной грануляции, что является наиболее распространенным способом изготовления твердых составов, они становятся еще более нестабильными и образуют большое количество продуктов разложения, отличных от простых продуктов гидролиза, а это приводит к тому, что те фармацевтические композиции, в которых содержание активного ингредиента составляет лишь 0,001-25%, разлагаются настолько, что становятся непригодными для применения в качестве лекарственных препаратов в виде твердых фармацевтических композиций. Также нестабильны и жидкие фармацевтические композиции, в которых применяются такие распространенные ингредиенты, как полисорбаты, полиэтиленгликоли и глицерин. Все это затрудняло применение фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного ингредиента производные бензамида или их фармацевтически приемлемые соли в концентрации от 0,001 до 25%, в качестве лекарственных препаратов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предусматривает повышение стабильности композиций, содержащих в качестве активного ингредиента фармацевтически полезные производные бензамида или их фармацевтически приемлемые соли, и повышение эффективности их применения в качестве фармацевтических композиций.
Для разрешения вышеуказанных проблем были проведены интенсивные исследования по влиянию температуры, влажности и физико-химических свойств на растворы, порошки и таблетированные продукты, в которые добавляли производные бензамида или их фармацевтически приемлемые соли. В результате этого авторы изобретения обнаружили, что проблема нестабильности активного ингредиента может быть решена и можно получить стабильные и отличные фармацевтические композиции, если применять избирательно из числа распространенных добавок, применяемых в фармацевтических композициях, такие добавки, которые не способствуют разложению производных бензамида, добавляя в качестве стабилизатора соли органических кислот, амины, неорганические щелочные вещества и т.п., применяя при этом сухую грануляцию или поддерживая рН в диапазоне от 4 до 12, предпочтительно в диапазоне рН 7-11, и таким образом было совершено настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение касается:
[1] фармацевтической композиции, включающей производное бензамида, представленное формулой 1:
где А означает структуру, представленную любой из формул 2:
или его фармацевтически приемлемую соль, а также одну или несколько добавок из числа наполнителей, дезинтегрантов, связывающих, смазывающих веществ, материалов оболочки и растворителей;
[2] в качестве предпочтительного воплощения - фармацевтической композиции, указанной выше [1], где производное бензамида представлено формулой 3:
[3] в качестве предпочтительного воплощения - фармацевтической композиции, указанной выше [1] или [2], где наполнителем является D-маннитол;
[4] в качестве другого предпочтительного воплощения - любой из указанных выше фармацевтических композиций, от [1] до [3], где дезинтегрантом является одно или несколько веществ из числа частично желатинизированного крахмала, кальциевой кармеллозы и натриевого карбоксиметилкрахмала;
[5] в качестве предпочтительного воплощения - любой из указанных выше фармацевтических композиций, от [1] до [4], где связывающим является гидроксипропилцеллюлоза;
[6] в качестве предпочтительного воплощения - любой из указанных выше фармацевтических композиций, от [1] до [5], где смазывающим веществом является одно или несколько веществ из числа стеарата магния и талька;
[7] в качестве предпочтительного воплощения - любой из указанных выше фармацевтических композиций, от [1] до [6], где материалом оболочки служит гидрокси-пропилметилцеллюлоза;
[8] в качестве предпочтительного воплощения - любой из указанных выше фармацевтических композиций, от [1] до [7], где растворителем является одно или несколько веществ из числа пропиленгликоля, диметилацетамида и полиэтиленгликоля;
[9] в качестве предпочтительного воплощения - любой из указанных выше фармацевтических композиций, от [1] до [8], где композиция дополнительно содержит одно или несколько веществ из числа солей органических кислот, аминов и неорганических щелочных веществ;
[10] в качестве предпочтительного воплощения - любой из указанных выше фармацевтических композиций, от [1] до [9], где солью органической кислоты служит одна или несколько солей из числа однонатриевого фумарата, алгината натрия, дегидроацетата натрия, эриторбата натрия и тринатриевого цитрата;
[11] в качестве предпочтительного воплощения - любой из указанных выше фармацевтических композиций, от [1] до [9], где амином служит один или несколько аминов из числа трис(гидроксиметил)аминометана, моноэтаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, диизопропаноламина, триизопропаноламина, аминоацетата дигидроксиалюминия, аргинина, креатинина, глютамата натрия, глицина, L-аргинина, L-глютамата и карбахола;
[12] в качестве предпочтительного воплощения - любой из указанных выше фармацевтических композиций, от [1] до [9], где неорганическим щелочным веществом служит одно или несколько веществ из числа карбоната натрия, карбоната калия, карбоната аммония, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, гидроокиси натрия, двунатриевого фосфата и аммиака;
[13] в качестве предпочтительного воплощения - любой из указанных выше фармацевтических композиций, от [1] до [12], где композиция является твердой композицией, включающей получение гранул способом сухой грануляции;
[14] в качестве предпочтительного воплощения - любой из указанных выше фармацевтических композиций, от [1] до [13], где композиция является жидкой композицией и рН поддерживается в пределах от 4 до 12.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение раскрывается подробно ниже.
В дальнейшем под фармацевтическими композициями имеются в виду те композиции, которые получены составлением одной или более добавок с активным ингредиентом или активными ингредиентами и которые заключены в форму, пригодную для применения в качестве лекарственных препаратов в различных дозовых формах.
Согласно настоящему изобретению твердые композиции, особенно порошки, могут быть получены добавлением к активному ингредиенту одной или нескольких добавок, которые не способствуют разложению, применяя общепринятый в этой области способ. К числу добавок, препятствующих разложению, относятся D-маннитол в качестве наполнителя; частично желатинизированный крахмал, натриевый карбоксиметилкрахмал и кальциевая кармеллоза в качестве дезинтегранта; гидроксипропилцеллюлоза в качестве связывающего вещества; стеарат магния и тальк в качестве смазывающего вещества; и гидроксипропилметилцеллюлоза в качестве материала оболочки. Может применяться один из них или несколько.
Согласно настоящему изобретению твердые композиции, в частности гранулы, таблетки и капсулы, могут быть получены способом сухой грануляции, в котором к активному ингредиенту вносят добавки, препятствующие быстрому разложению, перемешивают в смесителе типа гранулятора или V-образного смесителя, прессуют на валковом прессе после смесителя, а затем дробят на гранулы в измельчителе.
Кроме того, более стабильные гранулы, таблетки и капсулы можно получить добавлением к активному компоненту одного или нескольких веществ из числа солей органических кислот - однонатриевого фумарата, альгината натрия, дегидроацетата натрия, эриторбата натрия или тринатриевого цитрата; аминов - трис(гидроксиметил)-аминометана, моноэтаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, диизопропаноламина, триизопропаноламина, аминоацетата дигидроксиалюминия, аргинина, креатинина, глютамата натрия, глицина, L-аргинина, L-глютамата или карбахола; неорганического щелочного вещества - карбоната натрия, карбоната калия, карбоната лития, карбоната стронция, карбоната аммония, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, бикарбоната лития, бикарбоната стронция, гидроокиси натрия, двунатриевого фосфата или аммиака, а затем подвергнуть сухой грануляции.
После добавления соли органической кислоты, амина или неорганического щелочного вещества такие добавки, как наполнители, дезинтегранты, связывающие, смазывающие вещества и материалы оболочки могут применяться без ограничений. К их числу относятся лактоза, ангидрид лактозы, D-маннитол, кукурузный крахмал и кристаллическая целлюлоза в качестве наполнителя; гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, глицерин и вода в качестве связывающего; кармеллоза, кальциевая кармеллоза, малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и частично желатинизированный крахмал в качестве дезинтегранта; стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота и тальк в качестве смазывающего вещества; гидроксипропилметилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы в качестве материала оболочки.
В соответствии с настоящим изобретением стабильные жидкости, сиропы, инъекционные жидкости, эмульсии, суспензии, свечи, мягкие капсулы с жидким содержимым или твердые капсулы с жидким содержимым и т. п. могут быть получены растворением активного ингредиента в растворителях, не способствующих разложению активного ингредиента - полиэтиленгликоле или диметилацетамиде, применяя способ, который обычно применяется в этой области.
Более стабильные жидкости, сиропы, инъекционные жидкости, эмульсии, суспензии, свечи, мягкие кампсулы с жидким содержимым или твердые кампсулы с жидким содержимым и т. п. можно получить растворением активного компонента в растворителе с одним или несколькими ингредиентами из числа солей органических кислот - однонатриевого фумарата, алгината натрия, дегидроацетата натрия, эриторбата натрия и тринатриевого цитрата; аминов - трис(гидроксиметил)аминометана, моноэтаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, диизопропаноламина, триизопропаноламина, аминоацетата дигидроксиалюминия, аргинина, креатинина, глютамата натрия, глицина, L-аргинина, L-глютамата или карбахола; неорганического щелочного вещества - карбоната аммония, двунатриевого фосфата, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната лития, карбоната стронция, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, бикарбоната лития, бикарбоната стронция, гидроокиси натрия и аммиака; и поддержанием рН в диапазоне от 4 до 12 с помощью кислоты или основания.
В дальнейшем под кислотами и основаниями имеются в виду органические основания, неорганические основания, органические кислоты или неорганические кислоты, которые могут применяться в качестве лекарственных препаратов. Органические основания - это трис(гидроксиметил)аминометан, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, диизопропаноламин, триизопропаноламин, аргинин и т. п. Органические кислоты - это лимонная кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, виннокаменная кислота, молочная кислота и т. п.; неорганические кислоты - это соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т. п.
Для получения лиофилизированных композиций по настоящему изобретению активный ингредиент смешивают с хорошо известными растворителями, а именно одним или несколькими растворителями из числа очищенной воды, макроголя, пропиленгликоля, полисорбата и диметилацетамида; в эту композицию затем добавляют одну или несколько добавок из числа сахаров, желатина, декстрина, солей органических кислот - одно-натриевого фумарата, альгината натрия, глютамата натрия, дегидроацетата натрия, эриторбата натрия, тринатриевого цитрата, аргинина и глютамата; аминов - трис-(гидроксиметил)аминометана, раствора аммиака, моноэтаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, диизопропаноламина, триизопропаноламина, аминоацетата дигидрокси-алюминия, аргинина, креатинина, глицина и карбахола; неорганического щелочного вещества - карбоната аммония, двунатриевого фосфата, карбоната натрия, бикарбоната натрия и бикарбоната калия; а затем доводят рН этой композиции до 4-12, как нужно, с помощью кислоты или основания и композицию лиофилизируют при пониженном давлении.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно вводить любым способом в зависимости от дозовой формы, возраста и пола пациента, тяжести заболевания и других условий. Например, таблетки, пилюли, жидкости, сиропы, суспензии, эмульсии, гранулы и капсулы можно вводить перорально; путем инъекции можно внутривенно вводить либо сам препарат, либо вместе со стандартными добавками - глюкозой или аминокислотой, а при необходимости можно вводить без добавок внутримышечно, подкожно или внутрибрюшинно. Лиофилизированные композиции, реконституированные с растворителем типа физраствора или очищенной воды, можно вводить внутривенно сами по себе или вместе со стандартными добавками - глюкозой, аминокислотой и т. п., а при необходимости можно вводить без добавок внутримышечно, подкожно или внутрибрюшинно. Свечи можно вводить непосредственно в прямую кишку.
Дозировка фармацевтических композиций настоящего изобретения подбирается в соответствии со способом введения, возрастом и полом больного, тяжестью заболевания и т.д. В общем случае дневная доза активного ингредиента предпочтительно находится в пределах от 0,0001 до 100 мг/кг, а фармацевтические составы стандартной дозовой формы содержат активный ингредиент предпочтительно в пределах от 0,001 до 1,000 мг.
Производные бензамида как активные ингредиенты настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли можно получить способом, описанным, к примеру, в Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 10-152462.
В дальнейшем под лекарственными препаратами имеются в виду не только противораковые средства, но и препараты для лечения и/или облегчения аутоиммунных заболеваний, кожных болезней, инфекций, заболеваний кровеносных сосудов, аллергических, желудочно-кишечных, гормональных заболеваний, сахарного диабета и т.д., усилители действия генной терапии и иммуносупрессоры.
ПРИМЕРЫ
Далее настоящее изобретение более подробно раскрывается в отношении следующего соединения - N-(2-аминофенил)-4-[N-(пиридин-3-ил)метоксикарбонил]-аминометилбензамида (соединения 1) в примерах и сравнительных примерах. Однако следует иметь в виду, что настоящее изобретение никоим образом не ограничивается этими примерами.
Соединение 1
Пример 1
Соединение 1 (1 г) смешивали с D-маннитолом, частично желатинизированным крахмалом, кальциевой кармеллозой, гидроксипропилцеллюлозой, гидроксипропилметил-целлюлозой, стеаратом магния или тальком, по 1 г, и готовили порошковые композиции. Аналогичным образом смешивали лактозу, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, кармеллозу, легкий кремневый ангидрид, метасиликат магния-алюминия и окись титана и готовили контрольный образец для сравнения. После хранения этих композиций в герметичных условиях при 60°С в течение 4 недель и в открытом виде при 40°С и относительной влажности 75% в течение 3 месяцев их подвергали анализу методом HPLC. Содержание (в %) продуктов деградации по отношению к активному ингредиенту показано в таблице 1. Порошковые композиции, полученные при смешивании 1:1 с D-маннитолом, частично желатинизированным крахмалом, кальциевой кармеллозой, гидроксипропилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, стеаратом магния или тальком, были стабильными.
Цифры в таблице представляют общее содержание (%) продуктов деградации, образовавшихся в результате разложения соединения 1.
Пример 2
Фармацевтические композиции а, b, с, d, e и f, представленные в таблице 2, получали по следующей методике. А именно, поочередно вносили соединение 1 и D-маннитол порциями по 1/8, 2/8 и 5/8 от предписанного количества с перемешиванием и получали гомогенные порошки с помощью гранулятора. Кроме того, туда же добавляли 1/2 предписанного количества стеарата магния, перемешивали в V-образном смесителе в течение 20 минут, прессовали на валковом прессе, а затем дробили на гранулы в измельчителе. После этого добавляли предписанное количество натриевого карбоксиметилкрахмала и 1/2 предписанного количества стеарата магния, перемешивали в V-образном смесителе и делали таблетки с помощью таблетировочной машины, получая образцы а, b, с, d, е и f.
| Таблица 2 Составы для таблеток (в мг) | ||||||
| Ингредиент/номер | Образец по настоящему изобретению | |||||
| а | b | с | d | е | f | |
| Активный ингредиент | 5,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| D-маннитол Карбоксиметилкрахмал натриевый Стеарат магния Трис(гидроксиметил)аминометан Бикарбонат калия Карбонат натрия Карбонат калия | 56,0 3,3 0,7 - - - - | 60,0 3,3 0,7 - - - - | 60,0 3,3 0,7 0,5 - - - | 60,0 3,3 0,7 - 0,5 - - | 60,0 3,3 0,7 - - 0,5 - | 60,0 3,3 0,7 - - - 0,5 |
| Сумма | 65,0 | 65,0 | 65,5 | 65,5 | 65,5 | 65,5 |
Сравнительный пример 1
D-маннитол, частично желатинизированный крахмал, кальциевую кармеллозу, стеарат магния, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон К30, которые относительно стабильны в смеси с соединением 1, гранулировали согласно составам, приведенным в таблице 3, способом сухой грануляции, и делали таблетки с помощью таблетировочной машины, получая образцы от g до i.
| Таблица 3 Составы для таблеток (в мг) | |||
| Компонент/номер | Образец | ||
| g | h | i | |
| Активный ингредиент | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| D-маннитол Частично желатинизированный крахмал Гидроксипропилцеллюлоза Поливинилпирролидон Кальциевая кармеллоза Стеарат магния | 40,6 17,4 2,0 - 3,3 0,7 | 40,6 17,4 2,0 - - 0,7 | 40,6 17,4 - 2,0 3,3 0,7 |
| Сумма | 65,0 | 65,0 | 65,0 |
Содержание (в %) продуктов деградации соединения 1 показано в таблице 4, когда полученные в примере 2 и сравнительном примере 1 образцы хранили в герметичных условиях при 60°С в течение 4 недель и в герметичных условиях при 80°С в течение 3 дней, а затем подвергали анализу методом HPLC. Фармацевтические композиции, содержащие 1 мг активного ингредиента, полученные способом сухой грануляции и приведенные в сравнительном примере 1, были нестабильны, так как они образовывали продукты деградации, отличные от продуктов гидролиза, тогда как образцы настоящего изобретения, приведенные в примере 2, в виде композиций по 5,0 мг и по 1,0 мг, были стабильны, так как уровень продуктов деградации оставался низким.
Цифры в таблице представляют общее содержание (в %) продуктов деградации, образовавшихся в результате разложения соединения 1.
Пример 3
Соединение 1 растворяли до конечной концентрации 20 мг/мл в пропиленгликоле или диметилацетамиде для получения жидкой композиции. В качестве контрольного образца для сравнения растворяли соединение 1 до конечной концентрации 20 мг/мл в полисорбате 80 или полиэтиленгликоле 400. В таблице 5 показано содержание (в %) продуктов деградации соединения 1 при хранении этих композиций в герметичных условиях при 80°С в течение 3 дней. Они проявляли хорошую стабильность при растворении в пропиленгликоле и диметилацетамиде.
| Таблица 5 Стабильность при растворении в различных растворителях | |
| Добавка | Содержание продуктов деградации (%) |
| Полисорбат 80 Полиэтиленгликоль 400 Диметилацетамид Пропиленгликоль | 18,1 41,4 4,1 3,6 |
Цифры в таблице представляют общее содержание (%) продуктов деградации, образовавшихся в результате разложения соединения 1.
Пример 4
Соединение 1 растворяли до концентрации 20 мг/мл в полиэтиленгликоле 400 для получения жидкой композиции, которая служила контрольным образцом для сранения. В контрольный образец вносили каждую добавку в концентрации 0,05 М для получения жидкой композиции настоящего изобретения. В таблице 6 приведено содержание (в %) продуктов деградации активных ингредиентов, образовавшихся при хранении этих композиций и контрольных образцов в герметичных условиях при 80°С в течение 3 дней. Стабильность возрастала в тех образцах, в которые добавляли соль органической кислоты, амин или неорганическое щелочное вещество настоящего изобретения.
Цифры в таблице представляют общее содержание (в %) продуктов деградации, образовавшихся в результате разложения соединения 1.
Пример 5
К соединению 1, растворенному до концентрации 20 мг/мл в полиэтиленгликоле 400, добавляли равный объем 0,1 М трис(гидроксиметил)аминометанового буфера, в котором рН изменяли добавлением соляной кислоты или гидроокиси натрия, и получали жидкие композиции соединения 1 (10 мг/мл). В таблице 7 показано содержание продуктов деградации активного ингредиента при хранении этих композиций в герметичных условиях при 80°С в течение 3 дней. Те образцы по настоящему изобретению, в которых рН поддерживали в диапазоне от 7 до 11, проявляли хорошую стабильность.
| Таблица 7 Стабильность растворов соединения 1 (10 мг/мл) в полиэтиленгликоле 400 при изменении рН (Условия хранения: 80°С, герметично, в течение 3 дней) | |
| рН | Содержание продуктов деградации (%) |
| 3,8 | 98,6 |
| 13,2 | 48,8 |
| 7,3 | 11,9 |
| 7,7 | 9,2 |
| 8,5 | 5,8 |
| 9,5 | 5,6 |
| 10,1 | 4,4 |
Цифры в таблице представляют общее содержание (в %) продуктов деградации, образовавшихся в результате разложения соединения 1.
Пример 6
Соединения 1 растворяли до концентрации 20 мг/мл в полиэтиленгликоле 400 и в раствор добавляли гидроокись натрия так, чтобы его конечная концентрация находилась в пределах от 0 до 10 мМ, получая жидкие композиции. В таблице 8 показано содержание продуктов деградации активного ингредиента при хранении этих композиций при различных величинах рН в герметичных условиях при 80°С в течение 1 или 7 дней. Те образцы, в которых рН поддерживали в диапазоне от 7 до 11, проявляли хорошую стабильность.
Цифры в таблице представляют общее содержание (в %) продуктов деградации, образовавшихся в результате разложения соединения 1.
Промышленное применение
Фармацевтические композиции, содержащие небольшое количество продуктов деградации и достаточно стабильные, что позволяет их применять в качестве лекарственных препаратов, могут быть получены при смешивании фармацевтически полезных производных бензамида или их фармацевтически приемлемых солей с добавками, не способствующими образованию продуктов деградации - солями органических кислот, аминами или неорганическими щелочными веществами, а также поддержанием рН жидких композиций в пределах от 4 до 12.
1. Фармацевтическая композиция, включающая производное бензамида, представленное формулой 1
где А означает структуру, представленную любой из формул 2
или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более веществ из числа D-маннита, натриевого карбоксиметилкрахмала, гидроксипропилцеллюлозы, стеарата магния, частично желатинизированного крахмала, гидроксипропилметилцеллюлозы, диметилацетамида, карбоната натрия, карбоната калия, карбоната аммония, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, гидроксида натрия, двузамещенного фосфата натрия, аммония, однозамещенного фумарата натрия, дегидроацетата натрия, эриторбата натрия, трехзамещенного цитрата натрия и амина.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой производное бензамида представлено формулой 3
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 и 2, в которой амином является одно или более соединений, выбранных из группы, состоящей из трис(гидроксиметил)аминометана, моноэтаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, диизопропаноламина, триизопропаноламина, аминоацетата дигидроксиалюминия, аргинина, креатинина, глютамата натрия, глицина, L-аргинана, L-глютамата и карбахола.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, которая является твердой композицией, содержащей гранулы, полученные способом сухой грануляции.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, которая является жидкой композицией и величина рН находится в пределах от 4 до 12.
