Способ лечения диабетической полинейропатии

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения диабетической полинейропатии. Для этого вводят милдронат по 0,25 г три раза в день внутрь за 30 минут до приема пищи и дополнительно нейромультивит по 1 таблетке 2 раза в день внутрь после приема пищи. Лечение проводят на фоне инсулинотерапии. Курс лечения составляет 8 недель. Способ обеспечивает стойкое улучшение функционального состояния периферической нервной системы за счет комплексного воздействия на патогенез полинейропатии у этой категории больных. 1 з.п. ф-лы., 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к эндокринологии, и касается способов лечения диабетической полинейропатии. (ДП)

Известны способы лечения ДП, в том числе применение анальгетических средств (1, 2, 3), препаратов улучшающих реологические свойства крови (типа никотинамида, трентала) (2), мидокалма-миорелаксанта центрального действия (4), танакама (5), а также препаратов альфа-липоевой кислоты: тиогаммы, тиоктацида, берлитиона (1, 3, 6, 7, 8, 9), обладающих антиоксидантным действием и нейротропных витаминов группы В: мильгаммы, эмоксипина, витамины В1, В6, В12 (1, 3, 9, 10).

Имеются указания на определенный терапевтический эффект витамина Е (10). Однако эти способы имеют узконаправленное действие, так как анальгетические препараты оказывают лишь симптоматический кратковременный эффект; применение ангиопротекторов (никотинамида, трентала) не оказывало положительного влияния на течение ДП (10), применение мидокалма оправдано при развитии нейропатической формы «диабетической стопы»; витамины группы В (мильгамма, эмоксипин и другие) оказывают частичный эффект на клинические симптомы в начальных стадиях ДП при отсутствии выраженных нарушений вибрационной чувствительности и структурных повреждений периферических нервов, не оказывают влияния на показатели перекисного окисления липидов. Не исключены и аллергические реакции при назначении витаминов группы В. Для достижения лечебного эффекта витамины группы В (мильгамма, эмоксипин) должны назначаться на длительное время, но известно, что длительный прием пиридоксина в высоких дозах может вызвать поражение периферических нервов. Как правило, перечисленные препараты применялись преимущественно у пациентов со вторым типом СД (6, 7, 8, 9, 10), а эффективность их при ДП у больных СД1 типа была изучена только у детей (7).

Наиболее близким по технической сущности является способ лечения ДП путем назначения препарата тиоктацида [трометамоленовая соль тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты] фирмы «АСТА-Медика» (Германия) в качестве антиоксиданта (6). Способ осуществляют в два этапа: на первом этапе тиоктацид назначают капельно внутривенно по 600 мг в 150 мл 0,9% раствора хлорида натрия в течение 30 минут в 11 часов утра, через 2 часа после первого завтрака в течение трех недель; на втором этапе последующие 14 недель назначают тиоктацид per os по 600 мг за 30 минут до завтрака.

Как правило, препарат не вызывал побочных эффектов, за исключением изжоги и болевого синдрома в эпигастрии у ряда пациентов.

Как показали исследования (8, 10) на фоне лечения препаратами альфа-липоевой кислоты отмечена положительная динамика со стороны клинических проявлений ДП; снижение болевых ощущений на 69,13%; улучшение порога вибрационной чувствительности у 1/3 больных; снижение уровня продуктов перекисного окисления липидов и повышения активности антиоксидантной системы у пациентов только с начальными признаками ДП.

Курсовая терапия альфа-липоевой кислотой (берлитионом) (8) приводит к улучшению клинического течения диабета, показателей систолической и диастолической функций левого желудочка, повышает толерантность к физической нагрузке миокарда у лиц с парасимпатическим типом нарушений и не сопровождается их существенными изменениями у пациентов со смешанным характером вегетативной дисфункции.

Препараты альфа-липоевой кислоты менее эффективны у пациентов при наличии диабетической нефропатии. На начальных этапах лечения для достижения желаемого эффекта необходимо внутривенное введение препаратов альфа-липоевой кислоты, это требует пребывания пациента в условиях стационара или в отделении дневного стационара, что повышает экономические затраты на лечение. Прием препаратов per os вызывает в ряде случаев изжогу, болевой синдром, что не желательно у больных СД, как правило имеющих склонность к эрозивно-геморрагическим изменениям в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки.

Таким образом, применение препаратов альфа-липоевой кислоты у пациентов СД с признаками ДП не достаточно эффективно и не решает проблемы лечения ДП.

Новая техническая задача - повышение эффективности лечения ДП за счет получения более выраженного и стойкого эффекта при снижении числа осложнений.

Поставленную задачу решают новым способом лечения ДП, заключающимся в назначении антиоксиданата на фоне инсулинотерапии, причем назначают препарат милдронат по 0,25 г 3 раза в день за 30 минут до приема пищи и дополнительно нейромультивит по одной таблетке 2 раза в день после еды в течение 8 недель.

Милдронат (дигидрат 3/2,2,2-триметил гидразиний-пропионат), структурный аналог γ-бутиробетаина, ингибирующего β-окисление жирных кислот за счет снижения биосинтеза эндогенного карнитина и замедления переноса активированных длинноцепочных жирных кислот через мембрану митохондрий. Производитель ПАО Гриндекс, г.Рига, регистрационный номер П-8-242-N 10691, инструкция по применению утверждена фармакологическим комитетом Минздрава России 27.07.2000. (Инструкция)

Милдронат улучшает метаболические процессы, обладает цитопротекторным, гипогликемическим и иммунокоррегирующим свойствами (11, 12, 13), устраняет функциональные нарушения нервной системы (11, 14, 15, 16), что очень важно при полиорганном характере патологического процесса у больных сахарным диабетом и его поздних осложнений.

Милдронат используют при комплексном лечении ишемической болезни сердца по 0,25 г внутрь 3 раза в день в течение 3-4 дней, а затем 2 раза в неделю по 0,25 г внутрь 3 раза в день в течение 4-6 недель, при физическом перенапряжении, синдроме абстиненции при хроническом алкоголизме внутрь по 0,5 г 4 раза в день в течение 7-10 дней, дисгормональной кардиопатии, гемофтальме и ретинопатии (в том числе и диабетической), при острых и хронических нарушениях кровоснабжения головного мозга начинают лечение милдронатом внутривенным введением 10% раствора по 5,0 мл 1 раз в день в течение 10 дней, а затем внутрь по 0,5 г 1 раз в день 2-3 недели (12, 17, 18, 19).

Данные по использованию милдроната для лечения ДГТ в литературе отсутствуют.

Нейромультивит - специальный комплекс витаминов группы В с направленным нейротропным действием, фирма Ланнахер, одна таблетка нейромультивита содержит тиамина гидрохлорида (витамин В1) - 100 мг; пиридоксина гидрохлорида (витамин В6) - 200 мг; цианкобалламина (витамин В12) - 200 мкг. Нейромультивит назначают при различных неврологических заболеваниях: полинейропатии, невритах, корешковом синдроме, невралгиях по 1 таблетке внутрь 3 раза в день после еды. Имеются сообщения о положительном влиянии на течение ДП препаратов витаминов группы В (B1, B6, мильгамма, эмоксипин и другие) (инструкция).

Публикаций по анализу результатов применения нейромультивита и при его сочетании с милдронатом для лечения ДП мы не встретили.

Способ осуществляют следующим образом: одновременно назначают милдронат по 0,25 г 3 раза в день за 30 минут до приема пищи и нейромультивит по 1 таблетке 2 раза в день после еды в течение 8 недель на фоне инсулинотерапии, при наличии клинических показаний курс лечения повторяют через 6-8 месяцев.

После окончания курса терапии оценивают вибрационную чувствительность, показатели электромиограммы, выраженность болевых ощущений, уровень продуктов перекисного окисления липидов и активность антиоксидантной системы, а также качество жизни пациентов СД с ДП.

Назначение милдроната, обладающего антиоксидантным, иммунокоррегирующим, ангио- и цитопротекторным свойствами, позволяет одновременно подействовать на различные звенья патогенеза СД и его поздних осложнений, и тем самым устранить дисфункцию периферической нервной системы.

Одновременное назначение нейромультивита, обладающего нейротропным эффектом, позволяет усилить лечебный эффект милдроната, что способствует нормализации углеводного, белкового и жирового обмена, улучшению процессов проведения нервного возбуждения в синапсах и биосинтеза многих нейромедиаторов. Продолжительность лечения предлагаемым способом составляет 8 недель, это оптимальный срок для получения стойкого лечебного эффекта, направленного на стабилизацию нарушенных функций периферической нервной системы при сахарном диабете.

Режим приема и дозы милдроната и нейромультивита подобран в процессе клинических наблюдений за больными СД с явлениями ДП, так как применение меньших доз и другого режима не оказывало достоверного положительного лечебного эффекта. Большие же дозы не повышали терапевтического эффекта, а в ряде случаев даже вызывали побочные явления. Милдронат так же, как и инсулинотерапию, назначают до приема пищи в связи с хорошей его переносимостью в тощаковый период желудочной секреции, и в расчете на синергизм взаимодействия с инсулином. Прием нейромультивита согласно инструкции рекомендуется после приема пищи из-за возможного отрицательного влияния на слизистую оболочку желудка.

Таким образом, предложенная схема лечения позволяет именно повысить эффективность лечения больных СД с ДП при снижении побочных явлений, получить более выраженный и стойкий эффект.

Пример.

В качестве примера применения способа лечения диабетической полинейропатии милдронатом и нейромультивитом приводится история болезни больной К., 27 лет, находившейся под наблюдением эндокринологического и поликлинического отделений Областной клинической больницы с 19.05.2003 г.

Поступила в отделение с жалобами на слабость, потливость, сухость во рту, периодические ноющие боли, онемение и чувство жжения в кистях и стопах симметрично с обеих сторон, ухудшение зрения, повышение АД до 140/90 мм ртутного столба, сопровождающееся головными болями. Из анамнеза заболевания выявлено, что в 1999 году во время беременности с 16 недель стала отмечать сухость во рту, жажду, повышение цифр АД до 140/90, недостаточную прибавку массы тела, иногда отеки на голенях. При обследовании выявили гипергликемию, глюкозурию. Была назначена инсулинотерапия.

После родов АД нормализовалось, но в последующие 3 года вновь стало повышаться, сопровождаясь головной болью, головокружениями. Неоднократно отмечала эпизоды гипогликемии после погрешностей в диете. Последний год АД стало повышаться практически каждый день, появились парестезии и боли в дистальных отделах верхних и нижних конечностей, иногда судороги.

При объективном исследовании общее состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Контакт полный. Кожные покровы обычной окраски, чистые. Подкожно-жировой слой развит умеренно, отмечаются отеки параорбитальной клетчатки. Склеры нормальной окраски. Щитовидная железа не увеличена, лимфоузлы не увеличены. По органам дыхания без патологии. Границы сердца в пределах нормы, при аускультации сердца тоны ясные, ритмичные. АД 140/100 мм ртутного столба, пульс -72 в минуту. При исследовании органов пищеварения: язык сухой, обложен белым налетом у корня. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень по краю реберной дуги, край острый, ровный, безболезненный. Пузырные симптомы отрицательны. Симптом «поколачивания» справа и слева слабо положительный. Диурез достаточный, адекватный. Рост -168 см, масса тела 65 кг.

Проводились исследования.

Общий анализ крови: Hb - 123 г/л, эритроциты - 3,9·10¹²/л, лейкоциты 5,4·10⁹ л, эозинофилы - 2%, палочкоядерные - 5%, сегментоядерные - 65%, лимфоциты - 24%, моноциты - 3%, СОЭ - 21 мм/час, тромбоциты - 264·10⁹ л.

Общий анализ мочи: уд.вес 1018, белок 0,46 г/л, лейкоциты 2-5 в поле зрения, эритроциты 1 -2 в поле зрения.

Анализ мочи по Нечипоренко: лейкоциты - 3.000, эритроциты - 4.000, суточный белок мочи - 0,2 г.

Биохимический анализ крови: креатинин 113 мкмоль/л; мочевина 6,2 млмоль/л; фибриноген - 2,6 г/л; ЩФ - 76; тимоловая проба - 1,5; билирубин - 11,4 мкмоль/л; холестерин - 4,0 ммоль/л; общий белок - 79 г/л.

Гликемия натощак 5,5-10,2 ммоль/л, HbAlc - 8,3%.

Бактериологическое исследование мочи 3-кратно: omr<10 kol/мл.

На радиоизотопной рентгенограмме: умеренно выраженное снижение секреции и экскреции.

При УЗИ выявлено: левая почка 101 48 мм, паренхима 14 мм, правая 100 43 мм, паренхима 13 мм. Контуры ровные. Паренхима однородная с обеих сторон, в почечных синусах средней трети до 13 мм выступает гипертрофированный почечный столб (вариант нормы). Детали почечного синуса отчетливо не дифференцируются, в его проекции множество мелких линейных эхоплотных включений. Достоверно конкремент не определяется, подвижность сохранена. Положение обычное.

Заключение. Умеренные диффузные изменения почек.

Иммунограмма: CD₂-1,14, CD₃-1,08, CD₂₀-0,30, CD₄-0,61, CD₈-0,38, CD₄/CD₈-1,6 CD₁₆-0,16, ЦИК-84 ед, Ig A-4,4 г/л, Ig M-2,0 г/л, Ig G-14,2 г/л, НСТ тест - спонтанный - 12,03%, стимулированный - 18,0%.

Экскреторная урография: признаков пиелонефрита и аномалии почек не выявлено.

Проба Реберга: клубочковая фильтрация - 80 мл/мин, реабсорбция - 98%.

Консультация окулиста: признаки препролиферативной ретинопатии.

Консультация невропатолога: снижение порога болевой чувствительности в дистальных отделах конечностей, снижение вибрационной чувствительности симметрично в области внутренней лодыжки до 3,7 секунды.

Заключение: признаки диабетической полинейропатии.

Электромиограмма: скорость распространения возбуждения (СРВ) в дистальных отделах большеберцового нерва 37,3 м/с, по малоберцовому нерву 41,4 м/с, по срединному нерву - 44,5 м/с.

Амплитуда максимального М-ответа мышц стоп 2,6 мв, кистей 2,7 мв.

Данные анкетирования (NSS-Neurohathy Symptom Scole - 5,8 баллов, TSS-Total Symptom Scole - 7,2 баллов).

Качество жизни: 3,57 баллов.

Малоновый диальдегид (МДА) - 5,74 н/моль/мл.

Антирадикальная активность сыворотки крови (АРА) - 5584 усл.ед.

На основании клинических, инструментальных и лабораторных данных выставлен диагноз: сахарный диабет I типа, средней степени тяжести, диабетическая ретинопатия, нефропатия, полинейропатия.

Пациентке, наряду с инсулинотерапией в суточной дозе 40 ЕД, был назначен милдронат по 0,25 г per os (внутрь) 3 раза в день и нейромультивит по 1 таблетке 2 раза в день в течение 3 недель пребывания в стационаре, а затем больная продолжила прием милдроната по 0,25 г 3 раза в сутки и нейромультивита по 1 таблетке 2 раза в сутки в течение 5 недель амбулаторно.

Лечение перенесла хорошо, после окончания курса лечения при контрольном обследовании отмечено улучшение общего состояния, что отразилось в улучшении качества жизни при анкетировании (4,34 баллов); снижении симптомов нейропатии (NSS=4,5 баллов) и по TSS до 5,3 баллов.

Повысилась вибрационная чувствительность до 6,3 сек, увеличилась скорость распространения возбуждения по малоберцовому и большеберцовому нервам (44,2 и 38,4 м/с); уровень МДА снизился до 4,1 н/моль/мл, и повысилась АРА до 20.384 усл.единиц.

Нами проанализированы результаты лечения милдронатом и нейромультивитом у 20 больных СД с наличием ДП в возрасте от 17 до 38 лет. Лечение перенесли все хорошо, побочных реакций на прием препаратов не было.

Результаты динамического наблюдения после проведенного лечения представлены в таблице, из которой видно, что через 8 недель лечения милдронатом нами получено статистически достоверное снижение уровня малонового диальдегида и повышение антирадикальной активности сыворотки почти в 4 раза; значительно (в 1,5 раза) повысилась вибрационная чувствительность в области медиальной лодыжки, увеличилась скорость распространения возбуждения по малоберцовому и большеберцовому нервам, уменьшилась выраженность симптомов нейропатии и повысилось качество жизни пациентов СД с ДП.

Для закрепления этого эффекта рекомендовано повторить курс лечения через 6-8 месяцев.

Таким образом, использование способа лечение ДП по предлагаемому способу, включающему одновременное ежедневное назначение милдроната и нейромультивита на фоне инсулинотерапии в течение 8 недель, позволяет достичь желаемого эффекта, а именно повысить эффективность лечения больных СД с ДП, снижение побочных явлений, получить более выраженный и стойкий эффект.

Динамика клинико-лабораторных показателей больных СД с ДП после лечения милдронатом и нейромультивитом (М+m)
Показатели	Группа сравнения (инсулинотерапия) Больные с ДП (n=20)	Больные СД с ДП, (нейромультивит милдронат и инсулинотерапия) (n=20)
До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
МДА (малоновый диальдегид) (н/моль/мл)	5,84±2,7	5,63±2,9	5,79±2,8	4,21±1,9*
(АРА) Антирадикальная активность сыворотки крови (усл.ед./мл)	5425±245	6284±524	6558+420	23430±248*
Вибрационная чувствительность на медиальной лодыжке (сек)	4,4±1,3	4,5±1,1	3,9±1,4	6,2±1,3*
Количество баллов по NSS (шкале симптомов нейропатии)	5,7±2,1	4,9±2,5	5,6±2,7	4,2±1,7*
Количество баллов по TSS (шкале общей оценки симптомов)	7,1±3,2	6,8±2,4	7,3±2,9	5,2±1,8*
Электромиография (СРВ) скорость распространения возбуждения (м/с) по малоберцовому нерву	33,4±1,3	34,3±1,6	34,2±1,8	43,1±1,3*
Электромиография (СРВ) скорость распространения возбуждения (м/с) по большеберцовому нерву (в дистальных отделах)	28,7±1,5	30,1±1,8	29,4±1,5	39,4±1,б*
HbAlc (%)	8,2±1,9	8,4±1,3	8,32±1,2	7,7+1,1*
Качество жизни (баллы)	3,58±0,21	3,74±0,18	3,49±0,20	4,28±0,21*
Примечание: * достоверность различий (р<0,05) показателей до и после лечения * р<0,01

Источники информации

1. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. // М.: Медгиз, 2000. - 220 с.

2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. М., 2003, с. 263-278.

3. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина, 2000, с. 457-482, 439-452.

4. Брискин B.C., Сапунова Т.И., Якобишвили Я.И. Роль препарата мидокалм в комплексном лечении больных синдромом «диабетическая стопа», нейропатическая форма поражения. // Хирургия. - 2000, №5, с.34-36.

5. Стропов И.А., Смирнова В.Ю., Мясоедов С.Л., Иванова Л.П. Применение танакана у больных диабетической невропатией. // Человек и лекарство. Тез. докл. IV Рос.национ. Конгресса. - М., 1997, с.123.

6. Галстян Г.Р., Удовиченко О.В., Анциферов М.И. Тиоктацид в лечении диабетической полинейропатии. // Врач, 2000, №1, с.33-35.

7. Сивоус Г.И. Новые подходы к лечению диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков. // Проблемы эндокринологии. - 2003, №5, с.11-15.

8. Халимов Ю.Ш. Функциональные аспекты диабетической кардиоваскулярной нейропатии: афтореф., дис. ... докт. мед. наук. - СПб, 2003, 35 с.

9. Каронова Т.А. Особенности клинического течения периферической полинейропатии и автономной нейропатии сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 2 типа: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб, 2002, 22 с.

10. Мохова О.И. Окислительный стресс и его коррекция при диабетической невропатии: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2002, 25 с.

11. Палеев Н.П., Порядин Г.В., Палеев Ф.Н., Санина Н.П. Иммунные механизмы в патогенезе воспалительных заболеваний миокарда. // Кардиология. - 2001, №10. - с.64-67.

12. Кальвиныш И.Я. Милдронат - механизм действия и перспективы его применения. Рига: ПАО «Гриндекс» 2001, с.39.

13. Тепляков А.Т., Санкевич Т.В., Степмчева Т.А., Мамчур С.Е. Миокардиальная цитопротекция ингибитором β-окисления жирных кислот милдронатом в виде монотерапии и в сочетании с β-адреноблокатором атенолом у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка. // Кардиология, 2002; №12, с.15-18.

14. Окуневич И.В., Рыженков В.Е. Антисклеротическое действие милдроната в эксперименте. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2002, №2, с.24-27.

15. Поварова О.В., Каленкова Е.И., Городецкая Е.И., Медведев О.С. Антиоксиданты как нейропротекторы при ишемическом инсульте. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003, №3, с.69-73.

16. Бекетов А.И., Маметова А.Н., Полевик И.В., Сапегин И.Д. Сравнительная характеристика церебровазопротекторных эффектов милдроната, рибоксина и их комбинации при моделировании нарушений мозговой гемодинамики. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000, №6, с.18-21.

17. Недошивин А.Л., Петрова Н.Н., Кутузова А.Э., Перенег Н.Б. Качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Эффект лечения милдронатом.// Тер. арх., - 1999, №8, с.10-12.

18. Кошельская О.А. Влияние милдроната на физическую работоспособность, показатели гемодинамики и кислородного баланса организма больного стенокардией напряжения: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Томск, 1990, 23 с.

19. Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю., Ким Е.К. Антиоксидантное действие милдроната и альфа-карнитина при лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003, №3, с.32-35.

1. Способ лечения диабетической полинейропатии, заключающийся в назначении антиоксиданта на фоне инсулинотерапии, отличающийся тем, что назначают милдронат по 0,25 г 3 раза в день за 30 мин до приема пищи и дополнительно нейромультивит по 1 таблетке 2 раза в день после еды в течение 8 недель.

2. Способ лечения диабетической полинейропатии по п.1, отличающийся тем, что при наличии клинических показаний курс лечения повторяют через 6-8 месяцев.