Производные индольного ряда в качестве ингибиторов p38 киназы

Изобретение относится к новым производным индола формулы

и их фармацевтически приемлемые соли,

где:

представляет двойную связь;

Z¹ представляет N, CR⁵, где R⁵ представляет Н, C₁-С₆ алкил, ОН, C₁-С₆ алкокси или галоген; Z² в положении 2 представляет CR¹ и Z² в положении 3 представляет СА; где каждый R¹ независимо означает C₁-С₆ алкил; А является -W_i-COX_jY, где Y является COR², где R² является OR, NR₂, NRNR₂ или NROR, где каждый R независимо представляет Н, C₁-С₆ алкил, или C₅-С₆ гетероарил, содержащий в кольце один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из NR'₂, OR', COOR', C₁-С₆ алкила, CN, =O и SR', где каждый R' представляет Н или C₁-С₆ алкил и где два R или R', присоединенные к одному и тому же атому N, могут образовывать 3-8-членное кольцо, выбранное из группы, включающей пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, тиазолидиновое кольцо, оксазолидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, азациклопропановое кольцо, азациклобутановое кольцо и азациклооктановое кольцо; и где указанное кольцо может быть дополнительно замещено C₁-С₆ алкилом или COO-C₁-С₆ алкилом, и Х является незамещенным алкиленом (1-6С), или Y является имидазолом, замещенным метилом, i равен 0, j равен 0 или 1; R⁷ является Н или C₁-С₆ алкилом, SOR, SO₂R, RCO, COOR, C₁-С₆ алкил-COR, CONR₂, SO₂NR₂, CN, OR, C₁-С₆ алкил-SR, C₁-С₆ алкил-OCOR, C₁-С₆ алкил-COOR, C₁-С₆ алкил-CN или C₁-С₆ алкил-CONR₂, где каждый R независимо представляет Н, C₁-С₆ алкил или арил, который необязательно замещен галогеном, C₁-C₄ алкилом или C₁-C₄ алкокси, или R⁷ является метоксиметилом, метоксиэтилом, этоксиметилом, бензилоксиметилом или 2-метоксиэтилоксиметилом; каждый R³ независимо является галогеном, C₁-С₆ алкилом, OR, SR или NR₂, где R представляет Н или C₁-С₆ алкил; n равен 0-3; L¹ является СО; L² является алкиленом (1-4С), необязательно замещенным одним или двумя группами С₁-С₄ алкила; каждый R⁴ независимо выбирают из группы, включающей C₁-С₆ алкил, галоген, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, RCO, COOR, CONR₂, SO₂NR₂, где каждый R независимо представляет Н или C₁-С₆ алкил, или R⁴ представляет =O; m равен 0-4; Ar является арильной группой, замещенной от 0 до 5 заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-С₆ алкил, галоген, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, RCO, COOR, CONR₂ и SO₂NR₂, где каждый R независимо представляет Н или C₁-С₆ алкил. Соединения 1 обладают ингибирующей активностью в отношении р38-α киназы, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции.

3 н. и 60 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Данная заявка имеет притязание на приоритет в соответствии с разделом 35 Кодекса законов США, § 119(е) согласно заявке США с порядковым №60/154594 (реестр №21900-30290.20), поданной 9 мая 2000, и заявке США с порядковым №60/154594, поданной 17 сентября 1999. Приоритет заявлен в соответствии с разделом 35 Кодекса законов США § 120 согласно заявке США с порядковым №09/316761 от 21 мая 1999. Содержание указанных заявок полностью включено в данное описание в качестве ссылок.

Область техники

Данное изобретение относится к лечению различных заболеваний, ассоциированных с повышенной активностью киназы р36-α. Более конкретно, оно касается соединений, которые относятся к производным индольного ряда, связанным с группами пиперазинового или пиперидинового типа, в качестве пригодных в заявляемых способах лечения.

Уровень техники

Было обнаружено, что значительное число хронических и острых состояний связано с возникновением воспалительной реакции. В такой реакции принимает участие огромное количество цитокинов, включая IL-1, IL-6, IL-8 и TNF. Оказалось, что активность таких цитокинов в регулировании воспаления, по крайней мере, частично вызвана активацией фермента в пути передача сигнала клетки, члена семейства MAP киназы, более известного как р38 и, альтернативно, известного как CSBP и RK. Эта киназа активируется двойным фосфорилированием после стимулирование физиохимическим стрессом, обработкой липополисахаридами или провоспалительными цитокинами, такими как IL-1 и TNF. Поэтому ингибиторы активности р38 киназы являются полезными противовоспалительными агентами.

Глазные болезни, связанные с фибропролиферативным состоянием, включают реплантацию сетчатки, сопровождающуюся пролиферативной витреоретинопатией, удаление катаракты с имплантацией внутриглазной линзы и постглаукомный дренаж.

В заявках РСТ WO 98/06715, WO 98/07425 и WO 96/40143, которые включены сюда в качестве ссылок, описана взаимосвязь ингибиторов р38 киназы с различными болезненными состояниями. Как отмечено в данных заявках, ингибиторы р38 киназы пригодны при лечении различных заболеваний, связанных с хроническим воспалением. В данных заявках перечислены ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие артритные состояния, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, сепсис, вызванный грамотрицательными микроорганизмами, синдром токсического шока, астма, респираторный дистресс-синдром у взрослых, удар, реперфузионные повреждения, повреждения ЦНС, такие как невральная травма и ишемия, псориаз, рестеноз, церебральная малярия, хроническое воспаление легких, силикоз, множественные опухоли в тканях легких, резорбция костей, такая как остеопороз гомологичная болезнь (реакция трансплантат против хозяина), болезнь Крона, язвенный колит, включающий воспаление пищеварительного тракта (IBD) и пирез.

В указанных выше заявках РСТ описаны соединения, которые являются ингибиторами р38 киназы и могут быть пригодны для лечения перечисленных выше болезненных состояний. Такие соединения являются либо имидазолами, либо индолами, замещенными в положениях 3 или 4 пиперазиновым кольцом, присоединенным через карбоксамидную связь. Дополнительные соединения, которое являются конъюгатами пиперазиков с индолами, описаны как инсектициды в WO 97/26252, также включенной сюда в качестве ссылки.

Некоторые ароил/фенил-замещенные пиперазины и пиперидины, которые ингибируют р38_-α киназу, описаны в публикации заявки РСТ WO 00/12074, опубликозанной 9 марта 2000. Кроме того, индолилзамещенные пиперидины и пиперазины, которые ингибируют указанный фермент, описаны в публикации заявки PCT WO 99/61426, опубликованной 2 декабря 1999. Карболеновые производные пиперидина и пиперазина, используемые в качестве ингибиторов р38_-α киназы, описаны в PCT/US00/07934, поданной 24 марта 2000.

Ни в одном из представленных выше патентов не раскрыты производные индола, описанные в данной заявке, которые ингибируют конкретно р38_-α.

Описание изобретения

Данное изобретение относится к способам и соединениям, пригодным при лечении состояний, которые характеризуются повышенной активностью р38_-α. Такие состояния включают воспаление, пролифератизные заболевания и некоторые сердечно-сосудистые расстройства, а также болезнь Альцгеймера, описанные ниже.

Обнаружено, что соединения данного изобретения ингибируют р38 киназу, в частности, ее _α-изоформу, и, таким образом, могут быть полезны для лечения заболеваний, медиированных активностями указанной киназы. Соединениями данного изобретения являются соединения формулы

и их фармацевтически приемлемые соли или их фармацевтические композиции, в которых

представляет одинарную или двойную связь;

один Z² является СА или CR⁸A и другой является CR¹, CR¹ ₂, NR⁶ или N, где каждый R¹, R⁶ и R⁸ независимо являются водородом или не оказывающим влияние заместителем;

А является -W_i-COX_jY, где Y является COR² или его изостером и R² является водородом или не оказывающим влияние заместителем, каждый из W и Х является разделительным звеном длиной 2-6 и каждый i и j независимо равен 0 или 1;

Z³ является NR⁷ или О;

каждый R³ независимо является не оказывающим влияние заместителем;

n равен 0-3;

каждый из L¹-и L² является связующим звеном;

каждый R⁴ независимо является не оказывающим влияние заместителем;

m равен 0-4;

Z¹ является CR⁵ или N, где R⁵ является водородом или не оказывающим влияние заместителем;

каждый из l и k является целым числом от 0 до 2, где сумма l и k равна от 0 до 3;

Ar является арильной группой, замещенной от 0 до 5 не оказывающими влияние заместителями, где два не оказывающих влияние заместителя могут образовывать конденсированное кольцо; и

расстояние между атомом Ar, присоединенным к L², и центром α кольца составляет 4,5-24 .

Данное изобретение относится к способам лечения воспалительных или пролиферативных состояний с использованием указанных соединений. Данное изобретение также относится к лечению состояний, связанных с сердечной недостаточностью, и болезни Альцгеймера с использованием соединений данного изобретения.

Способы осуществления данного изобретения

Соединения формулы (I) пригодны при лечении состояний, которые характеризуются повышенной активностью р38 киназы, в частности, ее _α-изоформы. Состояния «характеризуемые повышенной р38_-α активностью» включают такие, при которых указанный фермент присутствует в повышенном количестве, или в которых фермент модифицирован с повышением его обычной активности, или оба случая. Таким образом, «повышенная активность» относится к любому состоянию, при котором эффективность указанных белков нежелательно высока, независимо от причины.

Соединения данного изобретения пригодны при состояниях, при которых р38_-α киназа демонстрирует повышенную активность. Такие состояния включают те, в которых фиброз и склероз органов вызваны, или сопровождаются, воспалением, окислительными повреждениями, гипоксией, измененной температурой или внеклеточной осмолярностью, состояния, вызывающие клеточный стресс, апоптоз или некроз. Такие состояния включают ишемические-реперфузионные повреждения, застойную сердечную недостаточность, прогрессирующий легочный и бронхиальный фиброз, гепатит, артрит, воспаление пищеварительного тракта, гломерулярный склероз, межуточный почечный фиброз, хроническое рубцевание глаз, мочевого пузыря и половых путей, дисплазию костного мозга, хронические инфекции или аутоиммунные состояния и травматические или хирургические раны. Эти состояния, конечно, могут лечиться соединениями, которые ингибируют р38_-α. Способы лечения соединениями данного изобретения описаны ниже.

Соединения данного изобретения

Соединения, пригодные в данном изобретении, представляют собой производные соединений индольного ряда, содержащие обязательный заместитель А в положении, соответствующем положению 2 или 3 индола. В общем, предпочтительны ядра индольного ряда, хотя альтернативные варианты, входящие в объем данного изобретения, также проиллюстрированы ниже.

В представленном ниже описании, некоторые положения молекулы описаны как возможные «не оказывающие влияния заместители». Данный термин используется, так как заместители в указанных положениях в общем не оказывают влияния на основную активность молекулы, взятой в целом. В этих положениях может быть использовано множество заместителей, и специалист в данной области легко определит, является ли какой-либо определенный произвольный заместитель «оказывающим влияние» или «не оказывающим влияние».

В контексте данного описания термин «не оказывающий влияние заместитель» относится к заместителю, который оставляет способность соединения формулы (I) ингибировать активность р38_-α качественно неизменной. Таким образом, заместитель может изменять степень ингибирования р38_-α. Однако, поскольку соединение формулы (I) сохраняет способность ингибировать активность р38_-α, заместитель может быть определен как «не оказывающий влияние». Результаты множества экспериментов, проводимых для определения способности какого-либо соединения ингибировать активность р38_-α, доступны в данной области техники. Предпринятые с этой целью исследования цельной крови представлены ниже: был клонирован ген для р38_-α, рекомбинантным методом был приготовлен белок и была проведена оценка его активности, включая оценку способности произвольно выбранного соединения влиять на его активность. Были четко определены основные характеристики молекулы. Положения, которые заняты «не оказывающими влияние заместителями» могут быть замещены обычными органическими группами, как это принято в данной области техники. Для данного изобретения не актуально определение внешних пределов такого замещения. Четкие определения основных характеристик соединений даны ниже. Кроме того, L₁ и L₂ описаны в данном изобретении как связующие звенья. Природа таких связующих звеньев менее важна, чем расстояние, которое они устанавливают между частями молекулы. Обычные связующие звенья включают алкилен, т.е., (CH₂)_n-R; алкенилен, т.е., алкиленовую группу, которая содержит двойную связь, включая двойную связь на одном конце. Другие подходящие связующие звенья включают, например, замещенные алкилены или алкенилены, карбонильные группы и подобные.

В контексте данного описания термин «гидрокарбильный остаток» относится к остатку, который содержит только атомы углерода и водорода. Остаток может быть алифатическим или ароматическим, иметь прямую цепь, быть циклическим, разветвленным, насыщенным или ненасыщенным. Гидрокарбильный остаток, так определенный, однако, может содержать гетероатомы в добавление к углеродным и водородным членам остатка заместителя. Таким образом, если определено, что он содержит такие гетероатомы, гидрокарбильный остаток также может содержать карбонильные группы, аминогруппы, гидроксильные группы и подобные, или содержать гетероатомы в «основной цепи» гидрокарбильного остатка.

В контексте данного описания термин «неорганический остаток» относится к остатку, который не содержит углерод. Примеры включают, ко не ограничены ими, галоген, гидрокси, NO₂ или NH₂.

В контексте данного описания термин «алкил», «алкенил» и «алкинил» включают прямые, разветвленные и циклические одновалентные заместители. Примеры включают метил, этил, изобутил, циклогексил, циклопентилэтил, 2-пропенил, 3-бутинил и подобные. Обычно алкильные, алкенильные и алкинильные заместители содержат 1-10С(алкил) или 2-10С(алкенил или алкинил). Предпочтительно они содержит 1-6С(алкил) или 2-6С(алкенил или алкинил). Гетероалкил, гетероалкенил и гетероалкинил определены так же, но могут содержать 1-2 гетероатома О, S или N или их сочетания в основной цепи остатка.

В контексте данного описания термин «ацил» охватывает определения алкила, алкенила, алкинила и их гетероформ, которые присоединены к дополнительному остатку через карбонильную группу.

«Ароматическая» группа относится к моноциклической или бициклической группе, такой как фенил или нафтил; «гетероароматическая» также относится к моноциклической или конденсированной бициклической кольцевой системе, содержащей один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N. Введение гетероатома дает возможность включения 5-членных колец, так же как 6-членных колец. Таким образом, обычные ароматические системы включают пиридил, пиримидил, индолил, бензимидазолил, бензотриазолил, изохинолил, хинолил, бензотиазолил, бензофуранил, тиенил, фурил, пирролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил и подобные. Любые моноциклические или конденсированные бициклические кольцевые системы, которые характеризуются ароматичностью в отношении распределения электронов в кольцевой системе, включены в данное определение. Обычно кольцевая система содержит 5-12 атомов в кольце.

Аналогично, «арилалкил» и «гетероалкил» относятся к ароматическим и гетероароматическим системам, которые присоединены к другому остатку через углеродную цепь, включающую замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные углеродные цепи, обычно содержащие 1-6С. Такие углеродные цепи также могут включать карбонильную группу, что делает их способными давать такие заместители, как ацильная группа.

Если соединение формулы 1 содержит один или более хиральных центров, данное изобретение включает оптически чистые формы, а также смеси стереоизомеров или энантиомеров.

Что касается части соединения между атомом Ar, присоединенным к L², и кольцом α, L¹ и L² являются связующими звеньями, которые отделяют заместитель Ar от кольца α на расстояние 4,5-24, предпочтительно, 6-20, более предпочтительно, 7,5-10. Расстояние измеряют от центра кольца α до атома Ar, к которому присоединено связующее звено L². Обычно, но не ограничиваясь ими, L¹ и L² представляют собой СО и их изостеры, или необязательно замещенные изостеры, или формы с более длинной цепью L², в частности, может быть алкиленом или алкениленом, необязательно замещенным не оказывающими влияния заместителями, или L¹ или L² могут быть, или могут включать гетероатом, такой как N, S или О. Такие заместители включают, но не ограничены ими, группу, выбранную из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, ацил, ароил, гетероарил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероалкиларил, NH-ароил, галоген, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, OCOR, NRCOR, NRCONR₂, NRCOOR, OCONR₂, RCO, COOR, алкил-OOR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, NRSO₂NR₂, CN, CF₃, R₃Si и NO₂, где каждый R независимо является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их гетероформами, и где два заместителя на L² могут быть объединены с образованием неароматического насыщенного или ненасыщенного кольца, которое включает 0-3 гетероатома, таких как О, S и/или N, и которое содержит от 3 до 8 членов, или указанные два заместителя могут быть объединены с образованием карбонильной группы или оксима, простого эфира оксима, сложного эфира оксима или кеталя указанной карбонильной группы.

Изостеры СО и СН₂ включают SO, SO₂ или СНОН. Предпочтительны СО и СН₂. Таким образом, L² замещен 0-2 заместителями. Там, где это является допустимым, два необязательных заместителя на L² могут быть объединены с образованием неароматического насыщенного или ненасыщенного гидрокарбильного кольца, которое включает 0-3 гетероатома, таких как О, S и/или N, и которое содержит от 3 до 8 членов. Два необязательных заместителя могут быть объединены с образованием карбонильной группы, которая может быть последовательно превращена в оксим, простой эфир оксима, сложный эфир оксима или кеталь.

Ar является арилом, гетероарилом, включая 6-5 конденсированный гетероарил, циклоалифатическим или циклогетероалифатическим, который может быть необязательно замещен. Предпочтительно Ar является необязательно замещенным фенилом. Каждый заместитель на Ar независимо является гидрокарбильным остатком (1-20С), содержащим 0-5 гетероатомов, выбранных из О, S и N, или неорганическим остатком. Предпочтительные заместители выбирают из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, ацила, ароила, гетероарила, гетероалкила, гетероалкенила, гетероалкинила, гетероалкиларила, NH-ароила, галогена, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, OCOR, NRCOR, NRCONR₂, NRCOOR, OCONR₂, RCO, COOR, алкил-OOR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, NRSO₂NR₂, CN, CF₃, R₃Si и NO₂, где каждый R независимо является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их гетероформами, и где два указанных заместителя могут быть объединены с образованием конденсированного необязательно замещенного ароматического или неароматического, насыщенного или ненасыщенного кольца, которое содержит от 3 до 8 членов. Более предпочтительные заместители включают галоген, алкил (1-4С), и более предпочтительно, фтор, хлор и метил. Указанные заместители могут занимать все доступные положения арильного кольца Ar, предпочтительно, 1-2 положения, наиболее предпочтительно одно положение. Указанные заместители могут быть необязательно замещены заместителями, такими же, как и перечисленные выше. Конечно, некоторые заместители, такие как галоген, не могут быть далее замещены, как известно специалистам в данной области.

Два заместителя на Ar могут быть объединены с образованием конденсированного, необязательно замещенного, ароматического или неароматического, насыщенного или ненасыщенного кольца, которое содержит 3-8 членов.

Между L¹ и L² находится группа пиперидинового ряда следующей формулы:

Z¹ является CR⁵ или N, где R⁵ является Н или не оказывающим влияние заместителем. Каждый из l и k является целым числом от 0 до 2, где сумма l и k равна от 0 до 3. Не оказывающие влияние заместители R⁵ включают, не ограничиваясь ими, галоген, алкил, алкокси, арил, арилалкил, арилокси, гетероарил, ацил, карбокси или гидрокси. Предпочтительно, R⁵ является Н, алкилом, OR, NR₂, SR или галогеном, где R является Н или алкилом. Кроме того, R⁵ может быть объединен с R⁴ заместителем с образованием необязательно замещенного неароматического, насыщенного или ненасыщенного гидрокарбильного кольца, которое содержит 3-8 членов и 0-3 гетероатома, таких как О, N и/или S. Предпочтительные варианты включают соединения, в которых Z¹ является СН или N, и такие, в которых оба l и k равны 1.

R⁴ является не оказывающим влияние заместителем, таким как гидрокарбильный остаток (1-20С), содержащим 0-5 гетероатомов, выбранных из О, S и N. Предпочтительно R⁴ является алкилом, алкокси, арилом, арилалкилом, арилокси, гетероалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, RCO, =O, ацилом, галогеном, CN, OR, NRCOR, NR, где R является Н, алкилом (предпочтительно, 1-4C), арилом или их гетероформами. Каждый из подходящих заместителей сам по себе является незамещенным или замещенным 1-3 заместителями. Заместители предпочтительно выбирают из группы, которая включает алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, ацил, ароил, гетероарил, гетероалкил, гетероалкенил, гетер оалкинил, гетероалкиларил, NH-ароил, галоген, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, OCOR, NRCOR, NRCONR₂, NRCOOR, OCONR₂, RCO, COOR, алкил-OOR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, NRSO₂NR₂, CN, CF₃, R₃Si и NO₂, где каждый R независимо является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их гетероформами, и где два заместителя на R⁴ в соседних положениях могут быть объединены с образованием конденсированного, необязательно замещенного ароматического или неароматического насыщенного или ненасыщенного кольца, которое содержит от 3 до 8 членов, или R⁴ является =O или его оксимом, простым эфиром оксима, сложным эфиром оксима или кеталем. R⁴ может содержаться в кольце m раз; m является целым числом от 0 до 4. Предпочтительные варианты R⁴ включают алкил (1-4С), особенно два алкильных заместителя и карбонил. Наиболее предпочтительно R⁴ содержит две метильные группы в положениях 2 и 5 или 3 и 6 пиперидинильного или пиперазинильного кольца, или =O предпочтительно в положении 5 кольца. Замещенные формы могут быть хиральными и могут быть предпочтительно отдельным энантиомером.

R³ также является не оказывающим влияние заместителем. Указанные заместители включают гидрокарбильные остатки (1-6С), содержащие 0-2 гетероатома, выбранных из О, S и/или N, и неорганические остатки; n является целым числом от 0 до 3, предпочтительно 0 или 1. Предпочтительно, заместитель, представленный R³, независимо является галогеном, алкилом, гетероалкилом, OCOR, OR, NRCOR, SR или NR₂, где R является алкилом, арилом или их гетероформами. Наиболее предпочтительно R³ заместители выбирают из алкила, алкокси или галогена, и наиболее предпочтительно, из метокси, метила и хлора. Наиболее предпочтительно n равно 0 и кольцо α не замещено, за исключением L¹, или n равно 1 и R³ является галогеном или метокси.

В кольце, обозначенном как β, Z³ может быть NR⁷ или О, т.е. соединения могут относиться к индолу или бензофурану. Если Z³ является NR⁷, предпочтительные варианты R⁷ включают Н или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, ацил, ароил, гетероарил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероалкиларил, или является SOR, SO₂R, RCO, COOR, алкил-OOR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, CN, CF₃, NR₂, OR, алкил-SR, алкил-SOR, алкил-SO₂R, алкил-OCOR, алкил-COOR, алкил-CN, алкил-CONR₂ или R₃Si, где каждый R независимо является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их гетероформами. Более предпочтительно R⁷ является водородом или алкилом (1-4С), предпочтительно, метилом, или ацилом (1-4С), или COOR, где R является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их гетероформами. R⁷ также предпочтительно является замещенным алкилом, где предпочтительные заместители либо образуют связи, либо содержат группы сульфиновой или сульфоновой кислоты. Другие предпочтительные заместители включают сульфгидрилзамещенные алкильные заместители. Другие предпочтительные заместители включают CONR₂, где R такой, как определен выше.

Предпочтительно, если обозначенная пунктирная линия представляет собой двойную связь; однако соединения, которые содержат насыщенное β кольцо, также включены в объем данного изобретения.

Предпочтительно, обязательный заместитель СА или CR⁸A находится в положении 3; независимо от положения, которое занимает указанный заместитель, другое положение замещено CR¹, CR¹ ₂, NR⁶ или N. Предпочтительно CR¹. Предпочтительные варианты R¹ включают алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, ацил, ароил, гетероарил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероалкиларил, NH-ароил, галоген, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, OCOR, NRCOR, NRCONR₂, NRCOOR, OCONR₂, RCO, COOR, алкил-OOR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, NRSO₂NR₂, CN, CF₃, R₃Si и NO₂, где каждый R независимо является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их гетероформами, и где два заместителя R¹ могут быть объединены с образованием конденсированного, необязательно замещенного ароматического или неароматического насыщенного или ненасыщенного кольца, которое содержит от 3 до 8 членов. Наиболее предпочтительно R¹ является алкилом, таким как метил, наиболее предпочтительно, кольцо α содержит двойную связь и CR¹ является СН или С-алкилом. Другие предпочтительные формы R¹ включают Н, алкил, ацил, арил, арилалкил, гетероалкил, гетероарил, галоген, OR, NR₂, SR, NRCOR, алкил-OOR, RCO, COOR и CN, где каждый R независимо является Н, алкилом или арилом или их гетероформами.

Хотя в предпочтительном варианте положение, не занятое СА, включает CR¹, данное положение также может быть N или NR⁶. Хотя NR⁶ наименее предпочтителен (так как в этом случае кольцо, обозначенное β, будет насыщенным), если NR⁶ присутствует, предпочтительными вариантами R⁶ являются Н или алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, ацил, ароил, гетероарил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероалкиларил, или SOR, SO₂R, RCO, COOR, алкил-COR, SO₃R, CONR₂, SO₂NR₂, CN, CF₃ или R₃Si, где каждый R независимо является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их гетероформами.

Предпочтительно, CR⁸A или СА занимает положение 3 и предпочтительно Z² в этом положении является СА. Однако, если кольцо β насыщено и присутствует R⁸, предпочтительными вариантами R⁸ являются Н, галоген, алкил, алкенил и подобные. Предпочтительно R⁸ является относительно небольшим заместителем, соответствующим, например, Н или низшему алкилу 1-4С.

А является -W_i-COX_jY, где Y является COR² или его изостером и R² является не оказывающим влияния заместителем. Каждый из W и Х является разделительным звеном и может быть, например, необязательно замещенным алкилом, алкенилом или алкинилом, каждый из i и j равен 0 или 1. Предпочтительно, W и Х не замещены. Предпочтительно, j равен 0, так, чтобы две карбонильные группы были соседними. Предпочтительно, также, i равен 0, так, чтобы ближайший СО находился рядом с кольцом. Однако соединения, в которых ближайший СО отделен от кольца, могут быть легко получены селективным восстановлением изначально глиоксальзамещенного β кольца. В наиболее предпочтительных вариантах данного изобретения система колец α/β является индолом, содержащим СА в положении 3, где А является COCR₂.

Не оказывающим влияние заместителем R², если R² отличен от Н, является гидрокарбильный остаток (1-20С), содержащий от 0 до 5 гетероатомов, выбранных из О, S и/или N, или неорганический остаток. Предпочтительны варианты, в которых R² является Н или прямым или разветвленным алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, гетероалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, каждый из которых необязательно замещен галогеном, алкилом, гетероалкилом, SR, OR, NR₂, OCOR, NRCOR, NRCONR₂, NRSO₂R, NRSO₂NR₂, OCONR₂, CN, COOR, CONR₂, COR или R₃Si, где каждый R независимо является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их содержащими гетероатом формами, или где R² является OR, NR₂, SR, NRCONR₂, OCONR₂ или NRSO₂NR₂, где каждый R независимо является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их содержащими гетероатом формами, и где два R, присоединенные к одному и тому же атому, могут образовывать 3-8 членное кольцо, и где указанное кольцо может быть далее замещено алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, гетероалкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом, каждый из которых необязательно замещен галогеном, SR, OR, NR₂, OCOR, NRCOR, NRCONR₂, NRSO₂R, NRSO₂NR₂, OCONR₂, или R₃Si, где каждый R независимо является Н, алкилом, алкенилом или арилом или их содержащими гетероатом формами, где два R, присоединенные к одному и тому же атому, могут образовывать 3-6-членное кольцо, замещенное указанными выше заместителями.

Другие предпочтительные варианты R² включают Н, гетероарилалкил, -NR₂, гетероарил, -COOR, -NHRNR₂, гетероарил-COOR, гетероарилокси, -OR, гетероарил-NR₂, -NROR и алкил. Наиболее предпочтительно R² является изопропилпиперазинилом, метилпиперазинилом, диметиламином, пиперазинилом, изобутилкарбоксилатом, оксикарбонилэтилом, морфолинилом, аминоэтилдиметиламином, изобутилкарбоксилатпиперазинилом, оксипиперазинилом, этилкарбоксилатпиперазинилом, метокси, этокси, гидрокси, метилом, амино, амкноэтилом, пирролидинилом, аминопропандиолом, пиперидинилом, пирролидинил-пиперидинилом или метилпиперидинилом.

Изостеры COR², представленные Y, определены следующим образом.

Изостеры имеют переменную липофильность и могут вносить свой вклад в улучшение метаболической стабильности. Таким образом, Y, как показано, может быть замещен изостерами, представленными в таблице 1.

Таблица 1 Изотермы кислоты
Наименование групп	Химические структуры	Замещающие группы (ЗГ)
тетразол		н/д
1,2,3-триазол		Н; SCH3; COCH3; Br, SOCH3; SO2СН3; NO2; CF3: CN; COOMe
1,2,4-триазол		Н; SCH3; COCH3; Br; SOCH3; SO2СН3; NO2
имидазол		Н; SCH3; COCH3; Br; SOCH3; SO2CH3; NO2

Таким образом, изостеры включают тетразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол и имидазол.

Соединения формулы (I) могут быть в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включая соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная, серная, бромистоводородная или фосфорная кислоты, или соли органических кислот, таких как уксусная, винная, янтарная, бензойная, салициловая и подобные. Если в соединении формулы (I) присутствует карбоксильная группа, соединение также может иметь форму соли с фармацевтически приемлемым катионом.

Синтез соединений в соответствии с данным изобретением

Следующие схемы реакций иллюстрируют превращение 4-бензилпиперидинилиндол-5-карбоксамида в соединения глиоксаловой кислоты данного изобретения и их производных.

Конечно, иллюстративный 4-бензилпиперидинилкарбонил в положении 5 может быть обобщен как

и заместитель глиоксалевого типа в положении 3 может быть обобщен до W_iCOX_jY.

Также в указанных схемах могут быть использованы варианты, в которых группа индольного ряда представляет собой

Способы синтеза соединений в соответствии с данным изобретением в основном известны в данной области.

Такие методы могут быть проиллюстрированы следующими общими схемами.

Замещенные сложные эфиры аминобензойной кислоты, такие как I, могут быть обработаны реагентами, такими как диметилацеталь тиометилацетальдегида и N-хлорсукцинамид в метиленхлориде при низкой температуре с последующей обработкой основанием, таким как триэтиламин при температуре кипения с обратным холодильником в метиленхлориде, дихлорэтане или хлороформе с получением индолов II, схема 1. Обработка реагентами, такими как никель Ренея, в подходящем растворителе, таком как этанол, метанол или изопропанол, дает соответствующий сложный эфир карбоновой кислоты, который при гидролизе в основных условиях дает требуемое производное индолкарбоновой кислоты.

Альтернативно, замещенные сложные эфиры аминобензойной кислоты I могут быть превращены в кетали IV, схема 2, обработкой подходящим альдегидом в условиях восстановительного алкилирования с реагентами, такими как триацетоксиборгидрид натрия в уксусной кислоте в присутствии сульфата натрия. Затем амины могут быть обработаны кислотами Льюиса, такими как хлорид алюминия, хлорид титана, BF₃-эфират в дихлорметане или дихлорэтане, при температуре кипения с обратным холодильником с получением соответствующих замещенных сложных метиловых эфиров индола с соответствующими заместителями.

Другой метод может включать обработку замещенных сложных эфиров аминобензойной кислоты I йодом и периодатом натрия в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, с получением соответствующих йоданилинов V, схема 3. Они могут быть подвергнуты взаимодействию с ацетиленом, таким как триметилсилилацетилен или этилэтиниловый простой эфир в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий и медь, и основания, такого как триэтиламин, с получением силилсвязанных продуктов, таких как VI. Последующая циклизация в растворителе, таком как диметилформамид, и в присутствии катализатора, такого как йодид меди, дает подходящим образом замещенные индолы VII.

Синтез требуемых пиперидинов может быть проведен обработкой подходящего пиперидона, такого как VIII, схема 4, замещенными сложными эфирами бензилфосфоната в присутствии основания, такого как гидрид натрия, с получением алкенов, которые могут быть восстановлены до соответствующих замещенных 4-бензилпиперидинов, таких как IX. Гидрирование обычно проводят в присутствии каталитических металлов, в растворителях, таких как метанол, этанол и этилацетат.

Альтернативный метод может включать использование изонипекотоилхлоридов, таких как X, для ацилирования подходящим образом замещенных бензолов (ArH) в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, с получением кетонов XI, схема 5. Дальнейшие модификации карбонильной группы в XI с помощью методов и способов, хорошо известных в данной области, дают требуемые соединения XII.

Замещенные пиперазины могут быть подвергнуты взаимодействию с различными подходящими ArL²X в присутствии или отсутствие основания или другого каталитического реагента с получением замещенных пиперазинов XV, схема 6. Они далее могут быть разделены до хиральных компонентов с помощью хирального разделяющего агента, такого как винная кислота, с получением любого энантиомера замещенных пиперазинов XV.

Соединения III могут быть обработаны галогенидами, хлорангидридами или другими электрофилами (ВХ), схема 7, содержащими множество различных заместителей, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, во множестве различных растворителей, с получением соединений XVI. Они могут быть превращены в соответствующие кислоты XVII обработкой подходящими реагентами, такими как водное основание. Кислоты затем могут быть подвергнуты взаимодействию с замещенными аминами IX, XII или XV, при использовании конденсирующего агента, такого как EDAC.HCl, в различных растворителях, включая метиленхлорид, диметилформамид, с получением соединений XVIII.

Соединения XVIII могут быть сначала обработаны хлорангидридами, такими как оксалилхлорид, в метиленхлориде в безводных условиях с последующей обработкой различными нуклеофилами WH с получением соединения XIX, схема 8.

Соединения XXIV могут быть синтезированы, исходя из соответствующим образом замещенных бензофуранов XX посредством взаимодействия их с аминами IX, XII или XV в присутствии соответствующих конденсирующих агентов с получением соединений XXI, схема 9. Дальнейшее ацилирование до XXII может быть проведено с использованием ацилирующего агента, такого как уксусный ангидрид, в присутствии катализатора, такого как Fe(III). Окисление ацетильной группы XXII до группы глиоксалевой кислоты XXIII может быть проведено с использованием окисляющего агента, такого как диоксид селена (ссылка: F Da Settimo et al., Eur. J. Med. Chem (1996), 31, 951-956; М.С.Cook et al., (1975) патент Великобритании 1399089; Е. Campaigne et al., J. Med. Chem (1965), 136-137). Наконец, сочетание кислоты с соответствующим нуклеофилом в WH может быть проведено с использованием любого из множества известных конденсирующих агентов, в различных растворителях с получением соединений XXIV.

Исследования ингибирования р38α киназы

Для каждой из методик исследования, описанных ниже, продуцирование TNF-α коррелируется с активностью р38-α киназы.

А. Исследование ингибирования р38-α киназы с использованием цельной человеческой крови.

Венозную кровь здоровых добровольцев мужского пола собирают в гепаринизированный шприц и используют в течение 2 часов после забора крови. Тестируемые соединения растворяют в 100% ДМСО и 1 мкл аликвот лекарственного средства в концентрациях от 0 до 1 мМ помещают в четырех повторах в ячейки 24-ячеечного титрационного микропланшета (Nunclon Delta SI, Applied Scientific, So. San. Francisco, CA). Добавляют цельную кровь в объеме 1 мл/ячейку и смесь инкубируют в течение 15 минут при постоянном встряхивании (Titer Plate Shaker, Lab-Line Instruments, Inc., Melrose Park, IL) в увлажненной атмосфере 5% CO₂ при температуре 37°С. Цельную кровь культивируют либо в неразбавленном виде, либо с конечным разбавлением 1:10 с RPMI 1640 (Gibco 31800 + NaHCO₃, Life Technologies, Rockville, MD и Scios, Inc., Sunnyvale, CA). В конце периода инкубации в каждую ячейку добавляют 10 мкл ЛПС [Е.coli 0111:B4, Sigma Chemical Co., St. Louis, МО) до конечной концентрации 1 или 0,1 мкг/мл для неразбавленной или 1:10 разбавленной цельной крови, соответственно. Инкубирование продолжают в течение еще 2 часов. Реакцию останавливают помещением титрационных микропланшетов на ледяную баню, и плазму или не содержащие клеток надсадочные жидкости собирают центрифугированием при 3000 об/мин в течение 10 минут при температуре 4°С. Образцы плазмы хранят при температуре -80°С до начала исследования уровней TNF-α с помощью ELISA, следуя инструкциям, приложенным к набору для исследований Quantikine Human TNF-α assay kit (R&D Systems, Minneapolis, MN).

Значения IC₅₀ рассчитывают, используя концентрации ингибитора, которые дают 50% снижение по сравнению с контролем.

В. Исследование ингибирования р38 киназы в обогащенных одноядерных клетках

При исследовании с использованием обогащенных одноядерных клеток, протокол которого представлен ниже, в качестве исходных используют криоконсервированные одноядерные клетки периферийной крови человека (ОКПКЧ) (Clonetics Corp.), которые промывают и повторно суспендируют в теплой смеси среды для роста клеток. Повторно суспендированные клетки затем просчитывают и высевают при 1×10⁶ клеток/ячейку в 24-ячеечный титрационный микропланшет. Затем планшеты помещают в инкубатор на один час для осаждения клеток в каждой ячейке. После осаждения клеток среду отсасывают и в каждую ячейку титрационного микропланшета добавляют новую среду, содержащую 100 нг/мл стимулирующего цитокин фактора липополисахарида (ЛПС) и тестируемое химическое соединение. Таким образом, каждая ячейка содержит ОКПКЧ, ЛПС и тестируемое химическое соединение. Затем клетки инкубируют в течение 2 часов и количество цитокина Альфа Фактора Некроза Опухоли (TNF-α) измеряют, используя иммуноферментный твердофазный анализ (ELISA). Один из таких ELISA для определения уровней TNF-α коммерчески доступен от R&D Systems. Количество TNF-α, выработанного ОКПКЧ в каждой ячейке, затем сравнивают с контрольной ячейкой для определения, действует ли химическое соединение как ингибитор продуцирования цитокина.

Индуцированный ЛПС синтез цитокина в ОКПКЧ

Криоконсервированные ОКПКЧ (кат №СС-2702 Clonetics Corp.)

Среда LGM-3 (кат №СС-3212 Clonetics Corp.)

Исходный раствор ЛПС 10 г/мл (кат №L 2630 серотип 0111:В4 Sigma)

ELISA для человеческого TNF (R&D Systems)

ДНКаза I (10 мг/мл исходный раствор)

Получение клеток

LGM-3 среду нагревают до 37°С

5 мкл исходного раствора ДНКазы I добавляют в 10 мл среды.

Клетки быстро оттаивают и диспергируют в указанную выше среду

Центрифуга 200хg × 10 мин @ КТ

Осадок после центрифугирования разводят до 10 мл стерильным физиологическим раствором с фосфатным буфером

Центрифуга 200хg × 10 мин @ КТ

Осадок после центрифуги повторно суспендируют в 10 мл LGM-3, затем разбавляют до 50 мл средой LGM-3.

Проводят подсчет клеток

Доводят до 1×10⁶ клеток/ячейку.

Высевают 1 мл/ячейку в 24-ячеечный планшет

Помещают планшет в инкубатор для осаждения в течение 1 часа

Получение инкубационной среды

LGM-3, содержащая 100 нг/мл ЛПС (например, 50 мл среды плюс 0,5 мл исходного раствора ЛПС)

Делят без остатка на 2 мл аликвоты и добавляют 1000Х разбавленный ингибитор

Инкубация

После осаждения клеток среду отсасывают и покрывают 1 мл соответствующей инкубационной среды. Планшет возвращают в инкубатор на 2 часа или 24 часа. После инкубирования надсадочные жидкости переносят в помеченную пробирку и либо сразу проводят ELISA TNF (или другого), либо замораживают для более позднего исследования.

Значения IC₅₀ рассчитывают, используя концентрацию ингибитора, которая дает 50% снижение по сравнению с контролем.

Введение и применение

Соединения данного изобретения пригодны, среди прочих показаний, для лечения состояний, связанных воспалением. Таким образом, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли используют для производства лекарственных средств для профилактики или терапевтического лечения млекопитающих, включая человека, в случае возникновения состояний, характеризующихся избыточным продуцированием цитокинов и/или неприемлемой или нерегулируемой активностью цитокинов в таких клетках, как кардиомиоциты, кардиофибробласты и макрофаги.

Соединения в соответствии с данным изобретением ингибируют продуцирование цитокинов, таких как TNF, IL-1, IL-6 и IL-8, цитокинов, которые являются важными провоспалительными компонентами при многих различных болезненных состояниях и синдромах. Таким образом, ингибирование указанных цитокинов является важным для контроля и смягчения многих заболеваний. Соединения данного изобретения, как показано в данном описании, ингибируют семейство киназы MAP, называемое также р38 МАРК (или р38), CSBP или SAPK-2. Активация указанного белка, как было показано, сопровождает обострение заболеваний в ответ на причиняемый стресс, вызванный, например, действием липополисахаридов или цитокинов, таких как TNF и IL-1. Ингибирование активности р38, поэтому, обуславливает способность лекарственных средств оказывать благоприятное действие при лечении заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, ишемическая болезнь сердца, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, миокардит, васкулит, рестеноз, такой, который может проявиться после пластической операции на коронарных сосудах, атеросклероз, IBD, ревматоидные артриты, ревматоидные спондиллиты, остеоартриты, подагрический артрит и другие артритные состояния, рассеянный склероз, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), астма, хроническая закупорка легких (ХЗЛ), силикоз, патологическое разрастание легочной ткани, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, сепсис, вызванный грамотрицательными микроорганизмами, синдром токсического шока, сердечная и мозговая недостаточность (удар), которые характеризуются ишемией и реперфузионными повреждениями, хирургическим вмешательством, таким как трансплантация и отторжение трансплантата, искусственное кровообращение, коронарное шунтирование, повреждения ЦНС, включая открытые и закрытые травмы головы, воспалительные заболевания глаз, такие как конъюнктивит и увеит, острая почечная недостаточность, гломерулонефрит, воспалительные заболевания пищеварительного тракта, такие как болезнь Крона или язвенный колит, гомологичная болезнь, резорбция костей, такая как остеопороз, диабеты II типа, пирез, псориаз, кахексия, вирусные заболевания, такие как вызываемые ВИЧ, цитомегаловирусом (CMV) и герпесом, и церебральная малярия.

В течение последних семи лет было показано, что р38 содержит группу MAP киназ, обозначенных как р38-α, р38-β, р38-γ и р38-δ. У Jiang, Y et al, J. Biol Chem (1996) 271:17920-17926 p38-β охарактеризована как белок, содержащий 372-аминокилоты, близко родственный р38-α. При сравнении активности р38-α с активностью р38-β авторы установили, что хотя оба активируются провоспалительными цитокинами и внешним стрессом, р38-β, в основном, активируется такой MAP киназой, как киназа-6 (МКК6) и, в основном, активируется фактором транскрипции 2, таким образом, можно предположить, что разные механизмы действия могут быть связаны этими формами.

У Kumar, S., et al., Biochem Blophys Res Comm (1997) 235:533-538 и Stein, В et al., J. Biol Chem (1997) 272:19509-19517 описана вторая изоформа р38-β, р38-β2, содержащая 364 аминокислоты с 73% идентичностью к р38-α. Из всех указанных ссылок очевидно, что р38-β активируется провоспалительными цитокинами и внешним стрессом, хотя вторая указанная изоформа р38-β, р38-β2, предположительно, в основном экспрессируется в ЦНС, сердце и скелетных мышцах, в отличие от имеющей место практически везде в ткани экспрессии р38-α. Более того, как показали наблюдения, активированный фактор-2 транскрипции (ATF-2) является лучшим субстратом для р38-β2, чем для р38-α, таким образом, полагают, что различные механизмы действия могут быть связаны с этими формами. Физиологическая роль р38-β1 ставилась под вопрос в двух последних исследованиях, так как он не был найден в тканях человека и не демонстрирует значительной активности киназы с субстратами р38-α.

Идентификация р38-γ представлена у Li, Z. et al., Biochem Blophys Res Comm (1996) 228:334-340 и р38-δ у Wang, X. et al., J Biol Chem (1997) 272:23668-23674 и у Kumar, S. et al., Biochem Biophys Res Comm (1997) 235:533-538. Данные позволяют предположить, что две изоформы р38 (γ и δ) представляют собой уникальную субпопуляцию семейства МАРК, основываясь на их формах экспрессии ткани, использовании субстрата, реакции на прямое и косвенное стимулирование и чувствительности к ингибиторам киназы.

Различные результаты, относящиеся к реакции на лекарственные средства, направленные на семейство р38, в отношении р38-α и либо предполагаемого р38-β1 или р38-β2, или обоих представлены у Jiang, Kumar и Stein, указанных выше, а также у Eyers, P. A. et al., Chem and Biol (1995) 5:321-328. В еще одной работе Wang, Y. et al., J Biol Chem (1998) 273:2161-2168 предполагается значимость такого дифференциального действия. Как отмечено у Wang, множество стимулов, таких как инфаркт миокарда, гипертензия, пороки клапанов сердца, вирусный миокардит и расширенная кардиомиопатия приводят к увеличению работы сердца и повышенному механическому давлению на кардиомиоциты. Указано, что это приводит к адаптационному гипертрофическому ответу, который, если его не контролировать, будет иметь несомненно отрицательные последствия. Wang ссылается на более ранние исследования, в которых показано, что при ишемической реперфузии сердца, активность р38 МАРК повышается в связи с гипертрофией и программируемым отмиранием клеток. В приведенной ссылке Wang показывает, что активация действия р-38β приводит к гипертрофии, в то время как активация действия р38-α приводит к апоптозу миоцитов. Таким образом, селективное ингибирование активности р38-α по сравнению с активностью р38-β будет преимущественным при лечении состояний, вызванных сердечной недостаточностью. Такие состояния включают застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию, миокардит, васкулит, рестеноз сосудов, пороки клапанов сердца, состояния, связанные с искусственным кровообращением, коронарным шунтированием, трансплантатами и трансплантатами сосудов. Далее, учитывая то, что α-изоформа является токсичной в других типах мышечных клеток, α-селективные ингибиторы могут быть использованы при состояниях, связанных с кахексией, свойственной TNF или другим состояниям, таким как рак, инфекция или аутоиммунное заболевание.

Таким образом, данное изобретение охватывает применение соединений, которые селективно ингибируют активность р38-α изоформы, для лечения состояний, связанных с активацией р38-α, в частности тех, которые связаны с сердечной гипертрофией, ишемией и другими внешними стрессами, такими как окислительные повреждения, гиперосмолярность или другие агенты или факторы, которые активируют р38-α киназу или сердечную недостаточность, например, застойную сердечную недостаточность, кардиомиопатию и миокардит.

Способ введения и препаративные формы соединений, пригодных в данном изобретении, и родственных им соединений зависят от природы состояния, тяжести состояния, конкретного субъекта, которого лечат, и оценки практикующего врача; препаративная форма зависит от способа введения. Так как соединения в соответствии с данным изобретением представляют собой небольшие молекулы, они удобно вводятся перорально, при смешивании их с подходящими фармацевтическими эксципиентами для получения таблеток, капсул, сиропов и подобных. Подходящие композиции для перорального введения также могут включать вспомогательные компоненты, такие как буферы, вкусовые добавки и подобные. Обычно количество активного ингредиента в композиции составляет от 5% до 95% от общей массы композиции, но в зависимости от носителя могут быть использованы более широкие интервалы. Подходящие носители включают сахарозу, пектин, стеарат магния, лактозу, арахисовое масло, оливковое масло, воду и подобные.

Соединения, пригодные в данном изобретении, также могут вводиться с помощью суппозиториев или других чресслизистых носителей. Обычно такие композиции включают эксципиенты, которые облегчают прохождение соединения через слизистую оболочку, такие как фармацевтически приемлемые детергенты.

Соединения также могут вводиться местно, для местных состояний, таких как псориаз, или в препаративной форме, предназначенной для прохождения через кожу. Такие препаративные формы включают лосьоны, кремы, мази и подобные, которые могут быть получены известными методами.

Соединения также могут вводиться посредством инъекций, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные или внутрибрюшинные инъекции. Обычные композиции для такого способа введения включают жидкие препаративные формы в изотонических разбавителях, таких как раствор Ханка или раствор Рингера.

Альтернативные препаративные формы включают интраназальные спреи, липосомные препаративные формы, препаративные формы с замедленным высвобождением и подобные, такие, которые известны в данной области.

Может быть использована любая подходящая препаративная форма. Резюме известных в данной области препаративных форм можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, последнее издание, Mack Publishing Company, Easton, PA. Ссылка на данное руководство обычна в данной области.

Дозировка соединений данного изобретения зависит от множества факторов, которые варьируются от пациента к пациенту. Однако полагают, что в общем, ежедневная пероральыая доза должна составлять 0,001-100 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,01 до 50 мг/кг и более предпочтительно от около 0,01 мг/кг до 10 мг/кг. Режим дозирования может варьироваться в зависимости от состояния, которые лечат, и оценки практикующего врача.

Необходимо отметить, что соединения формулы (I) могут вводиться как самостоятельные активные ингредиенты, так и в виде смеси нескольких таких соединений формулы I. Кроме того, ингибиторы р38 киназы могут быть использованы как самостоятельные терапевтические агенты или в сочетании с другими терапевтическими агентами. Лекарственные средства, которые могут быть с пользой объединены с такими соединениями, включают природные и синтетические кортикостероиды, особенно преднизон и его производные, моноклональные антитела, направленные на клетки иммунной системы, антитела или растворимые рецепторы или рецептор слитого белка, направленные на иммунные или неиммунные цитокины, и ингибиторы деления клеток, синтеза протеинов или транскрипции или трансляции мРНК с небольшими молекулами, или ингибиторы дифференциации или активации иммунных клеток.

Как сказано выше, хотя соединения данного изобретения могут быть использованы для человека, они также могут быть использованы в ветеринарии для лечения животных.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не ограничения данного изобретения, и иллюстрируют использование представленных выше реакционных схем.

Пример 1

6-Метокси-(4-бензилпиперидинил)индол-5-карбоксамид-3-глиоксалевая кислота

0,348 мг (1 ммоль) 6-метокси-(4-бензилпиперидинил)индол-5-карбоксамида растворяют в 15 мл сухого дихлорметана и охлаждают до температуры 0°С на ледяной бане. С помощью шприца по каплям добавляют 0,6 мл 2-молярного раствора оксалилхлорида в дихлорметане (Aldrich) в инертной атмосфере, и смесь перемешивают при температуре 0°С в течение часа. Ледяную баню удаляют и смесь перемешивают в течение еще одного часа при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, и остаток сушат в вакууме в течение 30 минут. Полученное твердое вещество растворяют в смеси ТГФ/воды и подщелачивают 20% водн. NaOH. Растворители удаляют, и остаток растворяют в воде и подкисляют конц. HCl. Выпавшее твердое вещество собирают фильтрацией, сушат и перекристаллизовывают из этанола/воды с получением 350 мг указанного в заголовке соединения.

ЭСМС 421, M⁺

Пример 2

4-метилпиперазинамид 6-метокси-(4-бензилпиперидинил)-5-карбоксамидоиндол-3-глиоксалевой кислоты

Данное соединение получают с использованием методики, описанной выше для соответствующей кислоты, но заменяя водный NaOH 4-метилпиперазином и проводя реакцию в сухом дихлорметане вместо ТГФ/воды.

ЭСМС 503, М⁺

Пример 3

1-(2-аминоэтилпирролидин)амид 6-метокси-(4-бензилпиперидинил)-5-карбоксамидоиндол-3-глиоксалевой кислоты

Данное соединение получают с использованием методики, описанной выше, но заменяя 4-метилпиперазин 1-(2-аминоэтил)-пирролидином.

МС М⁺, 517

Пример 4

амид 4-бензилпиперидинил-5-карбоксамидоиндол-3-глиоксалевой кислоты

0,318 мг, 1 ммоль, 4-бензилпиперидинилиндол-5-карбоксамида растворяют в сухом дихлорметане и подвергают взаимодействию с 0,6 мл 2-молярного раствора оксалилхлорида при температуре 0°С в течение 1 часа в атмосфере азота. Охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают в течение еще одного часа при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, и остаток сушат в вакууме в течение 30 минут. Продукт повторно растворяют в ТГФ и добавляют избыток конц. гидроксида аммония. После перемешивания в течение 1 часа растворитель удаляют и остаток перекристаллизовывают из этилацетата-гексана.

Выход: 220 мг, МС. М⁺, 389; 345, М⁺ -CONH₂

Пример 5

4-метилпиперазинамид 6-хлор-(4'-фтор-4-бензилпиперидинил)-5-карбоксамидоиндол-3-глиоксалевой кислоты

Получают по описанной выше методике.

МС М⁺, 524

Пример 6

Получение метилового эфира 6-метокси-(4-бензилпиперидинил)индол-5-карбоксамид-3-глиоксалевой кислоты

Данное соединение получают по методике, описанной для исходной глиоксалевой кислоты, но заменяя гидроксид натрия метанолом, в ТГФ/воде.

ЭСМС М⁺, 435

Пример 7

Получение метилового эфира 1-метил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензилпиперидинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксалевой кислоты

0,435 г метилового эфира 6-метокси-[4'-фтор-(4-бензилпиперидинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксалевой кислоты растворяют в 10 мл сухого ДМФ и охлаждают до температуры 0°С на ледяной бане. Добавляют 80 мг NaH (60% дисперсия) и смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0°С и в течение 30 минут при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и добавляют 200 мкл йодметана. Через 30 минут при температуре 0°С смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение еще 4 часов. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном (3×50 мл). Экстракт сушат, выпаривают и очищают хроматографией на колонке с силикагелем и этилацетат-гексаном (50-90% этилацетат, градиент).

Выход: 70%.

МС М⁺, 466

Пример 8

Получение 1-метил-6-метокси-[4'фтор-(4-бензилпиперидинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксалевой кислоты

0,24 г (0,51 ммоль) метилового эфира 1-метил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензилпиперидннил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксалевой кислоты растворяют в ТГФ (10 мл), добавляют 1 мл 20% водн. гидроксида натрия и перемешивают в течение 4 ч. Смесь разбавляют водой (5 мл) и перемешивание продолжают в течение 1 часа. ТГФ удаляют при пониженном давлении и оставшийся раствор разбавляют водой и подкисляют конц. HCl, и продукт собирают фильтрацией. Его сушат в вакууме и перекристаллизовывают из этилацетата.

Выход: 180 мг

ЭСМС М⁺, 453

Пример 9

3-(Метоксибензоил)-(4-бензилпиперидинил)индол-5-карбоксамид

Ацилирование в положении 3 индольного кольца осуществляют по методике С.Х.Yang et al. (Synth. Commun, 27 (12), 2125 (1997). К раствору 0,318 г (1,0 ммоль) 5-(4-бензилпиперидинил)-индолкарбоксамида в дихлорметане добавляют 2,2 мл (2,2 ммоль) 1М раствора ZnCl₂ в эфире с последующим добавлением по каплям EtMgBr (1,0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 часа и добавляют п-анизоилхлорид (180 мг, 1,1 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 1 часа и добавляют AlCl₃ (0,05 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов и гасят насыщ. раствором NB₄Cl. Органический слой промывают водн. NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Растворитель выпаривают и продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем.

МС М⁺, 452

Пример 10

3-Бензоил-5-(4-бензилпиперидинил)индолкарбоксамид

Получают, используя методику, описанную выше, но заменяя п-анизоилхлорид бензоилхлоридом.

МС М⁺, 422

Пример 11

3-Ацетил-5-(4-бензилпиперидинил)индол-5-карбоксамид

Получают, используя методику, описанную выше, но заменяя п-анизоилхлорид ацетилхлоридом.

МС М⁺, 360

Пример 12

Получение 3-(2-гидроксиацетил)-5-(4-бензилпиперидинил)-индолкарбоксамида

3-(2-Хлорацетил)-5-(4-бензилпиперидинил)индолкарбоксамид получают с использованием методики, описанной выше, но заменяя п-анизоилхлорид хлорацетилхлоридом.

Гидролиз хлорацетильной группы до гидроксиацетильной проводят с использованием опубликованной методики (J. Org. Chem., 1988, 53, 5446). К раствору 50 мг (0,13 ммоль) 3-(2-хлорацетил)-5-(4-бензилпиперидин)индолкарбоксамида в диоксане (3 мл) добавляют 5 мл формамида-воды (10:1). Реакционную смесь нагревают до температуры 110°С в течение 5 часов и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят насыщ. раствором NH₄Cl, экстрагируют дихлорметаном, сушат (MgSO₄) и концентрируют. Остаток очищают препаративной ТСХ, проводимой с дихлорметаном-метанолом (20:1) с получением 20 мг (42%) указанного в заголовке соединения.

МС М⁺, 376

Пример 13

5-(4-Бензилпиперидинил)карбоксамидоиндол-3-(3'-оксо)-этилпропионат

Ацилирование в положении 3 индольного кольца осуществляют по опубликованной методике [Synth. Commun, 1977, 27 (12), 2125]. К раствору 3, 6 мл ZnCl₂ (3,6 ммоль, 1М раствор в диэтиловом эфире) в ТГФ по каплям добавляют н-BuLi (2.2 мл, 3,6 ммоль) при температуре 0°С. Во время добавления образуется белая суспензия. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуре, перемешивают в течение 1 часа и добавляют раствор 5-(4-бензилпиперидинил)индолкарбоксамида в дихлорметане (10 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа и добавляют этил 3-хлор-3-оксопропионат (585 мг, 3,9 ммоль). Через 1 час реакционную смесь гасят насыщенным NH₄Cl, экстрагируют дихлорметаном, сушат (MgSO₄) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением 200 мг желаемого продукта.

MC> M⁺, 431

Соединения 1-55 таблицы 2 получают по той же методике.

Пример 14

Синтез (2S,5R)N-4-Фторбензил-транс-2,5-диметилпиперазина

(+/-)N-Бензил-транс-2,5-диметилпиперазин синтезируют следующим образом

50 г транс-2,5-Диметилпиперазина растворяют в 300 мл этанола и обрабатывают 26,36 мл (1/2 эквивалента) бензилбромида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов и концентрируют. Остаток помещают в этилацетат и промывают 10% водным бикарбонатом натрия и насыщенным хлоридом натрия; сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют с получением неочищенного 1-бензил-транс-2,5-диметилпиперазина в виде масла.

Полученный материал подвергают хроматографии, используя ДХМ/МеОН 95/5 для удаления диалкилированного продукта, и затем ДХМ/МеОН/ТЭА 90/10/0,1 для элюирования бензил-транс-2,5-диметилпиперазина. Получают 19,6 г продукта в виде масла.

К раствору (+/-)N-бензил-транс-2,5-диметилпиперазина (59 г, 0,29 моль) в метаноле (150 мл) по каплям добавляют раствор (+) винной кислоты (87 г, 0,58 моля) в метаноле (250 мл) на протяжении 5 минут. Кристаллизацию осуществляют при сохранении полученной смеси при температуре на уровне 0°С в течение 48-72 часов. Затирание раствора через 12-16 часов способствует процессу кристаллизации. Смесь фильтруют и промывают холодным метанолом и сушат с получением соли дивинной кислоты (75,9 г) в виде белых кристаллов. Однократная перекристаллизация из метанола, охлаждение до комнатной температуры дает соль в виде белых кристаллов. (58 г) [α]_D=+47, (с=1,00, метанол).

31 г, 15,27 ммоль, диметилбензилпиперазина обрабатывают 43 г, 19,85 ммоль, ди-трет-бутилдикарбоната в 250 мл ТГФ в течение 4 часов. Реакцию контролируют ТСХ и она практически завершается по завершению добавления (BOC)₂О. Растворитель удаляют и остаток помещают в этилацетат и промывают 10% водным карбонатом натрия и насыщенным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением 39,3 г соединения с Вос-защитной группой. Полученное соединение используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

39,3 мг, 131 ммоль, бензилпиперазина с Вос-защитной группой обрабатывают 3,93 г катализатора Перлмана в 150 мл метанола с 3 мл уксусной кислоты в течение 4 часов при давлении водорода 2,812 кг/см² (40 ф/д²) в смесителе Парра. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют с получением остатка, который сушат в высоком вакууме и затем растворяют в 250 мл сухого этанола и обрабатывают 1,2 эквивалентами, 158 ммоль, 4-фторбензилбромида и 2 эквивалентами, 262 ммоль, триэтиламина в течение 5 часов. Реакционную смесь контролируют ТСХ, которая показывает завершение реакции к этому времени. Растворитель удаляют и остаток помещают в этилацетат и промывают 10% водным карбонатом натрия и насыщенным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением 47 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя гексан/этилацетат 95/5 для элюирования продукта. После хроматографии получают 29 г 4-фторбензил-транс-2,5-диметил-пиперазина. 20 г 1-(4-Фтор)бензил-транс-2,5-диметил-пиперазина, 62 ммоль, обрабатывают смесью 200 мл 4N HCl/Диоксан/2М HCl/эфир (1:3) в течение 1 часа. Масс-спектроскопия с электронным ударом подтверждает образование продукта и исчезновение исходных материалов. Реакционную смесь концентрируют с получением твердого вещества. Этот материал повторно промывают гексаном и простым эфиром для удаления остаточного диоксана и затем длительно сушат в вакууме перед использованием. Получают 17,6 г конечного продукта в виде белого пушистого твердого вещества.

Пример 15

Синтез хиральных соединений

6-хлориндол-5-карбоновую кислоту (1,56 г, 7,44 ммоль) растворяют в сухом метиленхлориде, 60 мл, к полученному раствору добавляют EDAC.HCl (1,57 г, 8,18 ммоль) и ДМАП (10% моль). После перемешивания в атмосфере азота в течение 10 мин добавляют амин (2,19 г, 7,5 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (3 мл, 21,52 ммоль). После выстаивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют и остаток помещают в этилацетат и промывают 10% водн. карбонатом натрия, насыщенным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Концентрация дает неочищенный продукт, который подвергают хроматоррафии на колонке с силикагелем, используя градиент EtOAc/гексан 2/8-6/4. ТСХ R_f 0,435 (EtOAc:гексан, 1:1), ЭУМС М+ 413.

Продукт с предыдущей стадии с 1,02 г растворяют в 30 мл сухого ДХМ. Реакционную смесь продувают азотом и помещают на ледяную баню. К полученной смеси добавляют 4 мл 2М оксалилхлорида в ДХМ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе. После сушки в вакууме в течение 15 мин остаток (желтое твердое вещество) растворяют в ДХМ, 30 мл, к которому добавляют 4 мл 2М раствора диметиламина в ТГФ. Через 30 минут реакционную смесь концентрируют и остаток помещают в этилацетат и промывают 10% водн. карбонатом натрия, насыщенным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Концентрирование дает неочищенный продукт, который подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с использованием градиента EtOAc 100% - EtOAc/MeOH 9:1. ТСХ R_f 0/5 (EtOAc:MeOH, 9:1), ЭУМС М+ 513.

Белое твердое вещество с предыдущей стадии растворяют в 10 мл сухого ДХМ. К полученному раствору добавляют 2М HCl в эфире до выпадения осадка. Затем смесь концентрируют на роторном испарителе досуха и затем сушат в течение ночи в высоком вакууме с получением конечного продукта (1,08 г).

Дополнительные примеры

Синтез соединения 2: Метил 4-амино-2-хлорбензоат (1) (18,5 г) растворяют в дихлорметане (350 мл) и добавляют диметилацеталь метилтиоацетальдегида (13,6 г). Смесь охлаждают дс температуры -45°С (баня сухой лед/ацетонитрил). По каплям добавляют N-хлорсукцинимид (16,0 г) в 350 мл дихлорметана на протяжении 1 часа 30 минут, сохраняя температуру бани на уровне -45°С. Реакционную смесь перемешивают еще 1 час, затем по каплям добавляют триэтиламин (16 мл, 100 ммоль) в 30 мл дихлорметана на протяжении 5 минут, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, затем кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель удаляют, и остаток помещают в 500 мл четыреххлористого углерода, гидрохлорид триэтиламина кислоту удаляют фильтрацией, фильтрат нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель удаляют на роторном испарителе.

Остаток растворяют в 250 мл тетрагидрофурака и добавляют 250 мл 10% хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре до полного исчезновения исходного материала. Растворитель удаляют в вакууме, кислый водный раствор экстрагируют этилацетатом (3×125 мл). Объединенные экстракты этилацетата промывают 10% хлористоводородной кислотой, водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме. Смесь неочищенного продукта очищают на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом:гексаном (15:85) с получением 6,4 г желаемого продукта 2.

Синтез соединения 3: Метил 6-хлор-3-тиометил-5-индолкарбоксилат (5,2 г) растворяют в 150 мл этанола:тетрагидрофурана (9:3) и обрабатывают никелем Ренея. Реакцию контролирует масс-спектрическим анализом с 30-минутными интервалами, с последующим добавлением никеля Ренея до завершения реакции. После завершения реакции реакционную смесь осторожно фильтруют через целит, целит промывают метанолом несколько раз и фильтрат выпаривают. Остаток помещают в этилацетат, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют с получением соединения 3 (3,2 г).

Синтез соединения 4: Метиловый эфир, 1,5 г, растворяют в 30 мл метанола/воды 50:50. Реакционную смесь нагревают до температуры 50°С в течение 2 часов с 4 молярными эквивалентами гидроксида натрия. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, подкисляют до рН 3 5М хлористоводородной кислотой. Этанол удаляют на роторном испарителе, и остаток экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным хлоридом натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпаривание растворителя дает желаемую кислоту 4 (1/48 г).

Синтез соединения 5:

СТАДИЯ А: Фосфонат А (38,4 г) и пиперидон В (35,4 г) растворяют в безводном диметилформамиде (400 мл). К полученному раствору порциями добавляют гидрид натрия (60% суспензия в масле), сохраняя температуру реакционной смеси при 0°С. После завершения добавления гидрида натрия реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут и затем ледяную баню удаляют, реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов и медленно нагревают до температуры окружающей среды. Реакционную смесь снова охлаждают на ледяной бане и гасят метанолом. К реакционной смеси добавляют воду и продукт экстрагируют этилацетатсм. Слой этилацетата промывают насыщенным хлоридом натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют с получением неочищенного алкена, который очищают хроматографией на колонке, элюируя этилацетатом/гексаном (1:9) с получением 21/8 г желаемого продукта С.

СТАДИЯ В: 10,1 г соединения С растворяют в 50 мл метанола. После продувания раствора азотом добавляют катализатор 5% палладий на углероде (1 г) с последующим добавлением 1 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь гидрируют в аппарате Парра в течение 4 часов при 2,812-3,515 кг/см² (40-50 ф/д²). Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют. Остаток обрабатывают 2 М хлористоводородной кислотой в эфире для получения соли с хлористоводородной кислотой. Полученное белое твердое вещество продолжительно сушат в вакууме с получением 7,8 г соединения 5 в виде гидрохлорида.

Синтез соединения 6: Смесь 6-хлориндол-5-карбоковой кислоты (1,95 г), гидрохлорида 4-фторбензилпиперидина (2,76 г) помещают в 50 мл сухого дихлорметана и обрабатывают триэтиламином (1,7 мл). Смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Добавляют 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (2,3 г) и диметиламинопиридин (0,25 г) и смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей среды. Смесь выливают в воду и органический слой отделяют. Водный раствор затем дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенный экстракт промывают 10% хлористоводородной кислотой. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают. Продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом:гексаном (3:7) с получением соединения 6 (2,78 г).

Синтез соединения 7: 8,61 г 6-хлор-(4-F-бензилпиперидинил)индол-5-карбоксамида (6) растворяют в примерно 100 мл сухого ДМФ и раствор охлаждают на ледяной бане. К холодному раствору добавляют 30 мл 1М раствора бис-(триметилсилил)амида натрия в тетрагидрофуране в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 15 минут и при температуре окружающей среды в течение еще 30 минут. Реакционную смесь снова охлаждают на ледяной бане и добавляют 2,5 мл йодметана. После перемешивания в течение 30 минут при температуре 0°С смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивание продолжают в течение 18 часов при температуре окружающей среды. Смесь разбавляют водой (или насыщенным раствором соли) и продукт экстрагируют этилацетатом (4×75 мл). Объединенный экстракт промывают водой и сушат над безв. MgSO₄. Растворитель удаляют и продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом:гексаном (1:4) с получением 8,0 г желаемого продукта 7.

Синтез соединения 8: 8 г соединения 7 растворяют в примерно 100 мл безводного дихлорметана и охлаждают на ледяной бане. К полученному раствору медленно через шприц добавляют 2М раствор оксалилхлорида (20,8 мл) в дихлорметане, и смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 часа. Ледяную баню убирают и перемешивание продолжают в течение еще 2 часов при температуре окружающей среды. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток откачивают в течение 15 минут для удаления избыточно присутствующего оксалилхлорида. Продукт сразу же повторно растворяют в безв. дихлорметане (150 мл), охлаждают на ледяной бане, быстро через шприц добавляют 30 мл 2М раствора диметиламина в тетрагидрофуране. Через 15 минут перемешивания, перемешивание продолжают в течение еще 15 минут при температуре окружающей среды. Раствор промывают водой для удаления соли и сушат. После упаривания остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя хлороформом:метанолом (99:1) с получением 9,3 г соединения 8.

Синтез соединения 10:

СТАДИЯ А: К раствору диметилпиперазина 9 (25 г) в 300 мл абсолютного этанола добавляют 400 мл 2N хлористого водорода в диэтиловом эфире. Раствор нагревают до температуры 70°С на масляной бане в течение 20 минут. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и выстаивают в течение ночи при температуре 6°С. Получают твердое вещество, которое собирают фильтрацией. Выход 39,8 г (дигидрохлорид транс-2,5-диметилпиперазина) после сушки в течение ночи в высоком вакууме.

СТАДИЯ В: Этанольный раствор 42,9 г дигидрохлорида диметилпиперазина со СТАДИИ А и 26,1 г транс-2,5-диметилпиперазина энергично перемешивают на масляной бане при температуре 80°С до растворения всех исходных соединений. Температуру масляной бани понижают до 65°С и добавляют 33,1 г 4-фторбензилхлорида. После перемешивания при этой температуре в течение 30 минут раствор помещают на ночь в холодильник с температурой 6°С. Твердое вещество удаляют из раствора фильтрацией и к фильтрату добавляют 2N хлористый водород в диэтиловом эфире. Фильтрат хранят при температуре 6°С в течение ночи и твердое вещество собирают. Твердое вещество суспендируют в 5% водном растворе гидроксида натрия и три раза экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и высушивают с получением желтого масла.

СТАДИЯ С: Раствор 50,7 г (L)-винной кислоты в 130 мл кипящего метанола добавляют к 70 мл горячего метанольного раствора 37,5 г продукта со СТАДИИ В. Раствор выстаивают при температуре 6°С в течение 96 часов, затем белые кристаллы собирают фильтрацией. Полученное соединение перекристаллизовывают из кипящего метанола. Продукт собирают фильтрацией после выстаивания при температуре 6°С в течение ночи. Выход 30,5 г соли дивинной кислоты ([α]=+43,2°, с=1).

Синтез соединения 11: Сложный эфир индола 3 (0,526 г) растворяют в 10 мл ацетона (сухого) и помещают на ледяную баню. К полученному раствору добавляют измельченный гидроксид калия (0,7 г, 12,5 ммоль), после перемешивания в течение 5 минут при температуре 0°С к реакционной смеси добавляют метилйодид (400 мкл, 6,272 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 10 минут и затем при комнатной температуре в течение 30 минут. После удаления растворителя остаток помещают в этилацетат и промывают насыщенным хлоридом натрия. После сушки над безводным сульфатом натрия, фильтрации и выпаривания на роторном испарителе получают твердое вещество, 0,7 г. Хроматография на колонке с силикагелем с этилацетатом:гексаном (2:8) дает метиловый эфир соединения 11 в виде белого твердого вещества. 0,52 г Полученного продукта растворяют в 50 мл метанола и обрабатывают 5 мл 10N гидроксида натрия, реакционную смесь нагревают до температуры 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют до твердого вещества на роторном испарителе. Остаток помещают в 50 мл воды, промывают простым эфиром и помещают на ледяную баню. Основной раствор подкисляют 10% хлористоводородной кислотой до рН 2. Осадок экстрагируют этилацетатом и слой этилацетата промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Сушка над безводным сульфатом натрия, фильтрация и концентрация на роторном испарителе дают соединение 11 (0,48 г) в виде белого твердого вещества.

Синтез соединения 12: 1,56 г кислоты (11) растворяют в сухом метиленхлориде, 10 мл, и к полученному раствору добавляют 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (1,57 г) и диметиламинопиридин (каталитический). После перемешивания в атмосфере азота в течение 10 мин добавляют 2,19 г амина (10) с последующим добавлением триэтиламина (3 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют и остаток помещают в этилацетат и промывают 10% водн. карбонатом натрия, водн. насыщенным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Концентрирование дает неочищенный продукт, который подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя этилацетат:гексан (4:6) в качестве элюента с получением 1,02 г желаемого продукта.

Синтез соединения 13: 1,02 г соединения 12 с предыдущей стадии растворяют в 30 мл сухого дихлорметана. Реакционную смесь продувают азотом и помещают на ледяную баню. К полученной смеси добавляют 4 мл 2М оксалилхлорида в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе. После сушки в вакууме в течение 15 минут остаток (желтое твердое вещество) растворяют в сухом дихлорметане (30 мл), к которому добавляют 4 мл 2М раствора диметиламина в тетрагидрофуране. Через 30 минут реакционную смесь концентрируют и остаток помещают в этилацетат и промывают 10% водн. карбонатом натрия, насыщенным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Концентрирование дает неочищенный продукт, который подвергают хроматографии на колонке с силикагелем с этилацетатом:метанолом (9:1). Полученное белое вещество растворяют в 10 мл сухого дихлорметана. К полученному раствору добавляют достаточное количество 2М хлористоводородной кислоты до тех пор, пока не образуется осадок. Затем смесь концентрируют на роторном испарителе досуха и далее сушат в течение ночи в высоком вакууме с получением соединения 13 (1,08 г).

Синтез соединения 15: К раствору анилина 1 (9,25 г, 0,05 моль) и диметилацеталя пировиноградного альдегида 14 (11,8 г, 0,1 моль) в 200 мл ледяной уксусной кислоты добавляют безводный сульфат натрия (71,0 г, 0,5 моль) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем порциями добавляют порошок триацетоксиборгидрида натрия (31,8 г, 0,15 моль) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 2 часов. Уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении и остаток подщелачивают добавлением достаточного количества насыщенного раствора бикарбоната натрия. Затем продукт экстрагируют этилацетатом, сушат сульфатом натрия и выпаривают с получением масла. Полученное масло подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя этилацетат:гексан (3:7) с получением соединения 15 (14 г) в виде бесцветного масла.

Синтез соединений 16 и 17: К суспензии свежего хлорида алюминия (18,5 г) в 200 мл сухого хлороформа при температуре 0°С медленно добавляют раствор кеталя 15 (13.3 г) в 100 мл хлороформа, и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Хлорид алюминия осторожно гасят добавлением ледяной воды и органический слой отделяют и промывают раствором бикарбоната натрия, сушат и выпаривают с получением белого твердого вещества. Изомеры разделяют, используя хроматографию на колонке с силикагелем, используя этилацетат:гексан (1:9). Сначала элюируют 6-хлориндол 17 (2,0 г), затем 4-хлор изомер 16 (3,8 г).

Синтез соединения 18: К раствору 1,3 г индола 17 в 15 мл метанола добавляют раствор 0,9 г гидроксида натрия в 20 мл воды. Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 4 часов до получения прозрачного раствора. Смесь охлаждают, и метанол выпаривают, остаток разбавляют водой и подкисляют 10% хлористоводородной кислотой. Продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают с получением кислоты индола 18 (1,2 г) в виде белого твердого вещества.

2-Метил-6-метоксииндол-5-карбоновую кислоту синтезируют по описанной выше методике.

Синтез соединения 21: К раствору метил 4-амино-6-метокси 5-бензоата 19 (6,0 г, 0,033 моль) и диметилацеталя 20 (7,0 г, 0,066 моль) в 150 мл ледяной уксусной кислоты добавляют безводный сульфат натрия (47,0 г, 0,33 моль) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Порциями добавляют порошок триацетоксиборгидрида натрия (20,1 г, 0,099 моль) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 2 часов. Уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении и остаток подщелачивают добавлением достаточного количества насыщенного раствора бикарбоната натрия. Затем продукт экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением масла. Полученное масло подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя этилацетат:гексан (3:7) в качестве элюента, и получают желаемый продукт 21 (5,2 г) в виде масла.

Синтез соединения 22: К раствору соединения 21 (3,6 г) и йодметана (5,7 г) в 50 мл безводного диметилформамида добавляют трет-бутокскд калия (1,0 М в тетрагидрофуране, 20 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 0,5 часа и выливают в 250 мл этилацетата, промывают водой (4×100 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат над сульфатом магния. Выпаривание растворителя дает 3/26 г соединения 22. Продукт используют на следующей стадии без очистки.

Синтез соединения 23: К суспензии безводного хлорида алюминия (0,71 г) в 20 мл безводного 1,2-дихлорэтана добавляют по каплям раствор соединения 22 (1 г) в 10 мл 1,2-дихлорэтана при перемешивании. Реакционную смесь нагревают до температуры 80°С в течение 0,5 часа. По истечении указанного времени реакционную смесь гасят метанолом, растворители выпаривают, затем добавляют этилацетат (100 мл). Органическую фазу промывают водой, водн. раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя этилацетат:гексан (3:7), с получением соединения 23 (0,22 г).

Синтез соединения 24: К суспензии 1,2 г кислоты индола 18 и 1,6 г соединения 5 в 30 мл дихлорметана добавляют 0,7 г триэтиламина с последующим добавлением 1,4 г 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Полученный прозрачный раствор перемешивают в течение 4 часов. Растворитель выпаривают, и остаток помещают в этилацетат и промывают водой, разб. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат сульфатом натрия и выпаривают. Продукт выделяют (1,3 г) в виде белого твердого вещества после хроматографии на колонке с силикагелем с использованием этилацетата:гексана (1:4).

Синтез соединения 25: Раствор 1,3 г соединения 24 в 20 мл дихлорметана охлаждают до температуры 0°С и добавляют 2 М раствор оксалилхлорида в дихлорметане (3,4 мл, 6,8 ммоль), реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 1 часа. Температуру повышают до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение еще 1 часа. Растворитель выпаривают и остаток сушат в вакууме. Хлорангидрид растворяют в дихлорметане (25 мл) и добавляют сразу весь раствор 6,8 мл (13,6 ммоль) 2 М N,N-диметиламина в тетрагидрофуране. Растворитель удаляют и продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя метанол:хлороформ (2:98). Продукт получают в виде белого твердого вещества (1,4 г).

Синтез соединения 27: Раствор соединения 26 (130 мг) в безводном диметилформамиде (5 мл) перемешивают при температуре 0°С в атмосфере азота. Добавляют гидрид натрия (25 мг, 60% дисперсия в масле) и перемешивают в течение 5 минут, затем при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь охлаждают до температуры 0°С и добавляют хлорметил метилсульфид (70 мкл). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме. Остаток счищают на хроматотроне с использованием метанола: хлороформа (2:98) с получением 100 мг соединения 27.

Синтез соединения 28: Раствор оксона (120 мг) в воде (1 мл) добавляют к суспензии соединения 27 (100 мг) в ледяной уксусной кислоте (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, промывают водой и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на хроматотроне, используя метанол: хлороформ (2:98) с получением 60 мг соединения 28.

Синтез соединения 30: К раствору соединения 29 (200 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавляют бис(триметилсилил)амид натрия (0,51 мл, 0,51 ммоль) при температуре 0°С. Смесь, превратившуюся в светло-желтый раствор, медленно нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 30 минут. Затем добавляют метоксиметилхлорид и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят хлоридом аммония и экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя метанолом:дихлорметаыом (5:95) с получением 190 мг соединения 30.

Синтез соединения 31: к раствору соединения 29 (200 мг) в тетрагидрофураке (10 мл) по каплям добавляют бис (триметилсилил) амид натрия (0,56 мл, 0,56 ммоль) при температуре 0°С. Смесь медленно нагревают до температуры окружающей среды, перемешивают в течение 30 минут и затем добавляют к раствору тозилцианида (115 мг) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, гасят хлоридом аммония и экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя метанолом:дихлорметаном (5:95) с получением 90 мг соединения 31.

Синтез соединения 34: Пиперидон 33 медленно добавляют к раствору 4-фторбензил хлорида магния (32) (33 мл, 8,3 ммоль, 0,25 М в этиловом эфире) при температуре 0°С. Реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и затем при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Полученный мутный раствор обрабатывают хлоридом амиония (насыщенным) и экстрагируют простым эфиром. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя гексаном:этилацетатом (4:1) с получением 990 мг соединения 34.

Синтез соединения 35: Спирт 34 (670 мг) в дихлорметаке (10 мл) добавляют к раствору трифторида диэтиламиносеры (0,5 мл, 4/34 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при температуре -78°С. Реакционную смесь медленно нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 2 часов, и затем обрабатывают карбонатом натрия (насыщенным) и экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой промывают насыщенным растворов соли, сушат и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя гексаном:этилацетатом (8:1) с получением 300 мг соединения 35.

Синтез соединения 36: Смесь соединения 35 (456 мг) и 4 М хлористоводородной кислоты в диоксане (10 мл) перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь нейтрализуют карбонатом натрия, экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Неочищенный продукт используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.

Синтез соединения 38: К суспензии индолкарбоновой кислоты 37 (475 мг) в безводном дихлорметане (20 мл) добавляют пиперидин 36 (350 мг, 1,66 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 минут и затем добавляют 1-[3-(диметиламинопропил)1-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (475 мг) и диметиламинопиридин (202 мг). Реакционная смесь становится прозрачной, и ее непрерывно перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь обрабатывают 10% раствором хлористоводородной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают бикарбонатом натрия, насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном:этилацетатом (9:1) с получением 300 мг соединения 38 в виде белой пены.

Синтез соединения 39: К суспензии соединения 38 (200 мг) по каплям добавляют оксалилхлорид (0,52 мл, 1,04 ммоль, 2М в дихлорметане) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 минут, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 часов. Образуется желтая суспензия. Растворитель и избыток оксалилхлорида удаляют при пониженном давлении. Образовавшееся желтое твердое вещество сушат в вакууме и растворяют в дихлорметане, затем охлаждают на ледяной бане. Добавляют диметиламин (1,04 мл, 2,08 ммоль, 2 М в тетрагидрофуране). Через 30 минут реакционную смесь обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя 3% МеОН в дихлорметане с получением 190 мг соединения 39 в виде белого твердого вещества.

Синтез соединения 40: К раствору соединения 39 (75 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляют KHMDS (0,46 мл, 0,23 ммоль, 0,5 М в толуоле) при температуре 0°С. Смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно добавляют метилйодид (33 мг, 0,23 ммоль), затем перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь гасят хлоридом аммония и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя метанолом:дихлорметаном (2:98) с получением 50 мг соединения 40.

Синтез соединения 41: К раствору соединения 40 (75 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляют KHMDS (0,46 мл, 0,23 ммоль, 0,5 М в толуоле) при температуре 0°С. Смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. К реакционной смеси медленно добавляют метоксиметилхлорид (18 мг, 0,23 ммоль), затем перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят хлоридом аммония и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя метанолом:дихлорметаном (2:98) с получением 65 мг соединения 41.

Синтез соединения 43: К суспензии 6-метокси-5-индолкарбоновой кислоты (37) (200 мг) в дихлорметаке (5 мл) одной порцией добавляют гидрохлорид 1-[3-(диметиламинопропил)]-3-этилкарбодиимида (258 мг, 1,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают до растворения всех твердых веществ. Добавляют 4-бензил-4-гидроксипиперидин (42) (258 мг), полученный удалением защитной группы из соединения 34 по методике синтеза соединения 36, и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды. Реакционная смесь становится мутной. Добавляют каталитическое количество диметиламинопиридина (10 мг) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой промывают 10% раствором хлористоводородной кислоты, бикарбонатом натрия (насыщенным) и насыщенным раствором соли, затем сушат и концентрируют с получением 300 мг (82%) соединения 43 в виде желтой пены.

Синтез соединения 44: Оксалилхлорид (0,41 мл, 1,65 ммоль, 2 М в дихлорметане) по каплям добавляют к раствору 6-метокси-(4-бензил-4-гидроксипиперидинил)индол-5-карбоксамида (300 мг) в дихлорметане (20 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 минут и затем медленно нагревают до температуры окружающей среды. Через 2 часа образуется желтый осадок. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и сушат в течение 1 часа при пониженном давлении. Полученное желтое твердое вещество суспендируют в дихлорметане (20 мл). При комнатной температуре добавляют метилпиперазин (0,2 мл) и диизопропилэтиламин (0,2 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа, обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном:метанолом (10:1) с получением 180 мг белого твердого вещества. 20 мг полученного твердого вещества растворяют в метаноле (1 мл). К полученному раствору по каплям добавляют насыщенный раствор хлористоводородной кислоты до достижения рН около 3. Затем растворители удаляют, и продукт сушат с получением соединения 44.

Синтез соединения 45: К раствору соединения 44 (65 мг) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляют бис(триметилсилил)амид натрия (0,25 мл, 0,25 ммоль, 1,0 М раствор в тетрагидрофуране) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 минут и затем к реакционной смеси добавляют этилхлорформиат (0,024 мл, 0,25 ммоль). Через 1 час реакционную смесь гасят хлоридом аммония (насыщенным) и экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя дихлорметаном: метанолом (10:1) с получением 15 мг указанного в заголовке соединения 45 в виде белого твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяют в метаноле (1 мл) и к полученному раствору по каплям добавляют насыщенный раствор хлористоводородный кислоты в метаноле до тех пор, пока рН не станет около 3. Затем растворитель удаляют, и продукт сушат с получением гидрохлорида соединения 45.

Синтез соединения 47:

СТАДИЯ А: Пиперазинон 46 (5,0 г) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана, к полученному раствору добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (12,04 г в 50 мл тетрагидрофурана). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов реакционную смесь концентрируют досуха на роторном испарителе и полученное твердое вещество используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.

СТАДИЯ В: 10 г продукта со стадии А растворяют в безводном ацетоне и реакционную смесь охлаждают на ледяной баке. К полученному раствору добавляют измельченный гидроксид калия (14,02 г). После перемешивания при температуре 0°С в течение 10 минут добавляют 4-фторбензилбромид (23,5 г) и реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 20 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа. После удаления растворителя на роторном испарителе остаток помещают в этилацетат и промывают 10% водным карбонатом натрия, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование дают неочищенный продукт, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя этилацетат:гексан, с получением 14 г соединения 47.

Синтез соединения 48: 14 г соединения 47 растворяют в 100 мл метиленхлорида и обрабатывают 100 мл 2 М хлористоводородной кислоты в эфире в течение 2 часов. Растворитель удаляют и полученное твердое вещество промывают простым эфиром и гексаном и сушат в высоком вакууме с получением соединения 48 (11/3 г) в виде соли гидрохлорида.

Синтез соединения 49: 1 г соединения 48 растворяют в 20 мл метиленхлорида и обрабатывают 6-метокси-5-индолкарбоновой кислотой (37) (0,87 г), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимидом (0,95 г), триэтиламином (700 мкл) и диметил-аминопиридином (каталитическим) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаток помещают в этилацетат, промывают 10% водным карбонатом натрия, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование дают неочищенный материал, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя этилацетат/гексан, с получением соединения 49 (1,6 г).

Синтез соединения 50: 1,6 г соединения 49 растворяют в 25 мл сухого дихлорметана. Реакционную смесь продувают азотом и помещают на ледяную баню. К полученному раствору добавляют 5 мл 2М оксалилхлорида в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе и затем сушат в вакууме в течение 15 минут, остаток (желтое твердое вещество) растворяют в сухом дихлорметане. К полученному остатку добавляют 2М раствор диметиламина в ТГФ (5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 часа. Затем реакционную смесь концентрируют, и остаток помещают в этилацетат и промывают 10% водн. карбонатом натрия, насыщенным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Концентрирование дает неочищенный продукт, который подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, используя этилацетат/гексан, с получением соединения 50 (1,45 г).

Синтез соединения 52: 2R,5S-трансдиметилпиперазин 51 (5,0 г) растворяют в 15 мл этанола, к полученному раствору добавляют 2-бромэтилбензол (4,4 г). Полученную смесь перемешивают при температуре 40°С в течение 30 минут, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха на роторном испарителе. Остаток помещают в этилацетат и промывают 10% водным карбонатов натрия, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование дает неочищенный материал, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя этилацетат/гексан, с получением соединения 52 (5,4 г).

Синтез соединения 53: 5 г соединения 52 растворяют в 60 мл метиленхлорида и обрабатывают 60 мл 2 М хлористоводородной кислоты в эфире в течение 3 часов. Растворитель удаляют, и полученное твердое вещество промывают простым эфиром и гексаном и сушат в высоком вакууме с получением соединения 53 в виде соли гидрохлорида (3,6 г).

Синтез соединения 54: соединение 53 (1,32 г) растворяют в 20 мл метиленхлорида и обрабатывают 6-метокси-5-индолкарбоновой кислотой (37) (0,9 г) в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида (1,04 г), 800 мкл триэтиламина и каталитического ДМАП, в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаток помещают в этилацетат, промывают 10% водным карбонатом натрия, насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрование и концентрирование дают неочищенный материал, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя этилацетат/гексан, с получением соединения 54 (0,95 г).

Синтез соединения 55: 0,6 г соединения 54 растворяют в 20 мл метиленхлорида. Реакционную смесь продувают азотом и помещают на ледяную баню. К полученному раствору добавляют 2 мл 2М оксалилхлорида в метиленхлориде. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе и затем сушат в вакууме в течение 15 минут. Остаток (желтое твердое вещество) растворяют в 15 мл сухого метиленхлорида, к полученному раствору добавляют 2 мл 2М раствора диметиламина в тетрагидрофуране. Через 30 минут реакционную смесь концентрируют и остаток помещают в этилацетат и промывают 10% водн. карбонатом натрия, насыщенным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Концентрирование дает неочищенный продукт, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя этилацетат/гексан, с получением соединения 55 (0,78 г).

Синтез соединения 57: 7,65 г (19,97 ммоль) индола 56 растворяют в 80 мл безводного диметилформамида и охлаждают на ледяной бане. В инертной атмосфере по каплям добавляют 40 мл (2М раствора в дихлорметане) оксалилхлорида на протяжении 20 минут. После перемешивания в течение 15 минут при температуре 0°С реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивание продолжают в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Объединенный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Продукт затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом:гексаном (30:70) с получением 8 г (97,5%) альдегида 57.

Синтез соединения 58: К раствору 1-метилимидазола (149 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляют н-бутиллитий (1/14 мл, 1,82 ммоль, 1,6 М в гексане) при температуре -78°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре -40°С в течение 30 минут. Добавляют соединение 57 (500 мг) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят хлоридом аммония (насыщенным), экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Неочищенную смесь кипятят с обратным холодильником с фенилгидразином (0,6 мл) в этаноле (10 мл) для удаления соединения 57, которое не израсходовалось в процессе реакции. После удаления растворителя остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом:гексаном (4:1) с получением 120 мг соединения 58.

Используя описанные выше методики, получают соединения из таблиц 2 и 3, которые тестируют для определения способности ингибировать р38-α киназу. Было обнаружено, что соединения в таблицах 2 и 3 имеют значения IC₅₀ для ингибирования р38-α в интервале от 0,1 до 1,5 мкммоль.

Таблица 2
Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
1		466	466
2		452	453
3		535	534
4		573	573
5		480	480

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
6		418	418
7		551	551
8		524	523
9		590	590

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
10		521	520
11		620	620
12		592	592
13		579	580

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
14		523	522
15		509	509
16		484	484
17		567	567

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
18		593	592
19		537	537
20		526	525
21		678	678

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
22		579	578
23		522	522
24		650	650
25		480	480

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
26		648	648
27		549	548
28		620	620
29		597	596

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
30		539	538
31		519	519
32		553	553
33		513	513

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
34		609	609
35		592	591
36		596	595
37		542	541

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
38		571	571
39		541	541
40		494	494
41		548	548

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
42		570	570
43		514	513
44		490	490
45		595	595

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
46		566	566
47		537	537
48		573	573
49		536	536

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
50		543	543
51		509	509
52		507	507
53		572	572

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
54		565	565
55		599	599
56		537	537
57		513	513
58		456	456

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
59		485	485
60		551	551
61		511	511
62		499	500

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
63		543	543
64		584	584
65		493	493
66		494	494

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
67		477	477
68		542	542
69		584	584
70		530	529
71		512	511

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
72		523	522
73		539	539
74		495	495
75		512	511
76		528	528

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
77		499	499
78		552	551
79		512	511
80		498	497
81		496	495

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
82		525	525
84		510	509
85		540	539
86		485	486
87		495	495

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
88		552	551
89		508	508
90		562	562
91		558	558
92		539	539

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
93		542	542
94		590	590
95		528	528
96		555	555

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
97		510	509
98		497	497
99		527	527
100		550	550
101		569	569

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
102		527	527
103		526	525
104		528	528
105		526	525
106		540	539

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
107		538	537
108		498	498
109		524	523
110		542	541
111		530	529

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
112		499	500
113		508	508
114		542	541
115		504	504
116		492	504

Таблица 3

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
117		472.5858	472.5858
118		404.4636	404.4636
119		390.4368	390.4368
120		502.6116	502.6116

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
121		558.6752	558.6752
122		458.559	458.559
123		389.4527	389.4527
124		420.4626	420.4626
125		516.6384	516.6384

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
126		504.6027	504.6027
127		422.4537	422.4537
128		525.021	525.021
129		434.4894	434.4894
130		422.4537	422.4537

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
131		438.4527	438.4527
132		452.4795	452.4795
133		408.4269	408.4269
134		420.4626	420.4626
135		391.4249	391.4249
136		528.5582	528.5582

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
137		435.4775	435.4775
138		419.4785	419.4785
139		486.6126	486.6126
140		511.547	511.547
141		507.559	507.559

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
142		505.5868	505.5868
143		574.6931	574.6931
144		465.5222	465.5222
145		437.4686	437.4686

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
146		480.9931	480.9931
147		518.6106	518.6106
148		535.0845	535.0845
149		460.5748	460.5748

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
150		548.6553	548.6553
151		520.6017	520.6017
152		446.548	446.548
153		450.4677	450.4677

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
154		494.5639	494.5639
155		511.0189	511.0189
156		606.6911	606.6911
157		521.5858	521.5858

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
158		490.6006	490.6006
159		506.5749	506.5749
160		490.6006	490.6006
161		536.6007	536.6007
162		498.9832	498.9832

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
163		469.9415	469.9415
164		541.02	541.02
165		511.9783	511.9783
166		497.9951	497.9951
167		497.9951	497.9951
168		483.9683	483.9683

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
169		539.0478	539.0478
170		549.6434	549.6434
171		476.5738	476.5738
172		476.5738	476.5738

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
173		476.5738	476.5738
174		469.9415	469.9415
175		479.549	479.549
176		513.01	513.01
177		494.5639	494.5639

Соед. №	Структура	MM (рассч.)	MM (найд.)
178		534.6285	534.6285
179		508.5907	508.5907
180		522.6175	522.6175
181		483.5123	483.5123

1. Производные индола формулы

и их фармацевтически приемлемые соли,

где представляет двойную связь;

Z¹ представляет N или CR⁵, где R⁵ представляет собой H, C₁-С₆ алкил, гидрокси, C₁-С₆ алкокси или галоген;

Z² в положении 2 представляет CR¹ и Z² в положении 3 представляет СА,

где каждый R¹ независимо является водородом или C₁-С₆ алкилом;

А является -W_i-COX_jY, где Y является COR², где R² является OR, NR₂, NRNR₂ или NROR, где каждый R независимо представляет Н, C₁-С₆ алкил, или С₅-С₆ гетероарил, содержащий в кольце один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из NR'₂, OR', COOR', C₁-С₆ алкила, CN, =O и SR', где каждый R' представляет Н или C₁-С₆ алкил, и где два R или R', присоединенные к одному и тому же атому N, могут образовывать 3-8-членное кольцо, выбранное из группы, включающей пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, тиазолидиновое кольцо, оксазолидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, азациклопропановое кольцо, азациклобутановое кольцо и азациклооктановое кольцо; и где указанное кольцо может быть дополнительно замещено C₁-С₆ алкилом или COO-C₁-С₆ алкилом, и Х является незамещенным алкиленом (1-6С), или Y является имидазолом, замещенным метилом, i равен 0, j равен 0 или 1;

R⁷ является Н или C₁-С₆ алкилом, SOR, SO₂R, RCO, COOR, C₁-С₆ алкил-COR, CONR₂, SO₂NR₂, CN, OR, C₁-С₆ алкил-SR, C₁-С₆ алкил-OCOR, C₁-С₆ алкил-COOR, C₁-С₆ алкил-CN или C₁-С₆ алкил-CONR₂, где каждый R независимо представляет Н, C₁-С₆ алкил или арил, который необязательно замещен галогеном, С₁-С₄ алкилом или C₁-C₄ алкокси, или R⁷ является метоксиметилом, метоксиэтилом, этоксиметилом, бензилоксиметилом или 2-метоксиэтилоксиметилом;

каждый R³ независимо является галогеном, C₁-С₆ алкилом, OR, SR или NR₂, где R представляет Н или C₁-С₆ алкил;

n равен 0-3;

L¹ является СО;

L² является алкиленом (1-4С), необязательно замещенным одним или двумя группами C₁-C₄ алкила;

каждый R⁴ независимо выбирают из группы, включающей C₁-С₆ алкил, галоген, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, RCO, COOR, CONR₂, SO₂NR₂, где каждый R независимо представляет Н или C₁-С₆ алкил,

или R⁴ представляет =O;

m равен 0-4;

Ar является арильной группой, замещенной от 0 до 5 заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-С₆ алкил, галоген, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, RCO, COOR, CONR₂ и SO₂NR₂, где каждый R независимо представляет Н или C₁-С₆ алкил.

2. Соединение по п.1, где Z¹ представляет N.

3. Соединение по п.1, где j равен 0.

4. Соединение по п.1, где R⁷ является Н, C₁-С₆ алкилом или C₁-С₆ ацилом.

5. Соединение по п.1, где Z¹ представляет СН.

6. Соединение по п.1, где L² является незамещенным C₁-C₄ алкиленом.

7. Соединение по п.1, где L² является незамещенным метиленом или метиленом, замещенным C₁-C₄ алкилом.

8. Соединение по п.1, где Ar является необязательно замещенным фенилом.

9. Соединение по п.8, где указанный необязательный заместитель представляет галоген, OR или C₁-С₆ алкил, где каждый R является независимо Н или C₁-С₆ алкилом.

10. Соединение по п.8, где указанный фенил является незамещенным или замещен одним заместителем.

11. Соединение по п.1, где каждый R⁴ является галогеном, C₁-С₆ алкокси или C₁-С₆ алкилом.

12. Соединение по п.11, где m равен 0, 1 или 2.

13. Соединение по п.12, где m равен 2 и оба R⁴ являются C₁-С₆ алкилом.

14. Соединение по п.1, где R³ является галогеном или C₁-С₆ алкокси.

15. Соединение по п.14, где n равен 0, 1 или 2.

16. Соединение по п.1, где L¹ связан с кольцом α в 4-, 5- или 6-положении.

17. Соединение по п.16, где L¹ связан с кольцом α в 5-положении.

18. Соединение по п.1, где R¹ представляет Н.

19. Соединение по п.17, где Z¹ представляет N.

20. Соединение по п.17, где Z¹ представляет СН.

21. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли в качестве активного компонента для получения лекарственного средства для лечения патологического состояния, характеризуемого повышенной активностью р38-α.

22. Соединение по п.21, где патологическое состояние представляет ревматоидный артрит.

23. Соединение по п.19, где А представляет COCOR² и R² имеет значения, указанные в п.1.

24. Соединение по п.23, где Z² в положении 2 является СН.

25. Соединение по п.20, где А является COCOR², где R² имеет значения, указанные в п.1.

26. Соединение по п.25, где Z² в положении 2 является СН.

27. Соединение по п.24, где n равен 0 или 1.

28. Соединение по п.27, где Ar является замещенным фенилом.

29. Соединение по п.27, где L² является незамещенным C₁-С₄ алкиленом.

30. Соединение по п.29, где n равен 1 и R³ является галогеном или метокси.

31. Соединение по п.30, где R⁷ представляет Н или C₁-С₆ алкил, C₁-С₆ алкил-COR, C₁-С₆ алкил-SR, C₁-С₆ алкил-OCOR, C₁-С₆ алкил-COOR, C₁-С₆ алкил-CN или C₁-С₆ алкил-CONR₂, где R имеет значения, указанные в п.1.

32. Соединение по п.31, где R⁷ представляет метил или метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, бензилоксиметил или 2-метоксиэтилоксиметил.

33. Соединение по п.32, где Ar является пара-фторфенилом.

34. Соединение по п.33, где R² является OR или NR₂, где каждый R независимо является Н или C₁-С₆ алкилом, и где два R, присоединенные к одному и тому же атому N, могут образовывать 6-членное кольцо, выбранное из морфолинового кольца, пиперидинового кольца и пиперазинового кольца.

35. Соединение по п.34, где R² является NR₂, где каждый R независимо является Н или C₁-С₆ алкилом, и где два R, присоединенные к одному и тому же атому N, могут образовывать 6-членное кольцо, выбранное из морфолинового кольца, пиперидинового кольца и пиперазинового кольца.

36. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

Соед. №.	Название соединения
1	{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил}оксоуксусной кислоты метиловый эфир;
2	{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил}оксоуксусная кислота;
3	1-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1,2-дион;
4	5-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-1-(4-хлорбензоил)-6-метокси-1Н-индол-3-ил]оксоуксусной кислоты метиловый эфир;
5	{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил}оксоуксусной кислоты этиловый эфир;
6	[5-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-1-метил-1Н-индол-3-ил]-оксоуксусной кислоты метиловый эфир;
7	1-{5-[4-(4-Хлорбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1,2-дион;
8	5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-3- метоксиоксалилиндол-1-карбоновой кислоты этиловый эфир;
9	5-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-6-метокси-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетил]индол-1-карбоновой кислоты этиловый эфир;
10	1-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-пиперазин-1-илэтан-1,2-дион;
11	4-(2-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-оксоацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты трет.-бутиловый эфир;
12	4-(2-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-оксоацетил)пиперазин-1-карбоновой кислоты этиловый эфир;
13	5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-3-(2-морфолин-4-ил-2-оксоацетил)индол-1-карбоновой кислоты этиловый эфир;
14	N-(2-Диметиламиноэтил)-2-{5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-оксоацетамид;
15	1-метил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2,5-диметил-пиперазинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
16	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1H-индол-3-ил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
17	1-Этоксикарбонил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
18	5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетил]индол-1-карбоновой кислоты этиловый эфир;
19	3-Диметиламинооксалил-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метоксииндол-1-карбоновой кислоты этиловый эфир;
20	1-{6-Хлор-5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-морфолин-4-илэтан-1,2-дион;
21	3-[2-(4-трет.-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетил]-5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метоксииндол-1-карбоновой кислоты этиловый эфир;
22	5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-3-(2-оксо-2-пиперазин-1-илацетил)-индол-1-карбоновой кислоты этиловый эфир;
23	1-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-морфолин-4-илэтан-1,2-дион;
24	3-[2-(4-Этоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетил]-5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метоксииндол-1-карбоновой кислоты этиловый эфир;
25	2-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
26	4-(2-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-оксоацетил)-2,5-транс-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты трет.-бутиловый эфир;
27	1-(2,5-транс-Диметилпиперазин-1-ил)-2-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил}этан-1,2-дион;
28	4-(2-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил }-2-оксоацетил)-2,5-транс-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты этиловый эфир;
29	6-Хлор-5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетил]индол-1-карбоновой кислоты этиловый эфир;
30	1-{6-Хлор-5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1,2-дион;
31	1-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1,2-диметил-1Н-индол-3-ил}-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1,2-дион;
32	1-{6-Хлор-5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1,2-диметил-1Н-индол-3-ил}-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-этан-1,2-дион;
33	1-метил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2,5-диметилпиперазинил)]-индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
34	6-Метокси-5-[4-(4-Фторбензил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбонил]-3-[2-(морфолин-4-ил)-2-оксоацетил]индол-1-карбоновой кислоты этиловый эфир;
35	5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетил]индол-1-карбоновой кислоты диметиламид;
36	6-Хлор-5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-3-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоацетил]-индол-1-карбоновой кислоты диметиламид;
37	2-{6-Хлор-1-этоксикарбонил-5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
38	1-Этоксикарбонил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметил-пиперазинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
39	2-{6-Хлор-1-диметиламинокарбонил-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
40	2-{6-Хлор-1-циано-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
41	2-{6-Хлор-5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метансульфонил-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
42	6-Хлор-3-диметиламинооксалил-5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-индол-1-карбоновой кислоты трет.-бутиловый эфир;
43	2-{6-Хлор-5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метоксиметил-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
44	2-{1-Циано-5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
45	1-трет.-Бутоксикарбонил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
46	2-{6-Метокси-1-диметиламинокарбонил-5-[4-(4-Фторбензил)-2R,5S-диметилпиперазин-1-карбонил]-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
47	1-Ацетил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2,5-диметилпиперазинил)]-индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
48	1-Метансульфонил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
49	3-Диметиламинооксалил-5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метоксииндол-1-карбоновой кислоты диметиламид;
50	2-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метансульфонил-6-метокси-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
51	2-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1-метоксиметил-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
52	2-{1-Ацетил-5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
53	2-{1-Диметилсульфамоил-5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1Н-индол-3-ил]-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
54	3-Диметиламинооксалил-5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метоксииндол-1-карбоновой кислоты трет.-бутиловый эфир;
55	1-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метансульфонил-6-метокси-1Н-индол-3-ил}-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1,2-дион;
56	1-Ацетил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметил-пиперазинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
57	1-Метил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазинил)]-индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
58	2-{6-Хлор-5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-оксоацетамид;
59	1-Метил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазинил)]-индол-5-карбоксамид-3-амид глиоксиловой кислоты;
60	1-Ацетил-2-метил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазинил)]-индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
61	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензилиден)пиперидин-1-карбонил]-1-метоксиметил-1Н-индол-3-ил)-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
62	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метоксиметил-1Н-индол-3-ил}-N-метил-2-оксоацетамид;
63	1-Метоксиметил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
64	2-{1-трет.-Бутоксикарбонилметил-6-хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
65	2-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил}-N-этил-N-метил-2-оксоацетамид;
66	2-{6-Этокси-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
67	2-{5-[4-(4-Фторбензилиден)-6-метоксипиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
68	{6-Хлор-3-диметиламинооксалил-5-[4-(4-фторбензил)-пиперидин-1-карбонил]-индол-1-ил}уксусной кислоты метиловый эфир;
69	6-Хлор-3-диметиламинооксалил-5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-индол-1-илметиловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты;
70	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метилтиометил-1H-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
71	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1H-индол-3-ил}-N,N-диэтил-2-оксоацетамид;
72	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-N-(2-цианоэтил)-N-метил-2-оксоацетамид;
73	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-оксо-1Н-тиазол-2-илацетамид;
74	1-Азетидин-1-ил-2-{6-хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-N-индол-3-ил}этан-1,2-дион;
75	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-изопропил-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
76	2-[6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-(2-метоксиэтил)-1Н-индол-3-ил]-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
77	1-Метил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N-метиламид;
78	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-N-циклопропилметил-N-пропил-2-оксоацетамид;
79	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-N-изопропил-N-метил-2-оксоацетамид;
80	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-N-этил-N-метил-2-оксоацетамид;
81	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-N-циклопропил-2-оксоацетамид;
82	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-оксо-N-пирролидин-1-илацетамид;
84	1-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-пирролидин-1-илэтан-1,2-дион;
85	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-N,N-диизопропил-2-оксоацетамид;
86	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-N-метокси-2-оксоацетамид;
87	1-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-(2-метилазиридин-1-ил)этан-1,2-дион;
88	1-Азокан-1-ил-2-{6-хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}этан-1,2-дион;
89	1-Метил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
90	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метансульфонилметил-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
91	2-[6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-(2-метоксиэтоксиметил)-1Н-индол-3-ил]-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
92	1-Метоксиметил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
93	2-{1-Ацетоксиметил-6-хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
94	2-{1-Бензилоксиметил-6-хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1H-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
95	2-{6-Хлор-1-этоксиметил-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1H-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
96	1-метил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты морфолинамид;
97	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-N-циклопропил-N-метил-2-оксоацетамид;
98	2-{5-[4-Фтор-4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
99	2-{5-[4-Фтор-4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1-метоксиметил-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
100	1-метил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты морфолинамид;
101	2-{6-Хлор-1-(2-диэтиламиноэтил)-5-[4-(4-фторбензил)-пиперидин-1-карбонил]-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
102	1-Метил-6-хлор-[4-(1-4'-фторфенилэтил)пиперазинил]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
103	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1H-индол-3-ил}-N-этил-2-охо-N-пропилацетамид;
104	1-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-тиазолидин-3-илэтан-1,2-дион;
105	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-N-этил-N-изопропил-2-оксоацетамид;
106	1-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-(4,4-диметилоксазолидин-3-ил)этан-1,2-дион;
107	1-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)этан-1,2-дион;
108	{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}оксоуксусной кислоты N',N'-диметилгидразид;
109	1-{6-Хлор-5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1H-индол-3-ил}-2-пиперидин-1-илэтан-1,2-дион;
110	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-N-этил-N-(2-метоксиэтил)-2-оксоацетамид;
111	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1H-индол-3-ил}-N-(2-метилсульфанилэтил)-2-оксоацетамид;
112	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-N-метокси-N-метил-2-оксоацетамид;
113	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-N-цианометил-N-метил-2-оксоацетамид;
114	[(2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1-метил-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетил)метиламино]уксусной кислоты метиловый эфир;
115	2-{1-Цианометил-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1Н-индол-3-ил}N,N-диметил-2-оксоацетамид;
116	[6-Хлор-1-метил-3-(1-метил-1Н-имидазол-2-карбонил)-1Н-индол-5-ил]-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-ил]-метанон;
117	1-[5-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1,2-дион;
118	[5-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-оксоуксусной кислоты метиловый эфир;
119	[5-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-оксоуксусная кислота;
120	1-[5-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-6-метокси-1Н-индол-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1,2-дион;
121	4-{2-[5-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}пиперазин-1-карбоновой кислоты трет.-бутиловый эфир;
122	1-[5-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-2-пиперазин-1-илэтан-1,2-дион;
123	2-[5-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид;
124	[5-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-6-метокси-1Н-индол-3-ил]оксоуксусная кислота;
125	2-[5-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-6-метокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-(2-пирролидин-1-илэтил)ацетамид;
126	1-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-2-метил-1Н-индол-3-ил}-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1,2-дион;
127	{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-2-метил-1Н-индол-3-ил}оксоуксусной кислоты;
128	1-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1Н-индол-3-ил}-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1,2-дион;
129	[5-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-6-метокси-1Н-индол-3-ил]оксоуксусной кислоты метиловый эфир;
130	{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1Н-индол-3-ил}-оксоуксусной кислоты метиловый эфир;
131	{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1Н-индол-3-ил}оксоуксусная кислота;
132	{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1Н-индол-3-ил}оксоуксусной кислоты метиловый эфир;
133	{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1Н-индол-3-ил)-оксоуксусная кислота;
134	[5-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-4-метокси-1Н-индол-3-ил]оксоуксусная кислота;
135	{5-[4-(4-Фторбензил)-пиперазин-1-карбонил]-1Н-индол-3-ил}оксоуксусная кислота;
136	[5-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-4-метокси-1Н-индол-3-ил]оксоуксусной кислоты 2-метил-4-оксо-4Н-пиран-3-иловый эфир;
137	6-Метокси-(4-бензилпиперазинил)индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты метиловый эфир;
138	[4-(1-Фенилэтил)пиперазинил]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты метиловый эфир;
139	1-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперазин-1-карбонил]-6-метокси-1Н-индол-3-ил}-2-(4-метилпиперидин-1-ил)этан-1,2-дион;
140	N-(2,3-Дигидроксипропил)-2-{5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1Н-индол-3-ил}-2-оксоацетамид;
141	1-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1H-индол-3-ил}-2-морфолин-4-илэтан-1,2-дион;
142	1-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1Н-индол-3-ил}-2-пиперидин-1-илэтан-1,2-дион;
143	1-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1Н-индол-3-ил}-2-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)этан-1,2-дион;
144	2-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
145	2-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1Н-индол-3-ил)-2-оксоацетамид;
146	[3'-Хлор-(4-бензил-2,5-диметилпиперазинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
147	1-[5-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-6-метокси-1Н-индол-3-ил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1,2-дион;
148	1-{5-[4-(3'-Хлор-4-бензил-2,5-диметилпиперазин)-1-карбонил]-1Н-индол-3-ил}-2-(4-метилпиперидин-1-ил)этан-1,2-дион;
149	[4-(3'-Хлор-1-фенилэтил)-2,5-диметилпиперазинил]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
150	1-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1Н-индол-3-ил}-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)этан-1,2-дион;
151	1-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1Н-индол-3-ил}-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-этан-1,2-дион;
152	(4-Бензил-2R,5S-пиперазинил)индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
153	(4-Бензил-оксопиперазинил)индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
154	6-Метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2,5-диметилпиперазинил)]-индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
155	6-Метокси-[3'-хлор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазинил)]-индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
156	4-(2-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1Н-индол-3-ил}-2-оксоацетил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет.-бутиловый эфир;
157	1-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1Н-индол-3-ил}-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этан-1,2-дион;
158	4-Метокси-[4-(1-фенилэтил)пиперазинил]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
159	1-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1Н-индол-3-ил}-2-пиперазин-1-илэтан-1,2-дион;
160	6-Метокси-[4-(1-фенилэтил)пиперазинил]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
161	6-Метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2,5-диметилпиперазинил)]-индол-5-карбоксамид-3-гликсиловой кислоты морфолинамид;
162	6-Хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2,5-диметилпиперазинил)]-индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
163	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
164	6-Хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазинил)]-индол-5 -карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
165	1-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1Н-индол-3-ил}-2-морфолин-4-илэтан-1,2-дион;
166	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1Н-индол-3-ил}-N,N-диэтил-2-оксоацетамид;
167	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1Н-индол-3-ил}-N-изопропил-N-метил-2-оксоацетамид;
168	2-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-2-метил-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
169	1-{6-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-2-метил-1Н-индол-3-ил}-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1,2-дион;
170	6-Метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазинил)]-индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты 4-метилпиперазинамид;
171	6-Метокси-(4-бензил-2,5-диметилпиперазинил)индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N-диметиламид;
172	6-Метокси-(4-бензил-2S,5R-диметилпиперазинил)индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
173	6-Метокси-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазинил)индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
174	2-{4-Хлор-5-[4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
175	2-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид;
176	6-Хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазинил)]-2-метилиндол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
177	6-Метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазинил)]-индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
178	1-{5-[4-(4-Фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-2-метил-1Н-индол-3-ил}-2-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1,2-дион;
179	6-Метокси-[4-(4'-фторбензил)-2R,5S-диметилпиперазинил]-2-метилиндол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
180	6-Метокси-{4-[1-(4'-фторфенил)этил]-2R,5S-диметилпиперазинил}-2-метилиндол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид;
181	2-{5-[4-Фтор-4-(4-фторбензил)пиперидин-1-карбонил]-6-метокси-1Н-индол-3-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид

и их фармацевтически приемлемые соли.

37. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

6-метокси-[4'-фтор-(4-бензилпиперидинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 144);

1-метил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензилпиперидинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 58);

1-метил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензилпиперидинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 25);

1-метил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензилпиперидинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты морфолинамид (соединение 20);

1-метил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензилпиперидинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты морфолинамид (соединение 23);

6-метокси-[4'-фтор-(4-бензилпиперидинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты морфолинамид (соединение 141);

6-хлор-[4'-фтор-(4-бензилпиперидинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты морфолинамид (соединение 165);

6-метокси-[4'-фтор-(4-бензилпиперидинил)]индол-5-карбоксамид-3-амид глиоксиловой кислоты (соединение 145);

6-хлор-[4'-фтор-(4-бензилпиперидинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 163),

и их фармацевтически приемлемые соли.

38. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

1-метил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2,5-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 15);

1-метил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2,5-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 33);

1-метил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 57);

1-метил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-амид глиоксиловой кислоты (соединение 59);

1-метил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N-метиламид (соединение 77);

1-метил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 89);

1-метил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты морфолинамид (соединение 96);

1-метил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-

5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты морфолинамид (соединение 100),

и их фармацевтически приемлемые соли.

39. Соединение по п.38, где указанное соединение представляет 1-метил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2,5-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 15) или его фармацевтически приемлемую соль.

40. Соединение по п.38, где указанное соединение представляет 1-метил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2,5-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 33) или его фармацевтически приемлемую соль.

41. Соединение по п.38, где указанное соединение представляет 1-метил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 57) или его фармацевтически приемлемую соль.

42. Соединение по п.38, где указанное соединение представляет 1-метил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-амид глиоксиловой кислоты (соединение 59) или его фармацевтически приемлемую соль.

43. Соединение по п.38, где указанное соединение представляет 1-метил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N-метиламид (соединение 77) или его фармацевтически приемлемую соль.

44. Соединение по п.38, где указанное соединение представляет 1-метил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 89) или его фармацевтически приемлемую соль.

45. Соединение по п.38, где указанное соединение представляет 1-метил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты морфолинамид (соединение 96) или его фармацевтически приемлемую соль.

46. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет 6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2,5-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 144) или его фармацевтически приемлемую соль.

47. Соединение по п.38, где указанное соединение представляет 1-метил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты морфолинамид (соединение 100) или его фармацевтически приемлемую соль.

48. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет 1-этоксикарбонил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 34) или его фармацевтически приемлемую соль.

49. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет 1-этоксикарбонил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 38) или его фармацевтически приемлемую соль.

50. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет 1-трет-бутоксикарбонил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 45) или его фармацевтически приемлемую соль.

51. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет 1-ацетил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 56) или его фармацевтически приемлемую соль.

52. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет 1-ацетил-2-метил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 60) или его фармацевтически приемлемую соль.

53. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет 1-метоксиметил-6-хлор-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 63) или его фармацевтически приемлемую соль.

54. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет 1-метоксиметил-6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 92) или его фармацевтически приемлемую соль.

55. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет 1-метил-6-хлор-[4-(1-(4'-фторфенил)этил)-2R,5S-диметилпиперазин)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 102) или его фармацевтически приемлемую соль.

56. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет метиловый эфир 6-метокси-(4-бензилпиперазинил)индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты (соединение 137) или его фармацевтически приемлемую соль.

57. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет метиловый эфир [4-(1-фенилэтил)пиперазинил]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты (соединение 138) или его фармацевтически приемлемую соль.

58. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет (4-бензил-2R,5S-пиперазин)индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 152) или его фармацевтически приемлемую соль.

59. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет 6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2,5-диметилпиперазинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты морфолинамид (соединение 161) или его фармацевтически приемлемую соль.

60. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет 6-метокси-[4'-фтор-(4-бензил-2R,5S-диметилпиперазинил)]индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 177) или его фармацевтически приемлемую соль.

61. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет (6-метокси-2-метил-[4-(1-(4'-фторфенил)этил)-2R,5S-диметилпиперазинил)индол-5-карбоксамид-3-глиоксиловой кислоты N,N-диметиламид (соединение 180) или его фармацевтически приемлемую соль.

62. Производные индола формулы

и их фармацевтически приемлемые соли,

где

представляет двойную связь;

Z¹ представляет N, СН, СОН или CF;

Z² в положении 2 является CR, где R является Н или алкилом (С_1-6);

Z² в положении 3 является C-C(=O)-C(=O)-OR или C-C(=O)-C(=O)-NR₂, где каждый R независимо является Н или алкилом(С_1-6), или где NR₂ представляет морфолиновое, пиперидиновое или пиперазиновое кольцо, каждое из которых может быть замещено вплоть до 3 группами, выбранными из R' и -OR', где R' является алкилом (С_1-6);

R⁷ является Н или является C₁-С₆ алкилом, SO₂R, RCO, COOR, C₁-С₆алкил-COR, CONR₂, SO₂NR₂, CN, CF₃, NR₂, OR, C₁-C₆ алкил-SR, C₁-С₆ алкил-OR, C₁-С₆ алкил-COOR или C₁-С₆ алкил-CN, где каждый R независимо является Н или C₁-С₆ алкилом, или R⁷ является метоксиметилом, метоксиэтилом, этоксиметилом;

каждый R³ независимо является галогеном, C₁-С₆ алкилом, OR, SR или N(R)₂, где R является Н или C₁-С₆ алкилом;

n равен 0-3;

m равен 0-4;

L¹ является СО;

L² является алкиленом (1-4С), необязательно замещенным одной или двумя группами C₁-C₄ алкила;

каждый R⁴ независимо выбран из группы, включающей C₁-С₆ алкил, галоген, OR, SR, SOR, SO₂R, RCO, COOR, CONR₂ и SO₂NR₂,

где каждый R независимо является Н или C₁-С₆ алкилом;

Ar является арильной группой, замещенной 0-5 заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-C₆ алкил, галоген, OR, SR, SOR, SO₂R, RCO, COOR, CONR₂ и SO₂NR₂, где каждый R независимо является Н или C₁-С₆ алкилом.

63. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении р38-α киназы, содержащая, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент и производное индола формулы (I)

и его фармацевтически приемлемые соли,

где представляет двойную связь;

Z¹ представляет N или CR⁵, где R⁵ представляет собой Н, C₁-С₆ алкил, гидрокси, C₁-С₆ алкокси или галоген;

Z² в положении 2 представляет CR¹ и Z² в положении 3 представляет СА;

где каждый R¹ независимо является водородом или C₁-С₆ алкилом;

А является -W_i-COX_jY, где Y является COR²,

где R² является OR, NR₂, NRNR₂ или NROR, где каждый R независимо представляет Н, C₁-С₆ алкил, или С₅-С₆ гетероарил, содержащий в кольце один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из NR'₂, OR', COOR', C₁-С₆ алкила, CN, =O и SR', где каждый R' представляет Н или C₁-С₆ алкил, и где два R или R', присоединенные к одному и тому же атому N, могут образовывать 3-8-членное кольцо, выбранное из группы, включающей пиперазиновое кольцо, морфолиновое кольцо, тиазолидиновое кольцо, оксазолидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, азациклопропановое кольцо, азациклобутановое кольцо и азациклооктановое кольцо; и где указанное кольцо может быть дополнительно замещено C₁-С₆ алкилом или COO-C₁-C₆ алкилом, и Х является незамещенным алкиленом (1-6С), или Y является имидазолом, замещенным метилом, i равен 0, j равен 0 или 1;

R⁷ является Н или C₁-С₆ алкилом, SOR, SO₂R, RCO, COOR, C₁-С₆ алкил-COR, CONR₂, SO₂NR₂, CN, OR, C₁-С₆ алкил-SR, C₁-С₆ алкил-OCOR, C₁-С₆ алкил-COOR, C₁-С₆ алкил-CN или C₁-С₆ алкил-CONR₂, где каждый R независимо представляет Н, C₁-С₆ алкил или арил, который необязательно замещен галогеном, C₁-C₄ алкилом, или C₁-C₄ алкокси, или R⁷ является метоксиметилом, метоксиэтилом, этоксиметилом, бензилоксиметилом или 2-метоксиэтилоксиметилом;

каждый R³ независимо является галогеном, C₁-С₆ алкилом, OR, SR или NR₂, где R представляет Н или C₁-С₆ алкил;

n равен 0-3;

L¹ является СО;

L² является алкиленом (1-4С), необязательно замещенным одним или двумя группами С₁-С₄ алкила;

каждый R⁴ независимо выбирают из группы, включающей C₁-С₆ алкил, галоген, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, RCO, COOR, CONR₂, SO₂NR₂, где каждый R независимо представляет Н или C₁-С₆ алкил, или R⁴ представляет =O;

m равен 0-4;

Ar является арильной группой, замещенной от 0 до 5 заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-С₆ алкил, галоген, OR, NR₂, SR, SOR, SO₂R, RCO, COOR, CONR₂ и SO₂NR₂, где каждый R независимо представляет Н или C₁-С₆ алкил.

Приоритет по пунктам и признакам:

21.05.1999 по пп.1, 2-6, 8-35, 62, 65, для соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, где Z¹ представляет N или СН, L² является незамещенным алкиленом (1-4С), Ar является арильной группой, замещенной от 0 до 5 заместителями, выбранными из группы, включающей C₁-С₆ алкил, галоген, OR, NR₂, SR, RCO, COOR, CONR₂, и где Z², R, R¹, A, R², R', R³, R⁴, R⁷, L¹, W, X, Y, I, j, n и m имеют значения, указанные в п.1;

17.09.1999 по пп.1, 7, 37-61, 62, 63 для соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, где Z¹ представляет CR⁵, где R⁵ представляет C₁-С₆ алкил, гидрокси, C₁-С₆алкокси или галоген; L² является алкиленом (1-4С), замещенным одним или двумя группами C₁-C₄ алкила; Ar является арильной группой, замещенной от 0 до 5 заместителями, выбранными из группы, включающей SOR, SO₂R, SO₂NR₂; и где Z², R, R¹, A, R², R', R³, R⁴, R⁷, L¹, W, X, Y, I, j, n и m имеют значения, указанные в п.1;

09.05.2000 по п.38.