Производные 1-азиридино-1-гидроксииминометила, способ их получения и лекарственные препараты, содержащие эти соединения

Изобретение относится к новым производным 1-азиридино-1-гидроксииминометила общей формулы (I),

где R обозначает одинарную связь или органический радикал, который может связывать ковалентной связью азиридиноксимовые группировки, выбранный из группы, включающей насыщенные или ненасыщенные алканы с нормальной или разветвленной цепью, имеющие до 6-ти атомов углерода, замещенную азиногруппу -(R^/)C=N-N=C(R^//)-, где R^/ и R^// независимо друг от друга представляют собой атом водорода или низший алкил, гетероциклические соединения, имеющие от 3-х до 6-ти атомов кольца и до 4-х гетероатомов, выбранных из -N- и -О-, и ароматические соединения, имеющие до 8-ми атомов кольца; R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначают -Н, -СООН, -СООСН₃, -COOC₂H₅ или -CONH₂; n является целым числом 2 или 3; за исключением соединения, где R представляет собой одинарную связь и R₁ и R₂ оба являются атомами водорода; а также за исключением соединения, где R представляет собой одинарную связь и один из заместителей из группы R₁ и R₂ является атомом водорода. Также описан способ их получения и лекарственные препараты, содержащие эти соединения, которые обладают противоопухолевым действием. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Предложенное изобретение относится к производным 1-азиридино-1-гидроксииминометила, способу их получения и лекарственным препаратам, содержащим эти соединения.

В уровне техники до настоящего времени известен только бисазиридинооксим формулы 1 (Андрианов В.Г., Еремеев А.В., Орг. хим. (1991), 27, 112-16; Еремеев А.В., Пискунова И.П., Андрианов В.Г., Лиепинс Е., Хим., Гетероцикл. Соедин. (1982), (4) 488-94; Musluoglu, E., Ahsen, V., J. Chem. Research (S) (1999), 142-143).

О биологических свойствах этого соединения 1,1'-[1,2-бис-(гипроксиимино-)-1,2-этандиил]бис-азиридина (1) или его применении в качестве лекарственных препаратов до сих пор ничего не сообщалось.

Кроме того, из патента DE-OS 21 32 598 известны, кроме прочих, моноазиридиноксимы которые применяются в качестве гербицидов. В WO 97/16439 описаны так же азиридиноксимы, которые применяются для лечения заболеваний, связанных с функцией системы Шаперона (Chaperon-Systera). Однако бис-, трис- или даже тетраазиридиноксимы не были описаны.

Задачей предложенного изобретения является представление новых производных 1-азиридино˜1-гидроксииминометила общей формулы I

а также способа их получения. Другой задачей является представление лекарственных препаратов, содержащих соединение общей формулы I.

В общей формуле I R обозначает любой органический радикал, способный соединить ковалентной связью две группировки азиридиноксима, R₁ и R₂ обозначают независимо друг от друга атом водорода или группу -СООН, -СООСН₃ -СООС₂Н₅, -CONH₂ или -C₆H₅, a n является целым числом 2.

Предпочтительным является то, что R выбран из группы, куда входит простая связь, насыщенные или ненасыщенные алканы или гетероалканы с нормальной или разветвленной цепью, имевшие до 6 атомов углерода и до четырех гетероатомов, С₃-С₈-циклоалканы, которые при необходимости замещены радикалами с короткой цепью атомов C₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкоксила, нитро, амино-, однозамещенными аминогруппами и/или радикалами галогена, гетероциклические соединения, имеющие от 3 до 6 атомов кольца и до 4-х гетероатомов, ароматические соединения, имеющие до 8 атомов кольца, которые при необходимости замещены цианогруппами, гидроксигруппами, радикалами с короткой цепью атомов C₁-С₆-алкила, С₁-С₆-алкоксила, нитро-, амино-, однозамещенными аминогруппами, радикалами тригалогеналкила и/или галогена, и гетероарилы, имеющие от 3 до 7 атомов кольца и до 4-х гетероатомов.

При этом наиболее предпочтительно, что основа R выбрана из группы, куда входит простая связь, метил, этан, этен, этин, пропан, изопропан, бутан, изобутан, вторич. бутан, пентан, изопентан, неопентан, гексан, азин, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, пиррол, пирролин, пирролидин, имипазол, имидазолин, пиразолидин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, изотиазол, изотиазолин, изотиазолидин, бензотиазол, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, бунзофуран, тиофен, бензотиофен, оксазол, оксазолин, оксазолидин, бензоксазол, изоксазол, изоксазолин, изоксазолидин, пиперидин, пиперазин, пиримидин, морфолин, дигидропиран, тетрагидропиран, пиридазин, бензол, фуроксан, имидазол, имидазолин, имидазолидин, пиразол, пиразолин, пиразолипин, пиридин и его N-оксид, дигидропиридин, пиримидин, пиразин. При этом ясно, что соответствующие гетероатомы имеют в кольце любое месторасположение.

Кроме того, предпочтительно, что R₁ и R₂ независимо друг от друга являются атомами водорода или представляют собой радикал -CONH₂.

Наиболее предпочтительными являются

2,6-бис(1-азиридино-1-гидроксииминометил)пиридин (6),

1,4-бис(1-азиридино-1-гидроксииминометил)бензол (7),

1,4-ди(α-2-карбамоилазиридино-α-гидроксииминометил)бензол (8),

1,3-бис(1-азиридино-1-гидроксииминометил)бензол (9),

1,3,5-трис-(1-азиридино-1-гидроксииминометил)бензол (10),

1,3-ди(α-2-карбамоилазиридино-α-гидроксииминаметил)бензол (11),

2,6-ди(α-2-карбамоилазиридино-α-гидроксииминометил)пиридин (12),

3,5-бис(1-азиридино-1-гидроксииминометил)пиридин (13),

2,5-бис-(1-азиридино-1-гидроксииминометил)пиридин (14),

2,4-бис(1-азирипино-1-гидроксииминометил)пиридин (15),

2,5-бис(1-азиридино-1-гидроксииминометил)фуран (16),

3,4-бис-[(азирипинил-1)-гидроксииминометил)]фуроксан (17),

бис(2-метоксикарбонилазиридино)глиоксим(18),

бис(2-карбамоилазиридино)глиоксим (19),

2,2'-азинобис(1-азирипино-1-гидроксиимино)пропан (20),

2,2'-азинобис[1(2-карбамоилазиридино)-1-гидроксиимино)]пропан (21).

Другим предметам предложенного изобретения является способ получения заявленных производных 1-азиридино-1-гидроксииминометила, причем соединение галогена общей формулы II

где R и n имеют вышеприведенное значение, известным образом вступает в реакцию обмена с производным азиридина общей формулы III

где R₁ и R₂ имеют вышеприведенное значение.

Заявленные соединения формулы I могут быть получены известным образом по схеме 1. Для этого нитрилы общей формулы IV переводятся в карбоксамидоксимы общей структуры VI в результате реакции с солянокислым гидроксиламином. Путем диазотирования в солянокислой среде получают хлорированные оксимы структуры II, которые затем могут быть переведены в заявленные соединения формулы I в результате реакции с азиридинами формулы III. В качестве альтернативы можно, как дано в схеме 1, выполнить синтез на основе карбоновых кислот V с помощью обычного способа, описанного в литературе. Экспериментальный способ для последовательности IV → VI → II → I дан в примерах.

Схема реакции 1

Другим предметом предложенного изобретения являются лекарственные препараты, отличающиеся содержанием в них соединения согласно общей формуле I.

Предметом предложенного изобретения являются также лекарственные препараты для орального, ректального, подкожного, внутривенного или внутримышечного применения, которые наряду с обычными основами лекарственного препарата и растворителями содержат в качестве активного вещества соединение общей формулы I.

Подходящие лекарственные формы и получение их самих по себе известны и описаны, например, в "Hagers Handbuch der phannazeutischen Praxis", Springer Verlag - Berlin - Heidelberg, 1991, том 2, стр.622ff.

Лекарственные препараты согласно изобретению получают известным образом с обычными твердыми или жидкими основами или растворителями и традиционно применяемыми в фармацевтике вспомогательными веществами согласно желаемому типу применения и подходящей дозировке. Предпочтительной формой приготовления является форма введения, которая подходит для орального применения. Такими формами являются, например, таблетки, пленочные таблетки, драже, капсулы, пилюли, порошки, растворы, или суспензии, или формы продленного действия.

Разумеется, имеются в виду и парентеральные формы приготовления, например растворы для инъекций. Кроме того, в качестве форм приготовления могут быть названы также, например, свечи.

Соответствующие таблетки можно получить, например, путем смешивания активного вещества с известными вспомогательными веществами, например инертными растворителями, такими как декстроза, сахар, сорбит, маннит, поливинилпирролидон, разрушающими добавками, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связывающими веществами, такими как крахмал или желатин, технологическими добавками для улучшения переработки, такими как стеарат магния или тальк и/или средствами для достижения эффекта продленного действия, такими как карбоксилполиметилен, карбоксилметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы или поливинилацетат. Таблетки могут быть многослойными.

Соответствующим образом можно получить драже путем покрытия зерен, изготовленных по аналогии с таблетками, средствами, используемыми обычно для оболочек драже, например поливиниппирролидоном или шеллаком, гуммиарабиком, тальком, двуокисью титана или сахаром. При этом оболочка драже может состоять из нескольких слоев, причем можно использовать вспомогательные вещества, упомянутые выше в связи с таблетками.

Растворы или суспензии с заявленным активным веществом могут содержать дополнительно вещества, улучшающие вкус, например сахарин, цикламат или сахар, а также ароматизаторы, например ванилин или апельсиновый экстракт. Они могут, кроме прочего, содержать суспендируюшие вспомогательные вещества, например карбоксиметилцеллюлозу натрия, или консерванты, например р-гидроксибензоаты. Капсулы, содержащие активные вещества, можно изготовить, например, путем смешивания активного вещества с инертной основой, например лактозой или сорбитом, и заключения его в желатиновую капсулу.

Подходящие свечи можно изготовить, например, путем смешивания с предусмотренными для этой цели веществами-основами, например нейтральными жирами, или полиэтиленгликолем, или их производными.

Разумеется, имеются в виду и трансдермальные терапевтические системы (ТТС).

Заявленные соединения общей формулы I обладают противоопухолевым действием. В таблице 1 представлено противоопухолевым действие некоторых заявленных соединений в тесте на цитотоксичность по Монолейеру на отобранные клеточные линии. При применении заявленных соединений неожиданной оказалась малая чувствительность фибробластов и клеток эндотелия.

Следующим предметом предложенного изобретения является применение производных 1-азиридино-1-гидроксииминометила согласно общей формуле I для получения лекарственных препаратов для лечения опухолей или раковых заболеваний.

Предметом изобретения является также применение производных 1-азиридино-1-гидроксииминометила согласно общей формуле I для лечения опухолей или раковых заболеваний.

Следующим предметом предложенного изобретения является применение 1,1'-[1,2-бис-(гидроксимино-)-1,2-этандиил]бис-азиридина (1) для получения лекарственных препаратов для лечения опухолей или раковых заболеваний, а также применение 1,1'-[1,2-бис-(гидроксимино-) -1,2-этандиил] бис-азиридина (1) для лечения опухолей или раковых заболеваний.

Таблица 1 Противоопухолевое действие отобранных заявленных соединений
Субстанция IC50 [мкг/мл] Орган/линия клетки	1	6	14	7	9	10	16
Толстая кишка НТ29	0.486	0.117	0.200	0.258	0.329	0.670	0.481
Желудок GXF 251L	0.781	0.020	0.717	0.542	1.506	3.964	1.661
Легкое IXEL 529	0.441	0.027	0.006	0.038	0.063	0.100	0.099
Грудь 401NL	0.040	0.207	0.011	0.018	0.060	0.043	0.039
Почка 944LL	0.923	0.115	0.198	0.348	0.788	0.750	1.359
Матка 1136L	0.173	0.014	0.034	0.038	0.066	0.111	0.073

Из заявленного соединения 6 были получены в общей сложности на 12 клеточных линиях (таблица 3) среднее значение ЭД₅₀ по сравнению с терапевтическим стандартом 5-фторурацилом (5RJ) (см. таблицу 2).

Из этих величин видно четкое превосходство заявленного соединения перед терапевтическим стандартом.

Приведенные ниже примеры поясняют изобретение.

Пример 1

Представление 2,6-бис(1-азиридино-1-гидроксииминометил) пиридина (6)

Пиридин-2,6-дикарбоксамидоксим

В раствор солянокислого гидроксиламина (18,07 г; 26 ммолей) и NaOH (10,40 г; 26 ммолей) в Н₂О (90 мл) капают при сильном помешивании раствор пиридин-2,6-дикарбонитрила (12,9 г; 10 ммолей) в этаноле (60 мл). Происходит экзотермическая реакция, затем снова мешают в течение полутора часов при температуре 40-50°С. После охлаждения отфильтровывают осадок и промывают водой. После высушивания получают 16,5 г (85% сухого вещества) продукта. Т.пл. 237-239°С. ¹Н-NMR (DMSO-d₆): δ 6,20 (4 H, s, NH₂); 7,76 (3Н, s, С₅Н₃N); 9,76 (2Н, s, OH), -CHN (%) найдено: С 43,6; H 4,5; N 35,9; расчет: С 43,1; H 4,6; N 35,9.

Пиридин-2,6-дигидроксамикдихлорид

В охлажденный раствор пиридин-2,6-дикарбоксамидоксима (1,95 г; 10 ммолей) в разбавленном HCl (20 мл конц. НС1 + 8 мл Н₂О) осторожно капают при помешивании раствор NaNO₂ (1,78 г; 25 ммолей) в Н₂О (5 мл). После выдерживания в течение полутора часов при температуре 0-10°С раствор снова мешают в течение 12 часов при комнатной температуре. Затем отфильтровывают осадок и промывают водой. После высушивания получают 2,0 г (79% сухого вещества) продукта. Т.пл. 168-170°С (разлож.) ¹Н-NMR (DMSO-D₆): δ 8,00 (3Н, s, C₅H₃N); 12,7 (2Н, s, ОН). - CHN (%) найдено: С 33,7; Н 2,2; N 16,6; расчет: С 33,3; Н 2,2; N 16,7.

2,6-бис(1-азиридино-1-гидроксииминометил) пиридин (6)

В охлажденный до 0°С раствор азиридина (0,65 г; 15 ммолей) и N(C₂H₅)₃ (2,0 г; 20 ммолей) в ацетонитриле (20 мл) добавляют при помешивании по каплям суспензию пиридин-2,6-дигидроксамикдихлорида (1,26 г; 5 ммолей) в CH₃CN (20 мл). Продолжают мешать в течение 90 мин и отфильтровывают выпавший в осадок триэтиламингидрохлорид. Фильтрат сгущают в вакууме и прибавляют эфир уксусной кислоты. Снова фильтруют, и продукт промывают в CHCl₃. Получают 0,76 г (60% сух. вещества) продукта. Т.пл. 194-196°С (разлож.). ¹H-NMR: δ 2,31 (8Н, s, CH₂); 7,73 (3Н, s, C₅H₃N); 10,64 (2Н, s, OH), CHN (%) найдено: С 52,4; Н 5,3; N 27,5 (C₁₁H₁₃N₅O₂ х 0,25 Н₂О); расчет: С 52,5; Н 5,4; N 27,8.

Аналогичным образом получают следующие соединения:

Пример 2

1,4-бис-(1-азиридино-1-1-гидроксииминометил) бензол (7)

Т.пл. 220-222°С (разлож.). ¹Н-NMR: δ 2,20 (8Н, s, СН₂); 7,00 (4Н, s, С₆Н₄); 12,6 (2Н, s, ОН). CHN (%) найдено: С 58,3; Н 5,9; N 22,4 (C₁₂H₁₄N₄0₂); расчет: С 58,5; Н 5,7; N 22,7.

Пример 3

1,4-ди(α-2-карбамоилазиридино-α-гидроксииминометил) бензол (8)

Т.пл. 248-250°С (разлож.). ¹Н-NMR: δ 2,36 (4Н, s, CH₂); 2,82 (2Н, m, CH); 7,16 и 7,47 (соответственно 2Н, s, s, NH₂); 7,64 (4Н, s, C₆H₄); 10,6 (2Н, s, ОН). CHN (%) найдено: С 50,3; Н 4,9; N 24,9 (C₁₄H₁₆N₆О₄); расчет: С 50,6; Н 4,8; N 25,3.

Пример 4

1,3-бис-(1-азиридино-1-гидроксииминометил)бензол (9)

Т.пл. 179-181°С (разлож.). ¹Н-NMR: δ 2,17 (8Н, s, СН₂); 7,31 (1Н, t, С₆Н); 7,62 (2Н, d, С₆Н₂); 8,11 (1Н, s, C₆H); 11,3 (2Н, s, ОН). CHN (%) найдено: С 58,7; Н 5,8; N 22,3 (C₁₂H₁₄N₄О₂); расчет: С 58,5; Н 5,7; N 22,7.

Пример 5

1,3,5-трис(1-азиридино-1-гидроксииминаметил) бензол (10)

Т.пл. >300°С (разлож.). ¹H-NMR: 5 2,16 (12Н, s, CH₂); 8,00 (3Н, s, С₆Н₃); 11,4 (3Н, s, ОН). CHN (%) найдено: С 54,1; Н 5,4; N 25,0 (C₁₅H₁₈N₆C₃); расчет: С 54,5; Н 5,5; N 25,4.

Пример 6

1,3-ди(α-2-карбамоилазиридино-α-гидроксииминометил) бензол (11)

Т.пл. 209-211°С (разлаж.). ¹H-NMR: δ 2,38 (4Н, m, СН₂); 3,02 (2Н, m, СН); 7,16 и 7,42 (соответственно 2Н, s, s, NH₂); 7,42 (1Н, t, C₆H); 7,91 (1Н, t, С₆НО; 10,6 (2Н, m, OH). CHN (%) найдено: С 45,9; Н 5,3; N 22,8 (C₁₄H₁₆N₆0₄ x 2H₂0); расчет: С 45,6; Н 5,5; N 22,8.

Пример 7

2,6-ди(α-2-карбамоилазиридино-α-гидроксииминометил) пиридин (12)

Т.пл. 206-208°С (разлаж.). ¹Н-NMR: δ 2,38 (4Н, m, CH₂); 2,96 (2Н, m, СН); 7,11 и 7,40 (соответственно (2Н, s, s, NH₂); 7,76 (3Н, s, С₅H₃N); 10,78 (2Н, s, OH). CHN (%) найдено: С 46,6; Н 4,6; N 29,0 (C₁₃H₁₅N₇O₄); расчет: С 46,8; Н 4,5; N 29,4.

Пример 8

3,5-бис(1-азиридино-1-гидроксииминаметип) пиридин (13)

Т.пп. >300°С (разлож.). ¹H-NMR: δ 2,27 (8Н, s, CH2); 8,29 (1Н, t, 4-C₅HN); 8,78 (2Н, d, 2,6-C₅H₂N); 11,7 (2Н, s, OH). CHN (%) найдено: С 53,7; Н 5,1; N 28,2 (C₁₁H₁₃N₅O₂); расчет: С 53,4; Н 5,3; N 28,3.

Пример 9

2,5-бис(1-азиридино-1-гидроксииминометил) пиридин (14)

Т.пл. 190-192°С (разлож.). ¹H-NMR: δ 2,22 (4Н, s, CH₂); 2,26 (4Н, s, CH₂); 7,76 (1Н, d, C₅HN); 7,96 (1H, d, C₅HN); 8,78 (1H, s, C₅HN); 11,7 (2H, s, OH). CHN (%) найдено: С 53,8; Н 5,2; N 28,0 (C₁₁H₁₃N₅О₂); расчет: С 53,4; Н 5,3; N 28,3.

Пример 10

2.4-бис(1-азиридино-1-гидроксиименометил) пиридин (15)

Т.пл. >300°С (разлож.). ¹H-NMR: δ 2,20 (8Н, s, CH₂); 7,53 (1H, dd, C₅HN); 8,16 (1H, d, C₅HN); 8,51 (1H, d, C₅HN); 11,6 (1H, s, OH); 11,8 (1H, s, OH). CHN (%) найдено: С 53,4; Н 5,5; N 28,0 (C₁₁H₁₃N₅O₂); расчет: С 53,4; Н 5,3; N 28,3.

Пример 11

2,5-бис-(1-азиридино-1-гидроксииминометил)фуран (16)

Т.пл. 182-184°С (разлож.). ¹H-NMR: δ 2,22 (8Н, s, CH₂); 6,78 (2H, s, С₄Н₂О); 10,5 (2H, s, ОН). CHN (%) найдено: С 47,3; Н 5,6; N 22,1 (C₁₀H₁₂N₄0₄); расчет: С 47,2; Н 5,6; N 22,0.

Пример 12

3,4-бис-[(азиридинил-1)-гидроксииминометил]фуроксан (17)

Т.пл. >300°С (разлож.). ¹H-NMR: δ 2,18 (4Н, s, CH₂); 2,43 (4Н, s, СН₃); 11,1 (1H, s, ОН); 11,4 (1H, s, ОН). CHN (%) найдено: С 38,2; Н 4,2; N 32,9 (C₈H₁₀N₆O₄); расчет: С 37,8; Н 4,0; N 33,1.

Пример 13

Бис-(2-метоксикарбонилазиридино)глиоксим (18)

Т.пл. 212-214°C. ¹H-NMR: δ 2,36 (4Н, m, CH₂); 2,96 (2Н, m, CH);3,62 (6Н, s, СН₃); 10,71 (2Н, s, OH). CHN (%) найдено: С 42,3; Н 5,0; N 19,3 (C₁₀H₁₄N₄0₆); расчет: С 42,0; Н 4,9; N 19,6.

Пример 14

Бис-(2-карбамоилазиридино)глиоксим (19)

Т.пл. >300°С. ¹H-NMR: δ 2,28 (1Н, m, CH₂); 2,40 (1Н, m, CH); 2,83 (1H, m, CH); 7,09 и 7,24 (соответственно 1Н, s, s, NH₂); 10,65 (1H, s, OH). CHN (%) найдено: С 37,1; Н 4,8; N 32,1 (C₈H₁₂N₆O₄); расчет: С 37,5; Н 4,7; N 32,8.

Пример 15

2,2'-азинобис(1-азиридино-1-гидроксиимино)пропан (20)

Т.пл. 172-174°С. ¹H-HMR: δ 1,91 (6Н, s, СН₃); 2,20 (8Н, s, CH₂); 10,9 (2H, s, ОН). CHN (%) найдено: С 46,4; Н 4,5; N 32,2 (C₁₀H₁₆N₆O₂); расчет: С 46,0; Н 6,6; N 32,2.

Пример 16

2,2'-азинобис[1(2-карбамэилазиридино)-1-гидроксиимино]пропан 21)

Т.пл. 242-244°С (разлож.). ¹H-NMR: δ 1,98 (6Н, s, СН₃); 2,53 (2H, s, CH₂); 2,53 (2H, m, CH₂); 2,89 (2H, m, CH); 7,04 и 7,22 (соответственно 2H, s, s, NH₂); 11,02 (2H, s, OH). CHN (%) найдено: С 41,6; Н 5,4; N 32,1 (C₁₂H₁₈N₈O₄ x 0,5 H₂O); расчет: С 41,5; Н 5,5; N 32,3.

Пример 19

Для исследования антипролиферативных свойств заявленных соединений был проведен модифицированный пробный анализ с йодистым пропидием (Dengler, W.A., Schulte, J., Berger, P.В., Mertelsmann, R., Fiebig, H.H.: Anti-Cancer Drugs 6, 522-532, (1995)) следующим образом:

Опухолевые клетки клеточных культур, находящихся на показательной стадии роста (среда PRMI, 10% FCS), были собраны, пересчитаны и перенесены на микротитровальный планшет на 96 лунок (140 мкл клет. суспензии, 1х105 или 5х104 клет./мл). Через 24 часа, во время которых клетки снова начали свой показательный рост, добавили 10 мкл растворенного в среде исследуемого вещества (каждая концентрация определялась трижды). Через 3-6 дней инкубационного периода (в зависимости от удваивания количества клеток) культурная среда была заменена двумя стами мкл свежей среды, содержащей йодистый пропидий (25 мкг/мл). Микротитровальный планшет выдерживали затем в течение суток при температуре -18°С для достижения гибели клеток. После размораживания планшета измеряли флуоресценцию при помощи Millipore Cytofluor 2350 (возбуждение 530 нм, эмиссия 620 нм). Значения ЭД₅₀ тестируемых соединений рассчитывали согласно опубликованной формуле. Если нельзя определить значения ЭД₅₀ внутри исследованной дозы, для расчета используют соответственно низшую или высшую концентрацию.

1. Производные 1-азиридино-1-гидроксииминометана общей формулы I

где R обозначает одинарную связь или органический радикал, который может связывать ковалентной связью азиридиноксимовые группировки, выбранный из группы радикалов, получаемых соответственно из насыщенных алканов с нормальной или разветвленной цепью, имеющих до 6-ти атомов углерода, замещенную азиногруппу -(R^/)C=N-N=C(R^//)-, где R^/ и R^// независимо друг от друга представляют собой атом водорода или низший алкил, гетероциклических соединений, имеющих от 3-х до 6-ти атомов кольца и до 4-х гетероатомов, выбранных из -N- и -О-, и ароматических соединений, имеющих до 8-ми атомов кольца,

R₁ и R₂ независимо друг от друга обозначают -Н, -СООН, -СООСН₃, -COOC₂H₅ или -CONH₂,

n является целым числом 2 или 3,

за исключением соединения, где R представляет собой одинарную связь и R₁ и R₂ оба являются атомами водорода,

а также за исключением соединения, где R представляет собой одинарную связь и один из заместителей из группы R₁ и R₂ является атомом водорода.

2. Производные 1-азиридино-1-гидроксииминометана по п. 1, отличающиеся тем, что R₁ и R₂ независимо друг от друга являются -Н, -СООСН₃, -CONH₂, а n является целым числом 2.

3. Производные 1-азиридино-1-гидроксииминометана по п. 1, отличающиеся тем, что R₁ и R₂ являются атомами водорода, R представляет собой 1,3,5-тризамещенный радикал бензола, а n является целым числом 3.

4. Производные 1-азиридино-1-гидроксииминометана по п. 1, отличающиеся тем, что R₁ и R₂ независимо друг от друга являются атомами водорода или -CONH₂, R представляет собой замещенную азиногруппу -(СН₃)C=N-N=C(СН₃)-, а n является целым числом 2.

5. Производные 1-азиридино-1-гидроксииминометана по п. 1, а именно:

2,6-бис(1-азиридино-1-гидроксииминометил)пиридин (6),

1,4-бис(1-азиридино-1-гидроксииминометил)бензол (7),

1,4-ди(α-2-карбамоилазиридино-α-гидроксииминометил)бензол (8),

1,3-бис(1-азиридино-1-гидроксииминометил)бензол (9),

1,3,5-трис(1-азиридино-1-гидроксииминометил)бензол (10),

1,3-ди(α-2-карбамоилазиридино-α-гидроксииминометил)бензол (11),

2,6-ди(α-2-карбамоилазиридино-α-гидроксииминометил)пиридин (12),

3,5-бис(1-азиридино-1-гидроксииминометил)пиридин (13),

2,5-бис(1-азиридино-1-гидроксииминометил)пиридин (14),

2,4-бис(1-азиридино-1-гидроксииминометил)пиридин (15),

2,5-бис-(1-азиридино-1-гидроксииминометил)фуран (16),

3,4-бис-[(азиридинил-1)-гидроксииминометил)]фуроксан (17),

бис(2-метоксикарбонилазиридино)глиоксим (18),

2,2'-азинобис(1-азиридино-1-гидроксиимино)пропан (20),

2,2'-азинобис[1(2-карбамоилазиридино)-1-гидроксиимино)]пропан (21).

6. Способ получения производных 1-азиридино-1-гидроксииминометана по п. 1, причем известным образом соединение галогена общей формулы II

где R и n имеют значения, приведенные в п. 1,

вступает в реакцию обмена с производным азиридина общей формулы III

где R₁ и R₂ имеют значения, приведенные в п. 1.

7. Лекарственный препарат, обладающий противоопухолевой активностью, содержащий в качестве активного вещества соединение по пп. 1-5 и обычную основу лекарственных препаратов.