Фармацевтическая композиция

Описывается гранулированная фармацевтическая композиция, содержащая лекарственное средство (А), воскообразное вещество (В) и синтетический силикат алюминия и/или водный диоксид кремния (С), а также пероральный фармацевтический продукт, содержащий такую композицию. Фармацевтическая композиция получается грануляцией распылением. Изобретение также относится к средству для предотвращения применения гранулированного продукта к внутренним стенкам гранулятора во время грануляции распылением, представляющему собой синтетический силикат алюминия и/или водный диоксид кремния. Изобретение сводит к минимуму прилипание гранул в грануляторе во время грануляции фармацевтической композиции и предотвращает слеживание гранул. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая не вызывает адгезию гранул к гранулятору во время грануляции, и которая предупреждает слеживание гранул.

Предпосылки создания изобретения

Что касается фармацевтических препаратов с отсроченным действием лекарственных средств (препаратов с отсроченным высвобождением лекарственного средства) и фармацевтических препаратов, маскирующих неприятный вкус лекарственного средства, известны такие гранулированные фармацевтические препараты, которые получают путем растворения или диспергирования лекарственного средства в расплавленном воскообразном веществе и грануляцией путем распыления полученных раствора или дисперсии с использованием распылительной сушилки или подобных средств (описываемых, например, в выкладках патентных заявок Японии (kokai) №№2-275817 и 7-242568).

Однако с ними связана проблема, заключающаяся в том, что во время грануляции путем распыления расплавленного воскообразного вещества, в котором растворено или диспергировано лекарственное средство, гранулированный продукт прилипает к внутренним стенкам или другим частям аппарата для грануляции распылением, что приводит к значительному снижению выхода гранулированного продукта. Кроме того, полученный таким образом гранулированный продукт претерпевает агрегацию гранул, т.е., слеживается.

Описание изобретения

Были проведены исследования различных веществ, которые могут быть эффективными для предотвращения прилипания вышеуказанного гранулированного продукта, и было обнаружено, что при добавлении синтетического силиката алюминия и/или водного диоксида кремния во время грануляции распылением можно в значительной степени предотвратить прилипание гранулированного продукта в грануляторе, причем достигается повышение выхода гранулированного продукта, и что фармацевтические продукты, полученные из такого гранулированного продукта, обладают превосходными свойствами. Было также обнаружено, что можно предотвратить слеживание полученного таким образом гранулированного продукта, и что даже если слеживание происходит, гранулированный продукт можно легко разукрупнить. Настоящее изобретение осуществлено на основе указанных данных.

Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей лекарственное средство (А), воскообразное вещество (В) и синтетический силикат алюминия и/или водный диоксид кремния (С), а также к пероральному фармацевтическому препарату, содержащему такую композицию.

Настоящее изобретение также относится к средству для предотвращения прилипания гранулированного продукта к внутренним стенкам гранулятора во время грануляции распылением, содержащему в качестве эффективного ингредиента синтетический силикат алюминия и/или водный диоксид кремния.

Наилучший способ осуществления изобретения

Особых ограничений для лекарственного средства (А), используемого в настоящем изобретении, не существует в случаях, когда лекарственное средство используют в качестве фармацевтического средства. Так как фармацевтическая композиция настоящего изобретения обладает свойством маскировать неприятный вкус лекарственного средства, предпочтительно, чтобы лекарственное средство, используемое в композиции, имело неприятный вкус.

В настоящем изобретении термин "неприятный вкус" относится к такому вкусу, который человек ощущает после того, как положил лекарственное средство в рот, включая горький вкус, вяжущее действие, острый вкус, возбуждение и запах. Примерами лекарственного средства, имеющего неприятный вкус, являются цетраксата гидрохлорид, экапапид, нефирацетам, талампициллина гидрохлорид, инденолола гидрохлорид, гидралазина гидрохлорид, хлоропромазина гидрохлорид, тиарамида гидрохлорид, берберина хлорид, дигитоксин, сульпирин, азеластина гидрохлорид, этилефурина гидрохлорид, дилтиазема гидрохлорид, пропранолола гидрохлорид, хлорамфеникол, аминофиллин, эритромицин, кларитромицин, фенобарбитал, пантотенат кальция, инделоксазина гидрохлорид, аминогуанидина гидрохлорид, бифемелана гидрохлорид, гидрохлорид 1-(изопропоксикарбонилокси)этилового эфира 7β-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(Z)-гидроксииминоацетамидо]-3-N,N-диметилкарбамоилоксиметил-3-цефемкарбоновой кислоты, (Е)-3-(2-метокси-3,6-диметил-1,4-бензохинон-5-ил)-2-[5-(3-пиридил)пентил]-2-пропеновая кислота, теофиллин, дифенгидрамин, метоклопрамид, фенилбутазон, ампициллин, циметидин, фамотидин, низатидин, ацетоаминофен, эпиризол, пиразинамид, кофеин, этионамид, карбезирол, ранитидина гидрохлорид, гидрохлорид ацетата роксатидина, имипрамина гидрохлорид, эфидрина гидрохлорид, дифенгидрамина гидрохлорид, донепезила гидрохлорид, тетрациклина гидрохлорид, доксициклина гидрохлорид, нафазолина гидрохлорид, носкапина гидрохлорид, папаверина гидрохлорид, декстрометорфана гидробромид, тимепидийбромид, малеат хлорфениламмония, алимемазина тартрат, пилсицанида гидрохлорид, метилсульфат N-метилскополаммония, цинепазида малеат, аргинина гидрохлорид, гистидина гидрохлорид, лизина гидрохлорид, лизина ацетат; лекарственное сырье или его экстракты, такие, как Papaveraceae, Rutaceae, Ranunculaceae, Nux vomica, Ephedraceae, Rubiaceae, Solanaceae, belladonna или Reguminsae; соединения пиридонкарбоновой кислоты, представленные формулами (1)-(4)

(где каждый из R^1a, R^1b и R^1c представляет линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, которая может иметь заместитель, циклическую (С3-С6)алкильную группу, которая может иметь заместитель, арильную группу, которая может иметь заместитель, или гетероарильную группу, которая может иметь заместитель;

каждый из R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляет атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, которая может иметь заместитель, или аминогруппу;

каждый из R^3a, R^3b, R^3c и R^3d представляет атом водорода или атом галогена;

R^4a или R^4c представляет атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, которая может иметь заместитель, или линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксильную группу, которая может иметь заместитель;

R^5d представляет атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, которая может иметь заместитель; и

каждый из Y^a, Y^b, Y^c и Y^d представляет азотсодержащую группу);

и их соли;

и 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридины, представленные формулой (5)

[где R¹ представляет фенильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из (С1-С4)алкильной группы, атома галогена, фторзамещенной (С1-С4)алкильной группы, (С1-С4)алкоксигруппы, фторзамещенной (С1-С4)алкоксильной группы, цианогруппы и нитрогруппы;

R² представляет атом водорода, карбоксильную группу, (С1-С6)алкоксикарбонильную группу или алифатическую (С1-С7)ацильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из атома галогена, гидроксильной группы, (С1-С6)алкоксильной группы и цианогруппы; и

R³ представляет 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-5-ильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из гидроксильной группы, (С1-С4)алкоксильной группы, (С1-С4)алкоксильной группы, замещенной (С1-С4)алкоксилом или (С1-С6)алканоилокси, (С7-С14)аралкилоксигруппы, (С1-С18)алканоилоксигруппы, (С3-С7)циклоалкилкарбонилоксигруппы, (С6-С10)арилкарбонилоксигруппы, (С1-С4)алкоксикарбонилоксигруппы и (С7-С14)аралкилоксикарбонилоксигруппы],

и их соли.

Вышеуказанные пиридонкарбоновые кислоты, представленные формулами (1), (2), (3) или (4), и их соли описаны в следующих работах:

В выкладках патентных заявок Японии (kokai) №№53-141286, 55-31042, 57-46986, 57-77683, 60-36482, 60-64979, 60-228479, 62-252772, 62-252790, 62-277362, 1-230558, 1-258666, 1-294680, 2-28178, 2-124873, 2-231475, 5-271229, 7-309864, 8-41050, и WO 91/02526, WO 94/14794, WO 94/15933, WO 95/5373, WO 96/37475, WO 96/39407, WO 97/29102, WO 97/19072, WO 97/40037, WO 98/02431, WO 98/13370, WO 98/18783, WO 98/24781, WO 98/52939, WO 98/54169 и WO 98/58923. В указанных публикациях также описываются способы получения указанных соединений и солей.

Соединения, представленные формулой (5), и их соли можно получить способом, описанным в выкладках патентных заявок Японии (kokai) №№50-46688, 58-10583, 59-27895 и 6-41139.

Любое из вышеописанных соединений, представленных формулами (1), (2), (3), (4) или (5), может иметь асимметричный атом углерода и может существовать в виде оптического изомера или диастереомера. Такие изомеры сами по себе, их произвольные смеси, рацематы и т.п., входят в объем настоящего изобретения. Вышеописанные соединения, представленные формулами (1)-(5), могут существовать в форме солей, гидратов или сольватов, которые также входят в объем настоящего изобретения.

В связи с эффектом маскирования неприятного вкуса лекарственное средство (А) настоящего изобретения является, предпочтительно, слабо растворимым в воскообразном веществе (В); предпочтительнее - растворимым в воде и слабо растворимым в воскообразном веществе (В).

Из вышеописанных соединений, представленных формулами (1)-(4), и их солей, примерами предпочтительных соединения являются

Также, из соединений, представленных формулой (5), и их солей предпочтительными соединениями являются

2-гидрокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин,

2-гидрокси-5-(α-пропионил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин,

2-гидрокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин,

2-ацетокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин,

2-пропионилокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин,

2-бутирилокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин,

2-пивалоилокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин,

2-валерилокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин,

2-гексаноилокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин,

2-трет-бутоксикарбонилокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин,

2-пивалоилоксиметокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин,

5-(α-циклопропилкарбонил-2-хлорбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидротиено[3,2-c]пиридин,

5-(α-пропионил-2-фторбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидротиено[3,2-c]пиридин,

5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидротиено[3,2-c]пиридин,

2-ацетокси-5-(α-циклопропилкарбонил-2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин,

2-гидрокси-5-(α-2-фторциклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин,

5-(α-2-фторциклопропилкарбонил-2-фторбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидротиено[3,2-c]пиридин,

2-ацетокси-5-(α-2-фторциклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин,

5-(α-метоксикарбонил-2-хлорбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидротиено[3,2-c]пиридин,

2-ацетокси-5-(α-метоксикарбонил-2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин,

5-(α-метоксикарбонил-2-фторбензил)-2-оксо-2,4,5,6,7,7а-гексагидротиено[3,2-c]пиридин,

2-ацетокси-5-(α-метоксикарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин,

5-(2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин (непатентованное название тиклопидин; доступен в виде тиклопидина гидрохлорида),

5-(α-метоксикарбонил-2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин (непатентованное название клопидогрель; доступен в виде клопидогрельсульфата),

5-(α-метоксикарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин,

5-(α-циклопропилкарбонил-2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин,

5-(α-циклопропилкарбонил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин,

5-(α-пропионил-2-хлорбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин и

5-(α-пропионил-2-фторбензил)-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин; и их соли.

В настоящем изобретении лекарственное средство (А) представляет собой, предпочтительно, офлоксацин, левофлоксацин, цитафлоксацина гидрат, цетраксата гидрохлорид, нефирацетам, тиклопидина гидрохлорид или клопидогрельсульфат.

Примерами воскообразного вещества (В) (а именно, воскообразного вещества с температурой плавления 40-150°С), которое используют в настоящем изобретении, являются жиры и масла, такие, как гидрогенизированные масла (например, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное соевое масло, гидрогенизированное рапсовое масло, гидрогенизированное хлопковое масло) и жиры и масла растительного или животного происхождения (например, карнаубский воск, белый пчелиный воск, говяжий жир); спирты и многоатомные спирты, такие, как, высшие спирты (например, стеариловый спирт, цетанол) и полиэтиленгликоль (например, макроголь 4000, макроголь 6000); жирные кислоты и их производные, такие, как высшие жирные кислоты (например, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота) и эфиры глицерина и жирных кислот (например, моноэфиры глицерина и жирных кислот, триэфиры глицерина и жирных кислот) и эфиры сахарозы и жирных кислот; и смеси двух или более указанных веществ. Из них предпочтительными являются гидрогенизированные масла, жирные кислоты и производные жирных кислот; более предпочтительны гидрогенизированные масла, высшие жирные кислоты и эфиры жирных кислот; и особенно предпочтительны гидрогенизированные масла, моноглицериновые эфиры жирных кислот, триглицериновые эфиры жирных кислот и стеариновая кислота. С точки зрения эффекта маскирования неприятного вкуса лекарственного средства (А), воскообразное вещество, предпочтительно, имеет температуру плавления ниже температуры плавления лекарственного средства.

В настоящем изобретении синтетический силикат алюминия и/или водный диоксид кремния (С) служит в качестве средства для предотвращения прилипания гранулированного продукта к стенкам гранулятора во время грануляции распылением. Когда используют синтетический силикат алюминия или водный диоксид кремния, прилипание гранулированного продукта к внутренним стенкам гранулятора можно заметно снизить по сравнению со случаем, когда используют любые другие ингредиенты, используемые в качестве добавок для фармацевтических препаратов. Таким образом, при добавлении компонента (С) при получении гранулированных продуктов резко возрастает выход. Напротив, гранулированные продукты, получаемые без добавления в композицию компонента (С), претерпевают сильное слеживание, и требуется дополнительная операция для разрушения слежавшейся массы, образовавшейся в процессе получения. Так как гранулированные продукты, полученные из композиции, содержащей компонент (С), не слеживаются, или даже если слеживание происходит, гранулированные продукты можно легко разделить, дополнительной операции для разрушения слежавшейся массы в процессе получения не требуется, что ведет к возрастанию производительности операции.

Кроме того, фармацевтическая композиция настоящего изобретения, в которую добавлен компонент (С), проявляет превосходные свойства высвобождения лекарственного средства после растворения, а также превосходное действие в отношении маскирования неприятного вкуса лекарственного средства (А).

В настоящем изобретении массовое отношение лекарственного средства (А) к воскообразному веществу (В) составляет, предпочтительно, от 1:1 до 1:5, с точки зрения баланса между эффектом маскирования неприятного вкуса и свойством высвобождения лекарственного средства. В компоненте (С) можно использовать сочетание синтетического силиката алюминия и водного диоксида кремния. Компонент (С) включают в фармацевтическую композицию настоящего изобретения, предпочтительно, в количестве 0,1-5 мас.%, особенно предпочтительно - 0,5-4 мас.%, предпочтительнее - 1-4 мас.%, с точки зрения вышеуказанного действия по предотвращению прилипания и действия по предотвращению слеживания.

Действие в отношении маскирования неприятного вкуса и ощущения после перорального введения фармацевтической композиции настоящего изобретения можно усилить путем добавления в композицию также спирта, относящегося к сахарам (спиртосахара). Предпочтительны спиртосахара с низкой теплотой растворения, например, эритрит, ксилит, мальтит, или смесь двух или нескольких таких соединений. С точки зрения ощущения после перорального введения, предпочтителен спиртосахар с теплотой растворения - 30 кал/г или ниже, и особенно предпочтительными являются эритрит и ксилит. Процентное содержание спиртосахара в фармацевтической композиции изобретения составляет, предпочтительно, 10 мас.% или более, точнее - 10-99,9 мас.%, предпочтительнее - 20-80 мас.%, наиболее предпочтительно - 30-70 мас.%, с точки зрения маскирующего действия, свойства высвобождения лекарственного средства и ощущения после перорального введения.

Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно получить следующим образом. Воскообразное вещество (В) расплавляют при нагревании, и в нем диспергируют или растворяют лекарственное средство (А), синтетический силикат алюминия и/или водный диоксид кремния (С) и необязательный компонент. Затем полученные дисперсию или раствор подвергают грануляции путем распыления.

В предпочтительном варианте грануляции распылением вышеуказанные дисперсию или раствор добавляют по каплям на вращающийся диск, вращающийся в универсальном аппарате для грануляции распылением. Предпочтительно, диск вращается с высокой скоростью, т.е., как правило, при 200-30000 об/мин, предпочтительно - 500-25000 об/мин. Скорость добавления (подачи) дисперсии или раствора на вращающийся диск определяют, соответственно, с учетом скорости вращения диска или других факторов. Предпочтительно, скорость добавления составляет от 2 г/мин до 300 г/мин, в частности от 5 г/мин до 200 г/мин.

Вращающийся диск может быть, в смысле формы, типа шпильки, лопасти или диска Кестнера. Из них предпочтительным является тип шпильки.

Полученный таким образом гранулированный продукт, содержащий лекарственное средство (А), воскообразное вещество (В) и синтетический силикат алюминия и/или водный диоксид кремния (С), можно использовать в качестве фармацевтической композиции без дополнительной обработки. С другой стороны, продукт можно подвергнуть еще вторичной грануляции.

Вторичную грануляцию можно осуществить методом мокрой грануляции в псевдоожиженном слое, где используют раствор связующего вещества, такой, как раствор гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона или сорбита. С другой стороны, вторичную грануляцию можно осуществить путем грануляции расплавлением, когда в качестве связующего вещества используют низкоплавкое вещество, такое, как полиэтиленгликоль или моностеарат глицерина.

В случае, когда осуществляют вышеуказанную вторичную грануляцию, вышеуказанный спиртосахар добавляют, предпочтительно, на стадии вторичной грануляции. Коротко, во рту спиртосахар, используемый при вторичной грануляции, растворяется в слюне приблизительно за десять секунд, причем остаются только частицы воскообразного вещества, содержащие лекарственное средство в форме дисперсии и полученные при первичной грануляции. Однако так как частицы воскообразного вещества с размером частиц 50-200 мкм представляют собой мелкие сферы, во рту не создается неприятного постороннего ощущения. Кроме того, можно получить частицы, в которых лекарственное средство равномерно диспергировано в воскообразном веществе, чтобы посредством этого достигнуть успешного маскирования неприятного вкуса лекарственного средства, поскольку во рту растворяется очень небольшое количество лекарственного средства. Спиртосахара, в частности эритрит и ксилит, сладкие на вкус и вызывающие во рту ощущение свежести и прохлады, создают эффект маскирования неприятного вкуса лекарственного средства. После проглатывания частицы воскообразного вещества высвобождают лекарственное средство в желудочно-кишечном тракте, и в результате высвобожденное лекарственное средство поглощается организмом.

Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно получить с добавлением, при необходимости, или без добавления других добавок в виде фармацевтических продуктов для перорального введения, таких как порошки, мелкие гранулы, гранулы, сухие сиропы, таблетки и капсулы. В частности, предпочтительны порошки, мелкие гранулы, гранулы и сухие сиропы.

Примерами вышеуказанных добавок, добавляемых в композицию, являются связующие вещества, такие как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза полиэтиленгликоль, моностеарат глицерина и сорбит; подсластители, такие как аспартам, сахариннатрий, сахарин, сахарат натрия, туматин и стевия; ароматические ингредиенты, такие как dl-ментол, l-ментол и ментолмикрон; ожижающие агенты, такие как легкая безводная кремниевая кислота, алюминат метасиликата магния, тальк и этилцеллюлоза; вещества, дезинтегрирующие, такие как натрийкросскармелоза, натрийкрахмалглюконат и гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения; и регуляторы рН, такие как цитрат натрия и бикарбонат натрия.

Примеры

Далее настоящее изобретение будет описываться подробнее с помощью примеров, которые не следует рассматривать, как ограничивающие изобретение.

Пример 1

Моноизостеарат глицерина (209,87 г) расплавляют при примерно 90°С, и в расплав добавляют любое вещество из числа синтетического силиката алюминия, водного диоксида кремния, легкой безводной кремниевой кислоты, оливкового масла, пропиленгликоля, силиконового каучука, талька или триацетилглицерина (3,13 г). В полученной смеси равномерно диспергируют тиклопидина гидрохлорид (100 г). Дисперсию подвергают грануляции распылением с применением распылительной сушилки и таким образом получают гранулы.

Грануляцию распылением осуществляют в условиях, описанных далее.

(Условия грануляции распылением)

Аппарат: распылительная сушилка (модель L-8, диаметр 80 см, изделие Okawara Kakoki);

Вращающийся диск: МС-50 (изделие Okawara Kakoki);

Диаметр вращающегося диска 50 мм;

Скорость вращения вращающегося диска 12400-12600 об/мин;

Скорость подачи (добавления) 28-31 г/мин;

Температура всасываемого воздуха 49,6-50,3°С (примерно 50°С).

Определяют количество гранул, прилипших к внутренним стенкам гранулятора. При сравнении со случаем, когда не добавляют иных добавок, кроме моностеарата глицерина и гидрохлорида тиклопидина, отмечают снижение количества прилипших гранул только в случае, когда добавлены синтетический силикат алюминия или водный диоксид кремния. Когда добавляют любые другие добавки, при сравнении со случаем, когда добавления не производят, количество прилипших гранул не снижается.

Пример 2

Из образцов гранул, полученных в примере 1, образцы, полученные с добавлением синтетического силиката алюминия или водного диоксида кремния, подвергают измерению распределения частиц по размерам, испытанию на растворимость и испытанию на маскирование горького вкуса.

(1) Распределение частиц по размерам измеряют с помощью прибора для измерения распределения частиц по размерам типа лазерного дифрактометра (изделие HELOS & RODOS). В обоих случаях 50% образовавшихся частиц имеют размер 100 мкм (средне-объемный диаметр).

(2) Испытание на растворимость проводят по методу с лопастью (50 об/мин, очищенная вода - 900 мл, 37°С). В обоих случаях образовавшиеся гранулы обнаруживают превосходное свойство высвобождения лекарственного средства после растворения (т.е., по существу, полное высвобождение лекарственного средства в пределах 30 минут), что указывает на возможность использования в фармацевтических продуктах.

(3) Испытание на маскирование горького вкуса проводят после растворения в течение 30 секунд по методу с лопастью (100 об/мин, очищенная вода - 300 мл, 37°С). В обоих случаях образовавшиеся гранулы высвобождают только 4,4-5,2% содержащегося в них лекарственного средства при растворении в течение 30 секунд, что указывает на удовлетворительное действие в отношении маскирования горького вкуса во рту.

Пример 3

Моностеарат глицерина (203,61 масс. частей) расплавляют при примерно 90°С, и в расплав добавляют синтетический силикат алюминия (9,39 масс. частей). В полученной смеси равномерно диспергируют тиклопидина гидрохлорид (100 масс. частей). Дисперсию подвергают грануляции распылением с применением распылительной сушилки, и таким образом получают гранулы.

В ходе грануляции количество прилипших гранул небольшое. Образовавшиеся гранулы обнаруживают превосходные распределение частиц по размерам, свойство высвобождения лекарственного средства после растворения и свойство маскирования горького вкуса.

Пример 4

Моностеарат глицерина (203,7 масс. частей) расплавляют при примерно 90°С, и в расплав добавляют синтетический силикат алюминия (9,3 масс. частей). В полученной смеси равномерно диспергируют тиклопидина гидрохлорид (100 масс. частей). Дисперсию подвергают грануляции распылением с применением распылительной сушилки, и таким образом получают промежуточные гранулы. К гранулам (313 масс. частей) добавляют эритрит (526 масс. частей), и смесь перемешивают с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем. Затем на смесь в течение грануляции в псевдоожиженном слое распыляют водный раствор D-сорбита (68%, масс./масс.) в количестве, эквивалентном 100 масс. частям D-сорбита. После распыления гранулы сушат в грануляторе с псевдоожиженным слоем, и таким образом получают гранулы. Гранулы (939 масс. частей) смешивают с легкой безводной кремниевой кислотой (45 масс. частей), тальком (15 масс. частей) и ментолмикроном (1 масс. часть), и таким образом получают порошок.

Пример 5

Порошкообразную смесь, содержащую моностеарат глицерина (203,7 масс. частей), синтетический силикат алюминия (9,3 масс. частей) и левофлоксацин (100 масс. частей), нагревают при 90-100°С, посредством чего расплавляют моностеарат глицерина. Полученную жидкую смесь перемешивают и подвергают грануляции распылением с использованием распылительной сушилки (с вогнутой цилиндрической верхней частью и конической донной частью), и таким образом получают гранулы.

Грануляцию распылением осуществляют в условиях, описанных далее.

(Условия грануляции распылением)

Аппарат: распылительная сушилка (модель L-8, диаметр 80 см, изделие Okawara Kakoki).

Вращающийся диск: МС-50 (изделие Okawara Kakoki).

Диаметр вращающегося диска 50 мм.

Скорость вращения вращающегося диска примерно 20000 об/мин.

Скорость подачи (добавления) примерно 50 г/мин.

Температура всасываемого воздуха примерно 50°С.

Ссылочный пример 1

Порошкообразную смесь, содержащую моностеарат глицерина (213 масс. частей) и левофлоксацин (100 масс. частей), нагревают при 90-100°С, посредством чего расплавляют моностеарат глицерина. Полученную жидкую смесь перемешивают и подвергают грануляции распылением с использованием распылительной сушилки и таким образом получают гранулы.

Условия, используемые при грануляции распылением, идентичны условиям, используемым в примере 5.

Анализ (1)

В примере 5 и ссылочном примере 1 после завершения грануляции наблюдают прилипание гранул к внутренним стенкам камеры гранулятора.

Результаты приводятся в табл.1.

Таблица 1. Результаты осмотра внутренних стенок камеры (после грануляции)
	Пример 5	Ссыл. пример 1
Цилиндрическая часть	Наблюдается прилипание нескольких гранул	Наблюдается прилипание гранул
Коническая часть	Наблюдается прилипание всего нескольких гранул	Наблюдается прилипание гранул

Как видно из табл.1, количество прилипших гранул в примере 5 явно меньше по сравнению с их количеством в случае ссылочного примера 1. Таким образом, подтверждается эффект предотвращения прилипания гранул к внутренним стенкам камеры гранулятора путем добавления синтетического силиката алюминия.

Анализ (2)

Прилипание гранул, в процентах, к внутренним стенкам камеры во время грануляции вычисляют по следующей формуле:

прилипание (%)=[(количество гранул, прилипших к внутренним стенкам камеры)(г)/(общее количество извлеченных гранул)(г)]×100.

В табл.2 приводятся результаты по определению прилипания, в процентах.

Таблица 2. Оценка результатов по прилипанию гранул к внутренним стенкам камеры
	Пример 5	Ссыл. пример 1
Прилипание, в процентах	1,4%	3,6%

Прилипание, в процентах, полученное в примере 5, меньше, чем прилипание, полученное в ссылочном примере 1. Таким образом, подтверждается эффект предотвращения прилипания гранул к внутренним стенкам камеры гранулятора путем добавления синтетического силиката алюминия.

Анализ (3)

Каждый образец гранул (примерно 80 г) из примера 5 и ссылочного примера 1 помещают в стеклянную бутыль и хранят при комнатной температуре в течение одних суток. После завершения хранения проверяют наличие слеживания, и наблюдают слеживание для обоих образцов. Слежавшиеся гранулы переносят на сито (№12; размер меш 1400 мкм), и легко постукивают по краю сита, используя металлический шпатель. Отмечают число постукиваний, необходимое для полного прохождения гранул через сито за счет разукрупнения. Указанное число служит показателем прочности слеживания.

Табл.3 показывает результаты по прочности слеживания для образцов гранул.

Таблица 3. Оценка результатов определения прочности слеживания образцов гранул
	Пример 5	Ссыл. пример 1
Число постукиваний	100	400

Число постукиваний, необходимое в случае примера 5, меньше, чем в случае ссылочного примера 1. Таким образом, подтверждается эффект улучшения сыпучести гранул путем добавления синтетического силиката алюминия.

Пример 6

Моностеарат глицерина (203,6 масс. частей) расплавляют при 90-100°С. После подтверждения того, что моностеарат глицерина расплавился, в полученную жидкость добавляют синтетический силикат алюминия (9,4 масс. частей) и тиклопидина гидрохлорид (100 масс. частей). Полученную жидкую смесь подвергают грануляции распылением, используя распылительную сушилку, и таким образом получают гранулы.

Грануляцию распылением осуществляют в условиях, описанных далее.

(Условия грануляции распылением)

Аппарат: распылительная сушилка (модель ОС-16, диаметр 160 см, изделие Okawara Kakoki).

Вращающийся диск: МС-65 (изделие Okawara Kakoki).

Диаметр вращающегося диска 65 мм.

Скорость вращения вращающегося диска примерно 12000 об/мин.

Скорость подачи (добавления) примерно 8 кг/час.

Температура всасываемого воздуха примерно 50°С.

Ссылочный пример 2

Моностеарат глицерина (213 масс. частей) расплавляют при 90-100°С. После подтверждения того, что моностеарат глицерина расплавился, в полученную жидкость добавляют тиклопидина гидрохлорид (100 масс. частей). Полученную жидкую смесь подвергают грануляции распылением, используя распылительную сушилку, и таким образом получают гранулы.

Используемые условия грануляции идентичны условиям, используемым в примере 6.

Анализ

Каждый образец гранул из примера 6 и ссылочного примера 2 помещают в полимерный мешок на одни сутки. Оценивают сыпучесть образца гранул после хранения.

Результаты приводятся в табл.4.

Таблица 4
	Результаты оценки текучести
Пример 6	Слеживание происходит, но нет комков размером больше 2 см. Превосходная сыпучесть.
Ссыл. пример 2	Слеживание происходит с образованием множества комков размером больше 2 см. Плохая сыпучесть.

Промышленная применимость

Согласно настоящему изобретению, можно получить гранулированную фармацевтическую композицию, подходящую для фармацевтического препарата, отличающуюся тем, что прилипание ее гранул в грануляторе во время грануляции сведено к минимуму, и предотвращается слеживание гранул.

1. Гранулированная фармацевтическая композиция, полученная грануляцией распылением, содержащая лекарственное средство (А), воскообразное вещество (В) и синтетический силикат алюминия и/или водный диоксид кремния (С).

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где лекарственное средство (А) имеет неприятный вкус.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где лекарственное средство (А) слаборастворимо в воскообразном веществе.

4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где лекарственное средство (А) растворимо в воде и слаборастворимо в воскообразном веществе.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где воскообразное вещество (В) имеет температуру плавления 40-150°С.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, где воскообразное вещество (В) представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное из гидрогенизированных масел, жиров и масел растительного или животного происхождения, высших спиртов, полиэтиленгликолей, высших жирных кислот, эфиров глицерина и жирных кислот и эфиров сахарозы и жирных кислот.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, где лекарственное средство (А) выбирают из цетраксата гидрохлорида, экапапида, нефирацетама, талампициллина гидрохлорида, инденолола гидрохлорида, гидралазина гидрохлорида, хлоропромазина гидрохлорида, тиарамида гидрохлорида, берберина хлорида, дигитоксина, сульпирина, азеластина гидрохлорида, этилефурина гидрохлорида, дилтиазема гидрохлорида, пропранолола гидрохлорида, хлорамфеникола, аминофиллина, эритромицина, кларитромицина, фенобарбитала, пантотената кальция, инделоксазина гидрохлорида, аминогуанидина гидрохлорида, бифемелана гидрохлорида, гидрохлорида 1-(изопропоксикарбонилокси) этилового эфира 7β-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(2)-гидроксииминоацетамидо]-3-N,N-диметилкарбамоилоксиметил-3-цефемкарбоновой кислоты, (Е)-3-(2-метокси-3,6-диметил-1,4-бензохинон-5-ил)-2-[5-(3-пиридил)пентил]-2-пропеновой кислоты, аминофиллина, теофиллина, дифенгидрамина, метоклопрамида, фенилбутазона, фенобарбитала, ампициллина, циметидина, фамотидина, низатидина, ацетоаминофена, эпиризола, пиразинамида, кофеина, этионамида, карбезирола, ранитидина гидрохлорида, гидрохлорида ацетата роксатидина, гидрохлорида имипрамина, гидрохлорида эфидрина, гидрохлорида дифенгидрамина, донепедила гидрохлорида, тетрациклина гидрохлорида, доксициклина гидрохлорида, гидрохлорида нафазолина, гидрохлорида носкапина, гидрохлорида папаверина, декстрометорфана гидробромида, тимепидийбромида, хлорфениламмония малеата, алимемазина тартрата, пилсицанида гидрохлорида, метилсульфата N-метилскополаммония, малеата цинепазида, аргинина гидрохлорида, гистидина гидрохлорида, лизина гидрохлорида, лизина ацетата; лекарственного сырья или его экстрактов; соединений пиридонкарбоновой кислоты, представленных формулами (1)-(4)

где каждый из R^1a, R^1b и R^1c представляет линейную или разветвленную (С1-С6) алкильную группу, которая может иметь заместитель, циклическую (С3-С6) алкильную группу, которая может иметь заместитель, арильную группу, которая может иметь заместитель, или гетероарильную группу, которая может иметь заместитель;

каждый из R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляет атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6) алкильную группу, которая может иметь заместитель, или аминогруппу;

каждый из R^3a, R^3b, R^3c и R^3d представляет атом водорода или атом галогена;

R^4a или R^4c представляет атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6) алкильную группу, которая может иметь заместитель, или линейную или разветвленную (С1-С6) алкоксильную группу, которая может иметь заместитель;

R^5d представляет атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6) алкильную группу, которая может иметь заместитель; и

каждый из Y^a, Y^b, Y^c и Y^d представляет азотсодержащую группу,

и их солей и 4,5,6,7-тетрагидротиено [3,2-с] пиридинов, представленных формулой (5)

где R¹ представляет фенильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из (С1-С4) алкильной группы, атома галогена, фторзамещенной (С1-С4) алкильной группы, (С1-С4) алкоксигруппы, фторзамещенной (С1-С4) алкоксильной группы, цианогруппы и нитрогруппы;

R² представляет атом водорода, карбоксильную группу, (С1-С6) алкоксикарбонильную группу или алифатическую (С1-С7) ацильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из атома галогена, гидроксильной группы, (С1-С6) алкоксильной группы и цианогруппы; и

R³ представляет 4,5,6,7-тетрагидротиено [3,2-с] пиридин-5-ильную группу, которая может иметь заместитель, выбранный из гидроксильной группы, (С1-С4) алкоксильной группы, (С1-С4) алкоксильной группы, замещенной (С1-С4) алкоксилом или (С1-С6) алканоилокси, (С7-С14) аралкилоксигруппы, (С1-С18) алканоилоксигруппы, (С3-С7) циклоалкилкарбонилоксигруппы, (С6-С10) аридкарбонилоксигруппы, (С1-С4) алкоксикарбонилоксигруппы и (С7-С14) аралкилоксикарбонилоксигруппы,

и их солей.

8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, где лекарственное средство (А) представляет собой офлоксацин, левофлоксацин, тиклопидина гидрохлорид или клопидогрельсульфат.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, которую получают, расплавляя воскообразное вещество путем нагревания, диспергируя или растворяя лекарственное средство, синтетический силикат алюминия и/или водный диоксид кремния и подвергая полученные дисперсию или раствор грануляции распылением.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, которую получают путем дополнительной грануляции с использованием спиртосахара.

11. Фармацевтический продукт для перорального введения, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп.1-10.

12. Фармацевтический продукт для перорального введения по п.11, имеющий лекарственную форму порошка, мелких гранул или гранул.

13. Средство для предотвращения прилипания гранулированного продукта к внутренним стенкам гранулятора во время грануляции распылением фармацевтической композиции по любому из пп.1-10, представляющее собой синтетический силикат алюминия и/или водный диоксид кремния.